緩釋組合物及其制備方法

專利名稱：緩釋組合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及生理活性物質的緩釋制劑及其制備方法。
背景技術：
JP-A60-100516公開了一種水溶性藥物的緩釋微囊(microcapsule)，其包括平均直徑為2～200μm的顆粒，該顆粒包含分散在基質中的水溶性藥物，該基質包含重均分子量約5000～200000的乳酸-甘醇酸共聚物，以及包含重量百分比約為100～50％的乳酸及重量百分比約為0～50％的甘醇酸(glycolicacid)，及其帶水干燥(drying in water)的制備方法。
JP-A62-201816公開了一種緩釋微囊，其特征在于制備W/O/W型乳劑時將W/O型乳劑的粘度調至約150～10000cp，以及其制備方法。
JP-A62-54760公開了一種生物可降解的聚氧羧酸酯，其為一種共聚物或聚合物，該聚物或聚合物，從一元酸(monobasic acid)的角度講具有水溶性氧羧酸含量不超過0.01摩爾/100g，且重均分子量約2000～50000，以及包含該聚合物的注射緩釋微囊。
JP-A61-2852公開了重均分子量約5000～30000乳酸-甘醇酸共聚物，其不含催化劑，具有約1.5～2的可分散性(以明膠滲透色譜方法測定)，并包括重量百分比為約50～95％的乳酸及重量百分比為50～5％的甘醇酸，及包含以聚合物為基質的藥物。
JP-A6-192068公開了一種緩釋微囊的制備方法，包括將微囊在高于聚合物的玻璃轉換溫度下加熱，在該溫度下，膠囊的各部分顆粒彼此不相粘附。
JP-A4-218528公開了一種純化生物可降解的脂肪族聚酯的方法，所述方法包括將生物可降解的脂肪族聚酯溶解于有機溶劑中，該聚酯包含分子量為1000或更低的低分子量聚合物，向其中加入水以沉淀聚合物，并去除分子量為1,000的低分子量聚合物，同時描述了加入水的比例，以有機溶劑為100，水為50～150(體積比)。
發明目的本發明提供了一種緩釋制劑，其不含明膠，且包含大量生理活性物質，通過抑制生理活性物質的任何初始過度釋放，實現長達約一個月的穩定釋放速率。
發明概述為解決上述難題，本發明的發明人通過深入研究，最終發現一種緩釋制劑，其包含大量生理活性物質，不含明膠，通過抑制生理活性物質的任何初始過度釋放，實現長達約一個月的穩定釋放速率，通過制備一種聚合物，該聚合物重均分子量與以PLGA為基礎的數均分子量比值約1.90或更低，或通過使用重均分子量約11,600～約140,000的乳酸-甘醇酸聚合物或其鹽，最終圓滿完成本發明。
即，本發明提供了(1)一種緩釋組合物，包含重均分子量與數均分子量比值約1.90或更低的乳酸-甘醇酸聚合物或其鹽，及生理活性物質，(2)根據(1)中所述的緩釋組合物，其中生理活性物質為一種生理活性的肽，(3)根據(2)中所述的緩釋組合物，其中生理活性物質為LH-RH衍生物，(4)根據(1)中所述的緩釋組合物，其中乳酸-甘醇酸聚合物的重均分子量為約3,000～約100,000，(5)根據(4)中所述的緩釋組合物，其中乳酸-甘醇酸聚合物的重均分子量為約8,000～約15,000，(6)根據(1)中所述的緩釋組合物，其中，分子量約3,000或更小的乳酸-甘醇酸聚合物中的低分子量部分的比例為約9％或更低，(7)根據(6)中所述的緩釋組合物，其中，分子量約3,000或更小的乳酸-甘醇酸聚合物中的低分子量部分的比例為約3％～約9％，(8)根據(1)中所述的緩釋組合物，其中，所述聚合物中的乳酸與甘醇酸的摩爾比為100∶0～40∶60，(9)根據(1)中所述的緩釋組合物，其中，所述聚合物中的乳酸與甘醇酸的摩爾比為70∶30～80∶20，(10)根據(3)中所述的緩釋組合物，其中，LH-RH衍生物為下式所示的肽
5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z，其中，Y指DLeu、DAla、DTrp、DSer(tBu)、D2Nal或DHis(ImBzl)，及Z指HN-C2H5或Gly-NH2，或其鹽，(11)根據(3)中所述的緩釋組合物，其中，LH-RH衍生物為下式所示的肽5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5，或其乙酸鹽，(12)根據(3)中所述的緩釋組合物，其中組合物中包含約5％(w/w)～約24％(w/w)的LH-RH衍生物或其鹽，(13)根據(1)中所述的緩釋組合物，其中生理活性物質或其鹽微溶于水或溶于水，(14)根據(1)中所述的緩釋組合物用作注射劑，(15)根據(1)中所述的緩釋組合物，其可在超過至少兩周時間內釋放生理活性物質或其鹽，(16)根據(1)中所述的緩釋組合物，其不含藥物保留(retaining)物質，(17)根據(1)中所述的緩釋組合物，其不含明膠，(18)一種制備(1)中所述的緩釋組合物的方法，包括自混合溶液中除去溶劑，該溶液包括生理活性物質或其鹽及含有重均分子量與數均分子量比值約1.90或更低的乳酸-甘醇酸聚合物或其鹽，(19)根據(18)中所述的方法，包括將生理活性物質或其鹽混合、分散于溶液中，有機溶劑中，該溶液包含一種重均分子量與數均分子量比值約1.90或更低的乳酸-甘醇酸聚合物或其鹽，及除去有機溶劑，(20)根據(19)中所述的方法，其中生理活性物質或其鹽以包含生理活性物質或其鹽的水溶液形式使用，(21)一種包括(1)中所述的緩釋組合物的藥物，(22)一種預防或治療前列腺癌、前列腺肥大、子宮內膜異位、子宮肌瘤、子宮纖維瘤、性早熟、痛經或乳腺癌的藥物或避孕藥物，其包括(3)中所述的緩釋組合物，(23)一種預防絕經前乳腺癌術后乳腺癌復發的藥物，包括(3)中所述的緩釋組合物，(24)一種預防或治療前列腺癌、前列腺肥大、子宮內膜異位、子宮肌瘤、子宮纖維瘤、性早熟、痛經的方法，或避孕措施，包括對哺乳動物施用有效劑量的(3)中所述的緩釋組合物，(25)一種預防絕經前乳腺癌術后乳腺癌復發的方法，包括對哺乳動物施用有效劑量的(3)中所述的緩釋組合物，(26)一種制備乳酸-甘醇酸聚合物或其鹽的方法，該聚合物的重均分子量為約8,000～約15,000及重均分子量與數均分子量比值約1.90或更低，該方法包括向包含重均分子量為約5,000～約15,000的乳酸-甘醇酸聚合物的有機溶劑中加入水，加入的水的比例為以有機溶劑為100，水為50～150(體積比)，(27)制備(26)中所述的聚合物的方法，其中有機溶劑為親水溶劑，(28)制備(27)中所述的聚合物的方法，其中有機溶劑為丙酮，(29)制備(26)中所述的聚合物的方法，其中加入的水的比例為以有機溶劑為100，水為約10～約45(體積比)，(30)制備(26)中所述的聚合物的方法，其中加入的水的比例為以有機溶劑為100，水為約40(體積比)，(31)一種乳酸-甘醇酸聚合物或其鹽，該聚合物的重均分子量為約8,000～約15,000及重均分子量與數均分子量比值約1.90或更低，(32)根據(31)中所述的乳酸-甘醇酸聚合物或其鹽在用于制備不包括明膠的緩釋組合物中的應用，(33)一種微球，包含乳酸-甘醇酸聚合物或其鹽，該聚合物的重均分子量約11,600～約14,000，及LH-RH衍生物或其鹽，但不包括明膠，(34)根據(33)中所述的微球，其中，LH-RH衍生物或其鹽為下式所示的肽5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z，其中Y指DLeu、DAla、DTrp、DSer(tBu)、D2Nal或DHis(ImBzl)，及Z指HH、C2H5或Gly-NH2，或其鹽，(35)根據(33)中所述的微球，其中，LH-RH衍生物或其鹽為下式所示的肽5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5，或其乙酸鹽，(36)根據(33)中所述的微球，其中，包含約5％(w/w)～約24％(w/w)的LH-RH衍生物或其鹽，
(37)根據(33)中所述的微球，其為微囊，(38)根據(33)中所述的微球，其中，LH-RH衍生物或其鹽可在多于2周期間內釋放，(39)一種預防或治療前列腺癌、前列腺肥大、子宮內膜異位、子宮肌瘤、子宮纖維瘤、性早熟、痛經的藥物，或避孕藥物，其包括(33)中所述的微球，(40)一種預防絕經前乳腺癌術后乳腺癌復發的藥物，其包括(33)中所述的微球，(41)一種預防或治療前列腺癌、前列腺肥大、子宮內膜異位、子宮肌瘤、子宮纖維瘤、性早熟、痛經的方法，或避孕的方法，所述方法包括對哺乳動物施用有效劑量的(33)中所述的微球，(42)一種預防絕經前乳腺癌術后乳腺癌復發的方法，包括對哺乳動物施用有效劑量的(33)中所述的微球。
發明詳述本發明使用的生理活性物質并不受具體局限，只要其可藥用，可為非肽化合物或肽化合物。合適的非肽化合物實例包括激動劑、拮抗劑及具有酶抑制活性的化合物。另外，肽化合物例如，優選生理活性肽。合適的生理活性肽具有約3000～約40,000，優選約4000～約30,000，更優選約5000～約200,000的分子量。
具有生理活性的肽的實例包括促黃體素釋放激素(LH-RH)、胰島素、抑生長激素、生長激素、促生長激素釋放激素(GH-RH)、催乳素、促紅細胞生成素、腎上腺皮質激素、促黑素細胞激素、促甲狀腺激素釋放激素、促甲狀腺激素、促黃體素、促卵泡激素、加壓素、催產素、降鈣素、胃泌素、腸泌素、促胰酶素、縮膽囊肽、血管緊張素、人胎盤催乳素、人絨毛膜促性腺素、腦啡肽、內啡肽、京都啡肽(kyotrophin)、促吞噬肽、胸腺生成素、胸腺素、thymotimurin、胸腺體液因子、血液胸腺因子、腫瘤壞死因子、集落誘導因子、促胃動素、強啡肽、鈴蟾肽、神經降壓肽、蛙皮素(cerulein)、緩激肽，心鈉素、神經生長因子、細胞生長因子、神經營養因子、具有拮抗內皮素活性的肽及其衍生物，及其片段及片段衍生物等。
本發明使用的生理活性物質可為其自身或其可藥用鹽。
當生理活性物質含有堿性基團，如氨基，該類鹽的實例包括與無機酸(也即游離的無機酸)(例如，碳酸、碳酸氫鹽、鹽酸、硫酸、硝酸、硼酸等)及有機酸(也即游離的有機酸)(例如，琥珀酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸等)形成的鹽，當生理活性物質含有酸性基團，如羧基等，該類鹽的實例包括與無機堿(也即游離的無機堿)(例如，堿金屬如鈉、鉀等，堿土金屬如鈣、鎂等)及有機堿(也即游離的有機堿)(例如，有機胺如三乙胺等，堿性氨基酸如精氨酸等)形成的鹽。此外，生理活性的肽可形成金屬絡合物(例如，銅絡合物、鋅絡合物等)。
生理活性的肽的優選實例包括LH-RH衍生物或其鹽，其可有效治療激素依賴性疾病，特別是，性激素依賴性癌癥(例如，前列腺癌、子宮癌、乳腺癌、垂體腺瘤等)，性激素依賴性疾病，如前列腺肥大、子宮內膜異位、子宮肌瘤、性早熟、痛經、無月經、經前綜合征、多室卵巢綜合征等，避孕(或者，應用藥物停用后的反彈活性，不孕)，預防絕經前乳腺癌術后乳腺癌復發。進一步的實例包括可有效治療良性或惡性腫瘤的LH-RH衍生物或其鹽，這些腫瘤不依賴于性激素，但對LH-RH敏感。
LH-RH衍生物或其鹽的具體實例包括肽，其如1996出版的Treatmentwith GnRH analogsControversies and perspectives(the parnon PublishingGroup Ltd.)及專利JP-A3-503165、JP-A3-101695、JP-A7-97334及JP-A8-259460所述的肽。
LH-RH衍生物的實例包括LH-RH激動劑及LH-RH拮抗劑。LH-RH拮抗劑的實例如下式[I]所示的生理活性的肽X-D2Nal-D4ClPhe-D3Pal-Ser-A-B-Leu-C-Pro-DAlaNH2[其中X指N(4H2-furoyl)Gly或NAc，A指選自NheTyr、Tyr、Aph(Atz)及NMeAph(Atz)的殘基，B指選自DLys(Nic)、Dcit、DLis(azaglyNic)、DLis(azaglyFur)DhArg(Et2)、DAph(Atz)及DhCi的殘基，及C指Lys(Nisp)、Arg或hArg(Et2)]，及其鹽。
LH-RH激動劑的實例，如下式[II]所示的生理活性的肽5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z[其中Y指選自Dleu、Dala、DTrp、DSer(tBu)、D2Nal及DHis(ImBzl)的殘基，及Z指NH-C2H5或Gly-NH2]或其鹽。特別是，合適的肽為其中Y指DLeu及Z指NH-C2H5(即，5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-PrNH-C2H5表示的肽A；Leuprorelin)的肽或其鹽(例如，乙酸鹽)。
這些肽可以上述文獻或專利公開或類似方法制備。
本說明書使用的簡稱的意義如下

關于其它酸的簡稱，基于IUPAC-IUB生物化學命名委員會的規定(European JournaL Biochemistry，Vol.138，pp9-37(1984))或本領域常規的簡稱。此外，當氨基酸具有光學異構體時，除非另外說明，其指L-氨基酸。
至于本發明使用的乳酸-甘醇酸聚合物，優選重均分子量與數均分子量比值約1.90或更低的乳酸-甘醇酸聚合物。
乳酸-甘醇酸共聚物可以是鹽。鹽的實例包括與無機堿(例如堿金屬，如鈉、鉀等，堿土金屬如鈣、鎂等)及有機堿(例如，有機胺如三乙胺等，堿性氨基酸如精氨酸等)形成的鹽，過渡金屬形成的鹽(例如，鋅、鐵、銅等)及配鹽。
乳酸-甘醇酸聚合物的組成摩爾比例優選約100/0～約40/60，更優選約70/30～約80/20。
為“乳酸-甘醇酸聚合物”最小重復單元之一的乳酸，光學異構體，優選的D-異構體/L-異構體(摩爾/摩爾％)的比例范圍約75/25～約25/75。特別是，常用D-異構體/L-異構體(摩爾/摩爾％)的比例范圍為60/40～約30/70。
乳酸-甘醇酸聚合物的重均分子量通常為約3,000～約100,000優選為約3,000～約50,000，特別優選約8,000～約15,000。
乳酸-甘醇酸聚合物中，分子量約3,000或更小的的低分子量部分的比例優選為約9％或更低，更優選約3％～約9％或更低。
此外，本發明的乳酸-甘醇酸聚合物的重均分子量與數均分子量比值約1.90或更低，優選約1.40～約1.90，更優選約1.45～約1.80。
進一步的優選實例包括(1)重均分子量約3,000～約100,000及重均分子量與數均分子量比值約1.90或更低的乳酸-甘醇酸聚合物，(2)重均分子量約3,000～約50,000及重均分子量與數均分子量比值約1.90或更低的乳酸-甘醇酸聚合物，(3)重均分子量約8,000～約15,000及重均分子量與數均分子量比值約1.90或更低的乳酸-甘醇酸聚合物，(4)根據(1)～(3)所述的一種緩釋組合物，其中乳酸-甘醇酸聚合物中分子量約3,000或更小的低分子量部分的比例優選約9％或更低，及(5)根據(1)～(3)所述的一種緩釋組合物，其中分子量約3,000或更小的低分子量部分，在乳酸-甘醇酸聚合物的比例優選為約3％～約9％。
更優選的實例包括(6)重均分子量約3,000～約100,000及重均分子量與數均分子量比值約1.4～1.90或更低的乳酸-甘醇酸聚合物，(7)重均分子量約3,000～約50,000及重均分子量與數均分子量比值約1.4～1.90的乳酸-甘醇酸聚合物，(8)重均分子量約8,000～約15,000及重均分子量與數均分子量比值約1.4～1.90的乳酸-甘醇酸聚合物，(9)根據(6)～(8)所述的緩釋組合物，其中分子量約3,000或更小的低分子量部分，在乳酸-甘醇酸聚合物中的比例優選為約9％或更低，及(10)根據(6)～(8)所述的一種緩釋組合物，其中分子量約3,000或更小低的分子量部分，在乳酸-甘醇酸聚合物中的比例優選為約3％～約9％。
最優選的實例包括(11)重均分子量約3,000～約100,000及重均分子量與數均分子量比值約1.45～約1.80的乳酸-甘醇酸聚合物，(12)重均分子量約3,000～約50,000及重均分子量與數均分子量比值約1.45～約1.80的乳酸-甘醇酸聚合物，(13)重均分子量約3,000～約15,000及重均分子量與數均分子量比值約1.45～約1.80的乳酸-甘醇酸聚合物，(14)根據(11)～(13)所述的一種緩釋組合物，其中分子量約3,000或更小的分子量部分，在乳酸-甘醇酸聚合物中的比例優選為約9％或更低，及(15)根據(11)～(13)所述的一種緩釋組合物，其中分子量約3,000或更小的分子量部分，在乳酸-甘醇酸聚合物中的比例優選為約3％～約9％。
此外，還可使用重均分子量為約11,600～約14,000的乳酸-甘醇酸聚合物或其鹽。
本說明書中的重均分子量及數均分子量指以凝膠滲透色譜(GPC)測定的分子量，在使用聚苯乙烯的情況下，以重均分子量(GPC1)為397000、189000、98900、37200、17100、9490、5870、2500、1050及495的10種單分散聚苯乙烯作為標準物質。
此外，分子量約3,000或更小的低分子量聚合物級分的數量指在以上述GPC測定得到的重均分子量分布中分子量為約3,000或更小部分的數量。更具體而言，對應于分子量約3,000或更小部分的曲線下面積與重均分子量分布類型曲線下面積相比的數量。使用一系列高速GPC儀器(Toso公司制造，HLC-8120GPC，一種根據示差折射率進行測定的方法)進行測定，包括TSKguardcolum Super H-L(4.6mmi.d.×35mm)，TSKgel SuperH4000(6mmi.d.×150mm)×2，以及TSKgel SuperH2000(6mmi，d，×150mm)(所有的色譜柱皆為Toso公司制造)，THF為流動相，流速為0.6ml/分鐘。
當乳酸-甘醇酸聚合物與生理活性物質之間的作用為離子相互作用時，主要的相互作用發生在生理活性物質與乳酸-甘醇酸聚合物的末端羧基之間。當包含大量的低分子量級分時，生理活性物質易與具有高反應活性的低分子量的乳酸-甘醇酸聚合物相互作用。在緩釋注射劑中，在制劑中的泄漏及初始釋放的生理活性物質主要為與低分子量級分乳酸-甘醇酸聚合物反應的生理活性物質。為增加生理活性物質的含量及抑制其初始釋放，必須將低分子量部分的乳酸-甘醇酸聚合物的比例及重均分子量與數均分子量的比例降低至低于一定水平。因此，例如，為得到用于在一個月內可緩釋制劑的乳酸-甘醇酸聚合物，優選乳酸-甘醇酸聚合物，優選的乳酸-甘醇酸為上述的重均分子量約8,000～約15,000，重均分子量與數均分子量的比例約1.90或更低，優選約1.40～約1.90，更優選約1.45～約1.80，及重均分子量為約3,000或更小的低分子量級分的比例為約9％或更低，優選約3％～約9％。
″乳酸-甘醇酸聚合物″可在無需催化劑的條件下，從乳酸及甘醇酸脫水縮聚制備而成(JP-A61-28521)，或自丙交酯及環狀二酯化合物如乙交酯等開環聚合而成(Encyclopedic Handbook of Biomaterials and Bioengineering Part AMaterials，volume 2，MarcelDekker，Inc，1995)。
在無需催化劑的條件下，自乳酸及甘醇酸脫水縮聚制備而成的乳酸-甘醇酸聚合物通常包含大量小分子量部分及含有重均分子量與數均分子量比例為約2或更高。本發明使用的乳酸-甘醇酸共聚物重均分子量為約5,000～約15,000。重均分子量為約3,000或更小的低分子量級分的比例視重均分子量而定，當重均分子量為約10,000，重均分子量為約3,000或更小的低分子量級分的比例為約10％或更高。
所得乳酸-甘醇酸聚合物可經有機溶劑純化得到最終聚合物。
本發明使用的有機溶劑的實例優選包括親水或水溶性有機溶劑，例如，丙酮、四氫呋喃、二氧六環、二甲基甲酰胺及二甲基亞砜等，尤其優選使用丙酮。
本發明水及有機溶劑使用量無特別的限制。然而，當水量太大時，低分子量部分的減少不充分，因而很難得到所需的最終聚合物。另一方面，當水量太小時，聚合物將很難沉淀，收集困難，僅當聚合物具有較預期更高的分子量時方可收集。通常，加入的水量，以有機溶劑為100，水為約5～50，優選約10～約45，更優選約24～約40，特別優選約40。例如，將10g乳酸-甘醇酸聚合物溶于100mL有機溶劑丙酮中，在適當的攪拌下，逐漸加入40mL純凈水沉淀最終聚合物，該聚合物可經合適的方法干燥。當最終聚合物不能自單一的溶解沉淀步驟得到時，可重復該步驟。
在制備本發明緩釋制劑中，基質優選為重均分子量與數均分子量的比例約1.90或更低的乳酸-甘醇酸聚合物或其鹽，或重均分子量為約11,600～約14,000的乳酸-甘醇酸聚合物或其鹽。乳酸與甘醇酸的組成摩爾比優選100/0～40/60。生理活性物質優選LH-RH衍生物，特別優選的LH-RH衍生物為下式所示的肽5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5或其乙酸鹽。其中LH-RH衍生物或其鹽的含量優選為約5％(w/w)～約24％(w/w)。此外，優選的緩釋制劑不含明膠，其可在至少兩周內釋放生理活性物質或其鹽。
制備微囊的方法經此得到的乳酸-甘醇酸聚合物可用作制備緩釋制劑的基質。舉例闡釋了制備諸如微囊的緩釋組合物的方法，該微囊包含生理活性物質或其鹽，及本發明中的乳酸-甘醇酸聚合物或其鹽。
(I)帶水干燥方法(i)O/W方法在本方法中，首先制備乳酸-甘醇酸聚合物或其鹽的有機溶劑的溶液。用于制備本發明緩釋制劑的有機溶劑的沸點優選為120℃或更低。
有機溶劑的實例，如鹵代烴(例如，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯化碳等)，醚(例如，乙醚、異丙醚等)，脂肪酸酯(例如，乙酸乙酯、乙酸丁酯等)，芳香烴(例如，苯、甲苯、二甲苯等)，醇(例如，乙醇、甲醇等)，乙氰及其混合溶劑。用于乳酸-甘醇酸聚合物或其鹽等的有機溶劑優選二氯甲烷。
乳酸-甘醇酸聚合物在有機溶劑中的濃度視乳酸-甘醇酸聚合物分子量及有機溶劑而定。例如，當以二氯甲烷作為有機溶劑時，其濃度通常選自約0.5～約70％重量，更優選約1～約60％重量，特別優選約2～約50％重量。
將生理活性物質或其鹽加入并溶解于或分散于如上得到的乳酸-甘醇酸聚合物在有機溶劑中形成的溶液中。然后，將形成的有機溶劑溶液加入水相中，生成O(油相)/W(水相)乳劑，油相溶劑經揮發或分散于水相中制得微囊，該有機溶液包含生理活性物質或其鹽及乳酸-甘醇酸聚合物或其鹽的組合物。制備時，水相體積通常為油相體積的約1～約10,000倍，更優選約5～50,000倍，特別優選約10～2,000倍。
除上述成份外，可向水相加入乳化劑，只要其可形成穩定O/W乳劑的乳化劑，皆可使用。具體而言，例如，使用陰離子表面活性劑(油酸鈉、硬脂酸鈉、月桂硫酸鈉等)，非離子表面活性劑(聚乙烯山梨醇脂肪酸酯(吐溫80、吐溫60，Atlas Powder制備)，聚氧乙烯蓖麻油衍生物(HCO-60、HCO-50，Nikko Chemical制備)，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羧甲基纖維素、卵磷脂、明膠及透明質酸。其可單用或聯用。其使用的濃度優選約0.0001～10％重量，更優選約0.001～5％重量。
除上述組分，可向水相加入滲透壓調節劑。任何可使用只要其制備成水溶液后可產生滲透壓的滲透壓調節劑。
滲透壓調節劑的實例包括多羥基醇、單羥基醇、單糖、二糖、寡糖及氨基酸或其衍生物。
多羥基醇的實例，如優選使用三羥基醇如甘油等，五羥基醇如阿糖醇、木糖醇、核糖醇等，及六羥基醇如甘露醇、山梨醇、己六醇等。優選六羥基醇，特別合適的為甘露醇。
單羥基醇實例包括甲醇、乙醇及異丙醇等，優選乙醇。
單糖的實例，如戊糖，例如阿拉伯糖、木糖、核糖、2-脫氧核糖等，及己糖，如葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、山梨糖、鼠李糖、海藻糖等，其中，優選己糖。
寡糖的實例，如三糖，例如麥芽三糖、棉子糖等，及四糖如水蘇糖等，其中，優選三糖。
單糖、二糖及寡糖衍生物的實例，如葡糖胺、半乳糖胺、葡萄糖醛酸及半乳糖醛酸。
氨基酸的實例，可使用任何L-氨基酸，其實例包括甘氨酸、亮氨酸及精氨酸。其中，優選L-精氨酸。
這些滲透壓調節劑可單用或聯用。
這些滲透壓調節劑的使用濃度，為使其在外部水相產生的滲透壓為生理鹽水的滲透壓約1/50～約5倍，優選約1/25～約3倍。當甘露醇用作滲透壓調節劑，其濃度優選為0.5％～1.5％。
除去有機溶劑可采用已知的方法或類似方法。這些方法的實例包括，在保持螺旋狀攪拌器，磁力攪拌器或超聲發生裝置攪拌下，在常壓或逐漸減壓蒸發有機溶劑的方法，保持一定的真空度情況下以旋轉蒸發儀蒸發有機溶劑的方法，以及使用滲析膜逐漸除去有機溶劑的方法。
離心或過濾如上得到的微囊，收集游離的生理活性物質或其鹽，藥物保留物質(retaining substance)或吸附在微囊表面的乳化劑可用蒸餾水洗滌幾次，然后再分散于蒸餾水中，凍干。
由于本發明微囊使用的基質為重均分子量與數均分子量比例為1.90或更低的乳酸-甘醇酸聚合物或其鹽，或重均分子量約11,600～約14,000的乳酸-甘醇酸聚合物或其鹽，因而，微囊可以高含量包含藥物，沒有必要包含藥物保留吸收的物質，如明膠及增稠劑。
這些聚合物可優選用于制備緩釋組合物，其可在至少兩周內釋放藥物。
在制劑過程中，為防止顆粒凝聚，可加入阻止聚集的物質。阻止聚集的物質的實例，如水溶性多糖，如甘露醇、乳糖、葡萄糖及淀粉(例如，玉米淀粉等)，氨基酸如甘氨酸，及蛋白質如血纖蛋白及膠原質。其中，優選甘露醇。
凍干后，必要時可在膠囊不融溶的條件下加熱除去膠囊中的水及有機溶劑。優選的加熱溫度為或略高于微囊的中點玻璃轉換溫度，其可通過示差掃描熱量計實現，溫度升高的速度為每分鐘10～20℃。更優選地，在微囊的中點玻璃轉換溫度附近或在中點玻璃轉換溫度到中點玻璃轉換溫度高30℃的范圍加熱。優選地，在中點玻璃轉換溫度到中點玻璃轉換溫度高10℃的范圍之間的溫度加熱。更優選地，在中點玻璃轉換溫度到中點玻璃轉換溫度高5℃的范圍之間的溫度加熱。
加熱時間可視膠囊的量而定，膠囊自身達到規定溫度之后通常約12小時～168小時，優選約24小時～120小時，特別優選約48小時～96小時。
只要聚集的微囊是均一地加熱的，加熱方法無特別限制。
加熱及干燥的實例如，在恒溫室，流化室，移動槽或爐中加熱及干燥的方法，以及微波加熱的方法。其中，優選恒溫室加熱干燥的方法。
(ii)W/O/W方法首先，制備乳酸-甘醇酸聚合物或其鹽在有機溶劑中的溶液，所得的溶液指定為油相。制劑方法與上述的部分(I)(i)相同。乳酸-甘醇酸聚合物在有機溶劑的濃度視乳酸-甘醇酸聚合物的分子量及有機溶劑類型而定，例如，當使用二氯甲烷為有機溶劑時，濃度通常為約0.5～約70％重量，更優選濃度約1～約60％重量，特別優選濃度約2～約50％重量。
其次，制備生理活性物質或其鹽的溶液或分散液[溶劑為水或水及醇的混合溶液(例如，甲醇、乙醇等)]。
加入的生理活性物質或其鹽的濃度通常為0.001mg/ml～10g/ml，更優選0.1mg/ml～5g/ml，更優選10mg/ml～3g/ml。
當生理活性物質含有堿性基團，如氨基，鹽的實例包括與無機酸(也即游離的無機酸)(例如，碳酸、碳酸氫鹽、鹽酸、硫酸、硝酸、硼酸等)及有機酸(也即游離的有機酸)(例如，琥珀酸\乙酸\丙酸\三氟乙酸等)形成的鹽。
當生理活性物質含有酸性基團，如羧基等，鹽的實例包括與無機堿(也即游離的無機堿)(例如，堿金屬如鈉、鉀等，堿土金屬如鈣、鎂等)及有機堿(也即游離的有機堿)(例如，有機胺如三乙胺等，堿性氨基酸如精氨酸等)形成的鹽。此外，生理活性的肽可形成金屬絡合物(例如，銅絡合物、鋅絡合物等)，當生理活性物質為LHRH衍生物時，特別優選加入乙酸。
可使用已知的增溶劑及穩定劑。為溶解或分散生理活性物質或添加劑，可在不影響活性的情況下加熱、振搖及攪拌以得到指定為內層水相的水溶液。
如此得到的內層水相及油相可通過已知方法，如勻漿及超聲的方法生成W/O乳劑。
將要混合的油相體積為約1～約1000倍，優選2～100倍，更優選約3～10倍水相的體積。
在12～25℃，所得W/O乳劑的粘度一般為約10～10,000cp，優選約100～5,000cp，特別優選約500～2,000cp。
然后，將包括生理活性物質或其鹽及乳酸-甘醇酸聚合物或其鹽的W/O乳劑加入水相以生成一種W(內層水相)/O(油相)/W(外層水相)，油相溶劑經揮發或擴散到外層水相制得微囊。制備時，外層水相的體積一般為油相體積的約1倍～約10,000倍，更優選約5倍～約50,000倍，特別優選約10倍～約2,000倍。
除上述提及的組分，還可加入乳化劑及滲透壓調節劑，此后的制備方法同部分(I)(i)所述。
(II)相分離方法當以本方法制備微囊時，攪拌的同時將凝聚劑(coacervating agent)逐漸加入到有機溶劑溶液中，以使沉淀并固化膠囊，所述的有機溶劑溶液包含生理活性物質或其鹽及乳酸-甘醇酸聚合物或其鹽，如以上述(I)所述的帶水干燥的方法中所述。凝聚劑的體積為約0.01～1,000倍，優選約0.05～500倍，特別優選約0.1～200倍油相體積。
凝聚劑的選擇無特別限制，只要其為聚合物系列、礦物油系列或植物油系列化合物，這些化合物可與有機溶劑相容，但不溶解生理活性物質或其鹽絡合物及乳酸-甘醇酸聚合物或其鹽。具體的實例如，硅油、芝麻油、豆油、玉米油、棉籽油、椰子油、亞麻籽油，礦物油、正己烷或正庚烷。或其中2種或多種的混合物。
收集所得膠囊，以正庚烷等反復洗滌以除去組合物中的凝聚劑，該組合物包括生理活性物質或其鹽及乳酸-甘醇酸聚合物或其鹽，然后經減壓干燥。或者，以上述(I)(i)所述的帶水干燥的方法洗滌，其凍干后再進一步加熱干燥。
(III)噴霧干燥方法當以本方法制備微囊時，以噴霧干燥器(機)的噴嘴將有機溶液噴入干燥室中，在極短時間內揮發精細分散的有機液滴中的溶劑制得微囊，所述有機溶液包含生理活性物質或其鹽以及乳酸-甘醇酸聚合物或其鹽，如上述部分(I)中帶水干燥方法所述。噴嘴的實例如流體噴嘴型、壓力噴嘴型、轉盤型。此后，必要時，可以上述部分(I)帶水干燥方法中同樣的方式洗滌微囊，然后，凍干及進一步加熱干燥。
至于除上述的微囊以外其它的劑型，將有機溶劑溶液蒸發有機溶劑或水干燥進行干燥，同時應用通旋轉蒸發儀控制真空度然后，再以噴氣磨等碾碎得精細粉末(微粒)，該有機溶液含微囊制備方法(I)帶水干燥方法中所述的生理活性物質或其鹽以及乳酸-甘醇酸聚合物或其鹽。
此外，將碾碎的精細粉末可以微囊制備方法(I)所述的帶水干燥方法洗滌，凍干及進一步加熱干燥。
如此制備的微囊或精細粉末可實現與使用的乳酸-甘醇酸聚合物的降低速率一致的藥物釋放。
本發明緩釋組合物可為任何形式，如微球，微囊或精細粉末(微粒)，優選微囊。
本發明緩釋組合物可原樣使用，或以其作為原料制成各種劑型使用，并且可制成用作注射劑或可置入靜脈內、皮下及器官內給藥，以及經粘膜吸收藥物、口服制劑(例如，膠囊(例如，硬膠囊、軟膠囊等))，固體制劑如顆粒、粉末等，或液體制劑如糖漿、乳劑，及用于鼻腔、直腸或子宮給藥的混懸劑。
例如，將本發明緩釋組合物制成注射劑時，其可制成水懸液，可一起加入的有分散劑(例如，表面活性劑如吐溫80、HCO-60等，及多糖如透明質酸鈉、羧甲基纖維素、精氨酸鈉等)，防腐劑(例如，羥苯甲酸甲酯及羥苯甲酸丙酯)，等張調節劑(氯化鈉、甘露醇、山梨醇、葡萄糖及哺氨酸)，或將其與植物油，如麻油或玉米油分散于油懸液中得到可實際使用的緩釋注射劑。
當本發明緩釋組合物用作注射混懸劑時，其顆粒直徑應滿足一定的分散度及具有較好的穿透性質。例如，平均顆粒直徑約0.1～300μm，優選約0.5～150μm，更優選約1～100μm。
為將本發明緩釋組合物制成無菌制劑，方法包括但不限于在制劑中保持各步無菌操作的方法，以γ射線消毒的方法及添加防腐劑的方法等。
由于本發明緩釋組合物毒性低，其可安全用于哺乳動物(例如，人、牛、豬、狗、貓、小鼠、大鼠、兔等)，本發明緩釋組合物的劑量視生理活性物質的類型及含量、劑型、藥物釋放時間、疾病類型及研究的動物及其有效劑量而定。生理活性物質的單位劑量優選約0.01mg～10mg/kg體重，更優選約0.05mg～5mg/kg成人體重，例如，當使用緩釋期為六個月的制劑。
緩釋組合物單位劑量優選約為0.05mg～50mg/kg體重，更優選約0.1mg～30mg/kg成人體重。
合適的用藥時間視生理活性物質的類型及含量、劑型、藥物釋放時間、疾病類型及研究的動物而定，如數周一次、每月一次、數月(例如，3月、4月、6月)一次等。
本發明緩釋組合物視其包含的生理活性物質的類型可用于預防或治療多種疾病，例如，當生理活性物質為LH-RH衍生物時，其可用于預防或治療激素依賴性疾病，特別是，性激素依賴性癌癥(例如，前列腺癌、子宮癌、乳腺癌、垂體腺瘤等)，性激素依賴性疾病如前列腺肥大、子宮內膜異位、子宮肌瘤、性早熟、痛經、無月經、經前綜合征、多室卵巢綜合征等，作為預防絕經前乳腺癌術后乳腺癌復發的藥物，預防或治療阿爾茨海默病或自身免疫疾病，避孕(或者，預防或治療不孕的藥物，應用藥物停用后的反彈活性)。其進一步還可用于預防或治療治療良性或惡性腫瘤，這些腫瘤不依賴于性激素，但對LH-RH敏感。
因而，根據本發明，可以預防或治療激素依賴性疾病，特別是，性激素依賴性癌癥(例如，前列腺癌、子宮癌、乳腺癌、垂體腺瘤等)，性激素依賴性疾病如前列腺肥大、子宮內膜異位、子宮肌瘤、性早熟、痛經、無月經、經前綜合征、多室卵巢綜合征等；通過對哺乳動物使用有效劑量的預防或治療藥物預防懷孕，并且，還可用來預防絕經前乳腺癌術后乳腺癌復發。
本發明以實施例、比較實施例、實驗實施例的方式作具體闡釋，但本發明不為其所限。
實施例A110g乳酸-甘醇酸共聚物，其重均分子量為9700及數均分子量為5030，以乳酸及甘醇酸脫水縮合合成后，將其溶于100mL丙酮中，然后攪拌下滴加入40mL純凈水以沉淀聚合物。傾析除去非粘性淀粉糖漿樣的聚合物沉淀的溶液，真空干燥所得的聚合物。干燥后得到8.37g聚合物，其重均分子量為10500，及數均分子量為6700。
實施例A2將4.87g實施例A得到的聚合物溶于8.03g二氯甲烷中制得油相。將油相混入水相，該水相為0.597g肽A的乙酸鹽溶于0.6mL純凈水中所得，然后以Polytron于25000rpm轉速下將混合液初步乳化得到W/O乳劑。在15℃下，將該W/O乳劑加入到1000mL的0.1％聚乙烯醇水溶液中，以高速攪拌器(homomixer)于7000rpm將其轉變為W/O/W乳劑。以螺旋攪拌器攪拌3小時脫溶劑使微囊固化，收集過200目篩的微囊，加入0.48g甘露醇后凍干。凍干后，得到3.92g微囊，肽A的含量為10.18％。
比較實施例A1使用實施例A1得到的乳酸-甘醇酸共聚物，根據與實施例A2相同的方式得到3.97g微囊，及肽A含量9.50％。
實驗實施例A1將實施例A2及比較實施例A1得到的微囊分散于0.3ml分散介質(蒸餾水中含有0.25mg羧甲基纖維素、0.5mg聚山梨醇酯80及25mg甘露醇)，若使用肽A時，用量為2.25mg，分別以22G注射針頭注射入將其通過背部皮下施用于7周齡的雄性SD大鼠。施用后的既定時間，將大鼠處死，清除殘留在施用部位的微囊，并將其中的肽A計量，其除以起始含量，得表1所示的殘留率。此外，實施例A2及比較實施例A1使用的聚合物Mw/Mn也顯示在表中。


從表1中可明顯看出，實施例A2使用的聚合物的Mw/Mn為1.90或更低，其以丙酮處理后制得微囊，肽A自微囊的初始釋放量被抑制，保證了在4周長的時期內的緩釋。
實施例A3將185.7g乳酸-甘醇酸共聚物，其重均分子量為10600及數均分子量為6600，溶于300.1g二氯甲烷并將溫度調至29.5℃。稱取330.2g該有機溶劑溶液，然后與15.62g肽A乙酸鹽溶于15.31g蒸餾水的溶液相混合，該蒸餾水已加熱至54.3℃，攪拌1分鐘后得到粗乳劑，然后以勻漿機在10,000rpm攪拌2分鐘得W/O乳劑。然后，將該W/O乳劑冷至17.8℃，傾入預先在17.9℃保持1分鐘16秒的25L的0.1％(w/w)聚乙烯醇(EG-40，Nihongoseikagaku制造)水溶液中，以HOMOMIC LINE FLOW(Tokushukika制造)以7,005rpm轉速攪拌得W/O/W乳劑。將該W/O/W乳劑攪拌3小時后揮發二氯甲烷或將二氯甲烷分散到外層水相中，油相固化，過75μm篩，使用離心機(H-600S，Kokusanenshinki制造)于2,000rmp持續離心沉淀微囊并收集。將收集的微囊再分散于少量蒸餾水中，過90μm篩，加入17.2g甘露醇使溶解并凍干得粉末。微囊回收率為76.4％，肽A在微囊中的含量為8.79％。
實驗實施例A2將實施例A3所述的約26mg微囊溶于0.3ml分散介質(蒸餾水中含有0.15mg羧甲基纖維素、0.3mg聚山梨醇酯80及15mg甘露醇)中，分別用22G注射針頭經背部皮下將其施用于7周齡的雄性SD大鼠。施用后的既定時間，將大鼠處死，清除殘留在施用部位的微囊，并將其中的肽A計量，其除以起始含量得表2所示的殘留率。


從表2中可明顯看出，甚至當制劑放大后，盡管實施例A3所述的微囊包含大量的生理活性物質，在施用1天后的生理活性物質殘留率高達90％。當聚合物Mw/Mn比值低至1.6，就發揮出顯著的抑制生理活性物質的初始過度釋放的作用。此外，微囊內生理活性物質在較長期內實現了恒速釋放。
實施例B1將197.7g重均分子量為12600及數均分子量為6400的乳酸-甘醇酸共聚物溶于320.1g二氯甲烷中，以0.2μm濾器(EMFFLOW，DFA4201FRP)緊壓過濾后，將溫度調至30.0℃。稱取330.1g該有機溶劑溶液然后與水溶液相混合，所述的水溶液為15.68g肽A乙酸鹽在15.31g蒸餾的水中形成的溶液并且已經加熱至56.0℃，攪拌1分鐘后得到粗乳劑，然后于10,000rpm下攪拌2分鐘得W/O乳劑。將該W/O乳劑冷至18.2℃，傾入預先在18.4℃保持1分鐘16秒的25L的0.1％的(w/w)聚乙烯醇(EG-40，Nihongoseikagaku制造)水溶液中，以HOMOMIC LINE FLOW(Tokushukika制造)在7,007rpm攪拌得W/O/W乳劑。攪拌該W/O/W乳劑3小時后，揮發二氯甲烷或將二氯甲烷分散到外層水相中，將油相固化，過75μm篩，于2,000rmp離心機持續離心(H-600S，Kokusanenshinki制造)沉淀微囊并收集。將收集的微囊再分散于少量蒸餾水中，過90μm篩，加入17.2g甘露醇使溶解并凍干得粉末。微囊回收率為73.47％，肽A含量為8.43％實驗實施例B1將實施例B1所述的約26.7mg微囊溶于0.3mg分散介質(蒸餾水中含有0.15mg羧甲基纖維素、0.3mg聚山梨醇酯80及15mg甘露醇)中，以22G注射針頭經背部皮下施用于7周齡的雄性SD大鼠。在施用后的既定時間，將大鼠處死，清除留在施用部位的微囊，并將其中的肽A計量，其除以起始含量得表3所示的殘留率。


從表3中可明顯看出，甚至在不含明膠的情況下，實施例B1所述的微囊包含大量的生理活性物質，其可顯著抑制生理活性物質的初始過度釋放，并且微囊可長期釋放生理活性物質。
實驗實施例B2將實施例B1所述的約44.6mg微囊溶于1.0ml分散介質(蒸餾水中含有0.15mg羧甲基纖維素、0.3mg聚山梨醇酯80及15mg甘露醇)中，以23G注射針頭經背部皮下施用于體重為7～12kg的比格犬(beagle)。在施用后的既定時間，自前足靜脈采血，計量肽A及睪酮濃度，得到表4所示的結果。


從表4中可以很明顯地看出，實施例B1所述的微囊長期釋放生理活性物質，并保持生理活性物質的血藥濃度。此外，釋放入血的生理活性物質的活性并沒喪失，其效力得到保持。
工業適用性本發明緩釋制劑包含一種聚合物，具有重均分子量與以地數均分子量比值約1.90或更低地PLGA作為基質，或使用重均分子量約11,600～約140,000的乳酸-甘醇酸聚合物或其鹽作為基質，其甚至在不含明膠的情況下包含大量生理活性物質，并且抑制生理活性物質的初始過度釋放并且，因此，可實現在約一個月內地穩定釋放速率。
即，本制劑的優點在于具有簡便的制備方法及較低的生產成本，其由于無需使用藥物保留物質，如明膠及增稠劑，并最終減少了添加劑的用量，該制劑無需使用保持藥物緩釋的物質及增稠劑可包含大量藥物；可以制備可在至少兩周內釋放藥物的緩釋組合物；并且由于增加了制劑的玻璃轉換溫度，可以制備具有更高穩定性地制劑。
權利要求
1.一種緩釋組合物，其包含重均分子量與數均分子量比值約1.90或更低的乳酸-甘醇酸聚合物或其鹽，及生理活性物質。
2.根據權利要求1所述的緩釋組合物，其中生理活性物質為一種生理活性的肽。
3.根據權利要求2所述的緩釋組合物，其中生理活性物質為LH-RH衍生物。
4.根據權利要求1所述的緩釋組合物，其中該乳酸-甘醇酸聚合物的重均分子量為約3,000～約100,000。
5.根據權利要求4所述的緩釋組合物，其中乳酸-甘醇酸聚合物的重均分子量為約8,000～約15,000。
6.根據權利要求1所述的緩釋組合物，其中乳酸-甘醇酸聚合物分子量為3,000或更小的低分子量部分的比例約為9％或更低。
7.根據權利要求6所述的緩釋組合物，其中乳酸-甘醇酸聚合物分子量為3,000或更小的低分子量部分的比例約為3％～約9％。
8.根據權利要求1所述的緩釋組合物，其中聚合物含有的乳酸與甘醇酸的摩爾比為100∶0～40∶60。
9.根據權利要求1所述的緩釋組合物，其中聚合物含有的乳酸與甘醇酸的摩爾比為70∶30～80∶20。
10.根據權利要求3所述的緩釋組合物，其中LH-RH衍生物為下式所示的肽5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z，其中Y指DLeu、DAla、DTrp、DSer(tBu)、D2Nal或DHis(ImBzl)，及Z指HH、C2H5或Gly-NH2，或其鹽。
11.根據權利要求3所述的緩釋組合物，其中LH-RH衍生物為下式所示的肽5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5或其乙酸鹽。
12.根據權利要求3所述的緩釋組合物，其中組合物中包含約5％(w/w)～約24％(w/w)的LH-RH衍生物或其鹽。
13.根據權利要求1所述的緩釋組合物，其中生理活性物質或其鹽微溶于水或溶于水。
14.根據權利要求1所述的緩釋組合物，其用于注射。
15.根據權利要求1所述的緩釋組合物，其用至少兩周內釋放生理活性物質或其鹽。
16.根據權利要求1所述的緩釋組合物，其不含藥物保留物質。
17.根據權利要求1所述的緩釋組合物，其不含明膠。
18.一種制備根據權利要求1所述的緩釋組合物的方法，其包括自生理活性物質或其鹽及乳酸-甘醇酸聚合物或其鹽的混合溶液中除去溶劑，乳酸-甘醇酸聚合物的重均分子量與數均分子量比值約1.90或更低。
19.根據權利要求18所述的方法，包括混合及分散生理活性物質或其鹽于有機溶劑中并除去有機溶劑，所述有機溶劑含乳酸-甘醇酸聚合物或其鹽，該乳酸-甘醇酸聚合物的重均分子量與數均分子量比值約1.90或更低。
20.根據權利要求19所述的方法，其中生理活性物質或其鹽以包含生理活性物質或其鹽的水溶液使用。
21.一種包括權利要求1中所述的緩釋組合物的藥物。
22.一種預防或治療前列腺癌、前列腺肥大、子宮內膜異位、子宮肌瘤、子宮纖維瘤、性早熟、痛經的藥物，或避孕藥物，其包括權利要求3中所述的緩釋組合物。
23.一種預防絕經前乳腺癌術后乳腺癌復發的藥物，包括權利要求3中所述的緩釋組合物。
24.一種預防或治療前列腺癌、前列腺肥大、子宮內膜異位、子宮肌瘤、子宮纖維瘤、性早熟、痛經、乳腺癌的方法，或避孕措施，包括對哺乳動物施用有效劑量的權利要求3中所述的緩釋組合物。
25.一種預防絕經前乳腺癌術后乳腺癌復發的方法，包括對哺乳動物施用有效劑量的權利要求3中所述的緩釋組合物。
26.一種制備乳酸-甘醇酸聚合物或其鹽的方法，該聚合物的重均分子量為約8,000～約15,000及重均分子量與數均分子量比值約1.90或更低，該方法包括向包含重均分子量為約5,000～約15,000的乳酸-甘醇酸聚合物的有機溶劑中加入水，加入的水的比例為以有機溶劑為100，水為50～150(體積比)。
27.根據權利要求26所述的制備聚合物的方法，其中有機溶劑為親水性溶劑。
28.根據權利要求27所述的制備聚合物的方法，其中有機溶劑為為丙酮。
29.根據權利要求26所述的制備聚合物的方法，其中加入的水的比例為以有機溶劑為100，水為約10～約45(體積比)。
30.根據權利要求26所述的制備聚合物的方法，其中加入的水的比例為以有機溶劑為100，水為約40(體積比)。
31.一種乳酸-甘醇酸聚合物或其鹽，其重均分子量為約8,000～約15,000及重均分子量與數均分子量比值約1.90或更低。
32.根據權利要求31所述的一種乳酸-甘醇酸聚合物或其鹽在用于制備不包括明膠的緩釋組合物中的用途。
33.一種微球，包含乳酸-甘醇酸聚合物或其鹽以及LH-RH衍生物或其鹽，但不包括明膠，該聚合物的重均分子量約11,600～約14,000。
34.權利要求33中所述的微球，其中，LH-RH衍生物或其鹽為下式所示的肽5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-Y-Leu-Arg-Pro-Z，其中Y指DLeu、DAla、DTrp、DSer(tBu)、D2Nal或DHis(ImBzl)，且Z指HH、C2H5或Gly-NH2，或其鹽，
35.權利要求33中所述的微球，其中，LH-RH衍生物或其鹽為下式所示的肽5-oxo-Pro-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5，或其乙酸鹽。
36.權利要求33中所述的微球，其中，包含約5％(w/w)～約24％(w/w)的LH-RH衍生物或其鹽。
37.權利要求33中所述的微球，其為微囊。
38.權利要求33中所述的微球，其中，LH-RH衍生物或其鹽可在至少超過2周期間緩釋。
39.一種預防或治療前列腺癌、前列腺肥大、子宮內膜異位、子宮肌瘤、子宮纖維瘤、性早熟、痛經的藥物，或避孕的藥物，包括權利要求33中所述的微球。
40.一種預防絕經前乳腺癌術后乳腺癌復發的藥物，包括權利要求33中所述的微球。
41.一種預防或治療前列腺癌、前列腺肥大、子宮內膜異位、子宮肌瘤、子宮纖維瘤、性早熟、痛經的方法，或避孕的方法，包括對哺乳動物施用有效劑量的(33)中所述的微球。
42.一種預防絕經前乳腺癌術后乳腺癌復發的方法，包括對哺乳動物施用有效劑量的權利要求33中所述的微球。
全文摘要
本發明提供了一種緩釋組合物，其甚至在不含明膠的情況下包含大量生理活性物質，該組合物由于抑制生理活性物質的初始過度釋放，可在超過約一個月的時間內以恒定速率釋放。該緩釋組合物包含重均分子量與數均分子量比值約1.90或更低的乳酸－甘醇酸聚合物或其鹽，及生理活性物質。
文檔編號A61K9/00GK1535141SQ0281304
公開日2004年10月6日 申請日期2002年6月28日 優先權日2001年6月29日
發明者山本一路, 子, 山田明子, 畑善夫 申請人:武田藥品工業株式會社