作為1型纖溶酶原激活物抑制劑(pai-1)的抑制劑的取代萘基吲哚衍生物的制作方法

專利名稱：作為1型纖溶酶原激活物抑制劑(pai-1)的抑制劑的取代萘基吲哚衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及作為纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)的抑制劑的取代萘基吲哚衍生物的組合物和用途，以及作為用于治療由纖維蛋白溶解性疾病導致的病癥例如深靜脈血栓形成和冠心病以及肺纖維變性的治療組合物及其制備方法。
背景技術：
纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)是纖溶酶原-纖溶酶系統中的重要調控組成。PAI-1是組織型纖溶酶原激活物(tPA)和尿激酶型纖溶酶原激活物(uPA)兩者的主要生理抑制劑。已經通過動物實驗(Krishnamurti，Blood，69，798(1987)；Reilly，Arteriosclerosis和Thrombosis，11，1276(1991)；Carmeliet，Journal of Clinical Investigation，92，2756(1993))和臨床研究(Rocha，Fibrinolysis，8，294，1994；Aznar，Haemostasis 24，243(1994))證明血漿中PAI-1水平的升高與血栓形成活動有關。抗體對PAI-1活性的中和作用提供了內源性血栓溶解和再灌注的促進作用(Biemond，Circulation，91，1175(1995)；Levi，Circulation85，305，(1992))。高水平的PAI-1也參與婦女的疾病，例如多囊性卵巢綜合征(Nordt，Journal of clinical Endocrinology and Metabolism，85，4，1563(2000))和雌激素缺乏引起的骨質損失(Daci，Journal of Bone andMineral Research，15，8，1510(2000))。因此，抑制PAI-1的藥物將被用于治療源于纖維蛋白溶解性疾病的病癥，例如深靜脈血栓形成，冠心病，肺栓塞，多囊性卵巢綜合征等。
WO 98/08818公開了適用于炎癥治療中的式I，II和III的取代吲哚和苯并咪唑類化合物，它們是各種磷脂酶(例如PLA2)的抑制劑。
WO 96/21656公開了式I的化合物，它們適用于治療或預防肥胖、乳腺癌、骨質疏松癥、子宮內膜異位、心血管疾病和前列腺疾病。
此外，本發明的用途是不同的。
EP 0 655 439(Eli Lilly和Company)涉及對應于通式I的作為血小板凝集抑制劑的5，6稠合環雙環化合物，包括吲哚類、苯并呋喃類和苯并噻吩類。
WO 95/10513(Pfizer，Inc.)公開了式I的取代的吲哚類、苯并呋喃類和苯并噻吩類作為雌激素激動劑，它們適用于治療由雌激素缺乏引起的綜合征和疾病。
WO 94/26738和EP 0 512 570(Fujisawa Pharmaceutical Co.，Ltd.)公開了取代的吲哚類、苯并呋喃類和苯并噻吩類(式I)的制備，它們對ACAT(膽甾醇酰基轉移酶)的具有抑制活性并適用于預防和/或治療高膽甾醇血癥、高脂血癥、動脈粥樣硬化或由此引起的疾病。
US 5,151,435公開了式I的取代的咪唑并/苯并咪唑并-吲哚類和二氫吲哚類，它們在高血壓的治療中用作血管緊張素II的拮抗劑。
EP 0 416 609公開了含吲哚-、苯并呋喃-和苯并噻吩的脂肪氧化酶抑制性化合物(式I)以及具有代謝裂解基團的這些化合物的前藥。
發明描述本發明涉及式I的化合物 其中R1，R2，R3和R4每個獨立地是氫，1-3個碳的烷基，3-5個碳原子的環烷基，-CH2-3-5個碳原子的環烷基，1-3個碳的烷酰基，鹵素，羥基，被1-3個獨立地選自R8的基團任意選擇性取代的芳基，1-3個碳的全氟代烷基，1-3個碳的烷氧基，氨基，1-3個碳的烷基氨基，1-3個碳的二烷基氨基，1-3個碳的全氟代烷氧基；R5是氫，1-6個碳的烷基，1-6個碳的全氟代烷基，被R8取代的芳基，1-6個碳的烷酰基，被1-3個選自R8的基團任意選擇性取代的芳酰基；R6是氫，1-6個碳的烷基，烷基芳基，R8取代的芐基，1-6個碳的烷酰基，被1-3個獨立地選自R8的基團任意選擇性取代的芳酰基；R7是氫，1-6個碳的烷基，烷基芳基，被1-3個獨立地選自R8的基團任意選擇性取代的芳基；n是0-6的整數；A是COOH，或酸模擬物例如四唑，SO3H，PO3H2，特窗酸，等；R8是氫，1-3個碳的烷基，3-5個碳的環烷基，-CH2-3-5個碳原子的環烷基，1-3個碳的烷酰基，鹵素，羥基，1-3個碳的全氟烷基，1-3個碳的烷氧基，氨基，1-3個碳的烷基氨基，1-3個碳的二烷基氨基，1-3個碳的全氟烷氧基；或其藥學可接受的鹽或酯形式。
在此使用時，烷基包括直鏈和支鏈烷基部分，鹵素包括溴，氯，氟和碘。
本發明的化合物的酯形式包括所屬領域已知的對于上式I的酸基的藥學可接受的酯形式。
這些酯包括具有1-6個碳原子的直鏈烷基酯或含有3或6個碳原子的支鏈烷基基，包括甲基，乙基，丙基，丁基，2-甲基丙基和1，1-二甲基乙基酯。適用于本發明酯的其他非限定實例包括其中A是羧酸且酯形式具有式-COOR9(其中R9選自下式)的那些 或 其中R9，R10，R11和R12獨立選自氫，1-10個碳原子的烷基，6-12個碳原子的芳基，6-12個碳原子的芳基烷基；雜芳基或烷基雜芳基，其中所述的雜芳環通過1-6個碳原子的烷基鏈結合。
在本發明化合物的優選酯形式中包括但不限于C1-C6烷基酯，C3-C6支鏈烷基酯，芐基酯，等等。
含在本發明的酸性基團中的酸模擬物或擬似物，如上述A的定義，特別包括所屬領域已知的藥學上有用的羧酸模擬物或擬似物，例如公開在R.Silverman，The Organic Chemistry of Drug Designa and DrugAction，Academic Press(1992)中的那些，其內容在此引入作為參考。這些酸模擬物的非限定性的實例包括例如四唑，SO3H，PO3H2，特窗酸，等等，或具有下式的基團
或 其中R13是C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C3-C6環烷基，-CH2-(C3-C6環烷基)，C3-C6環烯基，-CH2-(C3-C6環烯基)，任意選擇性取代的芳基或雜芳基或任意選擇性取代的-C1-C6烷基-芳基或-C1-C6烷基-雜芳基，其中所述的芳基和雜芳基及其任意選擇性取代如本文定義。
烷基，在此使用時是指脂族烴鏈并包括例如1-6個碳原子的直鏈和支鏈，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新戊基戊基，正己基，和異己基。鹵素，鹵化物或鹵代-是指碘，溴，氯和氟。
在此使用時，″芳基″是指6-14個碳原子的具有一個環(例如苯基)或多個稠合環(例如萘基或蒽基)的不飽和芳族碳環基團。優選的芳基包括苯基，萘基等。在此使用時，″雜芳基″是指在至少一個環內(如果不止一個環)具有1-9個碳原子和1-4個獨立選自氧、氮和硫的雜原子的單環或雙環芳族基團。此類雜芳基可以具有一個環，例如吡啶基，吡咯基或呋喃基，或多個稠合環，例如吲哚基，吲嗪基，苯并呋喃基或苯并噻吩基。優選的雜芳基包括吡啶基，吡咯基和呋喃基。應理解芳基和雜芳基的定義也適用于在此所述的芳酰基或雜芳酰基的那些部分。
除非對芳基或雜芳基另外定義，此類基團可以任意選擇性地被1-5個獨立選自酰氧基，羥基，酰基，甲酰基，1-6個碳原子的烷基，1-6個碳原子的烷氧基，2-6個碳原子的鏈烯基，2-6個碳原子的鏈炔基，取代的烷基，取代的烷氧基，取代的鏈烯基，取代的鏈炔基，氨基，被一個或兩個1-6個碳原子的烷基取代的氨基，氨基酰基，酰基氨基，疊氮基，氰基，鹵素，硝基，1-6個碳原子的硫代烷氧基，1-6個碳原子的取代的硫代烷氧基，和三鹵代甲基。上述烷基，鏈烯基，鏈炔基，硫代烷氧基和烷氧基上的取代基包括鹵素，CN，OH，和氨基。
芳基上的優選取代基在此包括烷基，烷氧基，鹵素，氰基，硝基，三鹵代甲基，和硫代烷氧基。
本發明的含有堿性基團(例如氨基或烷基氨基)的化合物的藥學可接受鹽，可以由有機和無機酸形成，例如，乙酸，丙酸，乳酸，檸檬酸，酒石酸，琥珀酸，富馬酸，馬來酸，丙二酸，扁桃酸，蘋果酸，鄰苯二甲酸，鹽酸，氫溴酸，磷酸，硝酸，硫酸，甲磺酸，萘磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸，樟腦磺酸和類似的已知可接受的酸。鹽也可以由有機和無機堿形成，優選堿金屬鹽，例如，鈉，鋰或鉀。
這些化合物的其他有用鹽形式包括那些與該領域已知的藥學可接受的無機和有機堿形成的鹽。用無機堿制備的鹽形式包括治療可接受的堿金屬或堿土金屬例如鈉，鉀，鎂，鈣等的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽。可接受的有機堿包括胺類，例如芐基胺，一-、二-和三烷基胺，優選那些具有1-6個碳原子的烷基，更優選1-3個碳原子的烷基，例如甲基胺，二甲基胺，三甲基胺，乙基胺，二乙基胺，三乙基胺，一-、二-和三乙醇胺。也使用含有至多6個碳原子的亞烷基二胺，例如六亞甲基二胺；含有至多6個碳原子的環狀飽和或不飽和堿，包括吡咯烷，哌啶，嗎啉，哌嗪及其N-烷基和N-羥基烷基衍生物，例如N-甲基-嗎啉和N-(2-羥基乙基)-哌啶，或吡啶。也可以生成季銨鹽，例如四烷基形式，如四甲基形式，烷基-烷醇形式，例如甲基-三乙醇或三甲基一乙醇形式，和環狀銨鹽形式，例如N-甲基吡啶鎓，N-甲基-N-(2-羥基乙基)-嗎啉鎓，N，N-二-甲基嗎啉鎓，N-甲基-N-(2-羥基乙基)-嗎啉鎓，或N，N-二甲基-哌啶鎓鹽形式。這些鹽形式可以用式I的酸性化合物和所屬領域的已知方法制備。
本發明的化合物可以含有不對稱碳原子或亞砜部分并且一些本發明的化合物可以含有一個或多個不對稱中心且由此可以產生旋光異構體和非對映異構體。雖然式I中沒有顯示有關的立體化學，但本發明包括各種旋光異構體和非對映異構體；以及外消旋和經過拆分的、對映異構純的R和S立體異構體；和R和S立體異構體及其藥學可接受鹽的其他混合物。
進一步認識到可以存在所要求保護的化合物的互變異構體。本申請中有關標題化合物或中間體的權利要求，包括兩種互變異構體，和兩者的混合物。
本發明的化合物是絲氨酸蛋白酶抑制劑PAI-1的抑制劑，因此適用于那些涉及PAI-l的生產和/或作用的過程的治療或預防。因此，本發明的化合物適用于由所述病癥引起的非胰島素依賴性糖尿病和心血管疾病的治療或預防，和與冠狀動脈和心血管疾病有關的血栓形成的預防。這些化合物也適用于抑制涉及血栓形成和前血栓形成狀態的疾病過程，其包括但不限于，動脈硬化斑的形成，靜脈和動脈血栓形成，心肌缺血，心房纖維性顫動，深靜脈血栓形成，凝血性綜合征，肺血栓形成，腦血栓形成，手術(例如關節復位)的血栓栓塞并發癥，和外周動脈閉合。這些化合物也適用于治療與心房纖維性顫動有關或導致的休克。
本發明的化合物還可以用于與細胞外基質蓄積有關的疾病的治療，包括，但不限于，腎纖維變性，慢性阻塞性肺病，多囊性卵巢綜合征，再狹窄，腎血管疾病和器官移植排異。
本發明的化合物也可以用于惡性腫瘤和與新血管發生有關的疾病(例如糖尿病性腎病)的治療。
本發明的化合物還可以與涉及保持血管開放的方法或過程相結合，包括血管手術，血管移植和斯滕特氏印模開放(stent patency)，器官、組織和細胞植入和移植。
本發明的化合物也可以用于阿爾茨海默氏病的治療中。這種方法特征還如同PAI-1在哺乳動物、特別是經歷或經受阿爾茨海默氏病的人體中對溶酶原激活物的抑制作用。該方法還可以特征描述為一種把在哺乳動物、特別是那些經歷或經受阿爾茨海默氏病中的纖溶酶濃度水平提高或正常化的方法。
本發明的化合物可以通過調節基質細胞增生和增加細胞外基質蛋白來治療具有骨髓組織變性的骨髓纖維變性。
本發明的化合物還可以與含蛋白酶抑制劑的高活性反逆轉錄病毒療法(HAART)聯合用于治療源自纖維蛋白溶解損傷和接受治療的HIV-1感染患者的過度性凝血的疾病。
本發明的化合物可以用于治療糖尿病性腎病和與腎病有關的腎透析。
本發明的化合物可以用于治療癌癥，敗血癥，肥胖，胰島素耐受性，增生性疾病例如牛皮癬，提高凝血內穩態，腦血管疾病，微血管疾病，高血壓，癡呆，骨質疏松癥，關節炎，哮喘，心衰，心律失常，心絞痛；并且作為激素替代藥物；治療、預防或逆轉動脈粥樣硬化的過程、阿爾茨海默氏病、骨質疏松癥、骨質減少；減少炎癥標記物，減少C反應性蛋白；或預防或治療低級血管炎癥，中風，癡呆，冠心病，心肌梗塞、穩定或不穩定心絞痛的初級和二級預防；冠心病活動的初級預防，心血管活動、外周血管疾病、外周動脈疾病、急性血管綜合征的二級預防，減小發生心肌血管再形成過程的危險性，微血管疾病例如腎病，神經病，視網膜病和腎病綜合征，高血壓，1和2型糖尿病和有關疾病，高血糖，高胰島素血癥，惡性損害，惡化前損害，胃腸道惡性腫瘤，脂肉瘤和上皮腫瘤和/或提高內皮功能，和所有形式的腦血管疾病。
本發明的化合物可以用于損傷愈合中的局部涂覆來預防結痂。
本發明的化合物可以用于炎性疾病、膿毒性休克和與感染有關的血管損傷的治療中并且用于處理透析中所用的血液和血液產品，以流體相儲藏的血液，尤其是離體血小板聚集。本發明化合物還可以在醫院的血液化學分析中加入到人血漿內來測定其纖維蛋白溶解容量。本發明中的化合物也可以與促血栓溶解劑、纖維蛋白溶解劑、和抗凝血劑聯合使用。
本發明進一步包括治療、預防、減輕或抑制哺乳動物、尤其是人體中的在此所述各種疾病的方法，所述方法分別包括給需要該治療、預防、減輕或抑制的哺乳動物施用藥學或治療有效量的本發明的本發明，或其藥學可接受鹽或酯。
在另一方面，本發明涉及本發明的化合物用作藥物。
在又一方面，本發明涉及本發明的化合物在制備用于治療哺乳動物中的血栓形成或纖維蛋白溶解損傷的藥物中的用途。
在又一方面，本發明涉及下式化合物或其藥學可接受鹽或酯的制備方法
其中R，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和n定義如上，包括水解下式的化合物 其中X是CN，CO-鹵素，COOR12，CONR13R14，其中R12選自C1-C6烷基，CO(C1-C6烷基)，任意選擇性被一個或多個獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基的基團取代的芐基，和任意選擇性被一個或多個獨立地選自C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，苯基，鹵素，三氟甲基和三氟甲氧基的基團取代的苯基；R13和R14獨立選自C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氫，CO(C1-C6烷基)，任意選擇性地被一個或多個獨立選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基的基團取代的芐基，和任意選擇性被一個或多個獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基的基團取代的苯基；或(b)將式(2)的化合物轉化為其藥學可接受的酯或堿加成鹽；
或(c)拆分式(2)的化合物的異構體混合物以分離式(2)的化合物或其藥學可接受鹽或酯的對映體。
在又一方面，本發明涉及制備下式化合物或其藥學可接受鹽的方法 其中R，R1，R2，R3，R4，R5，R6和n定義如上，包括使下式的化合物與疊氮化物反應 或(b)將式(3)的化合物轉化為其藥學可接受的堿加成鹽；或(c)拆分式(3)的化合物的異構體混和物以分離出式(3)的化合物或其藥學可接受鹽的對映體。
本發明的化合物也可以用來治療癌癥，包括但不限于，乳腺和卵巢癌，和作為造影劑用于鑒定轉移性癌。
應理解本發明所述化合物的藥學或治療有效量是指在需要治療的哺乳動物中足以抑制絲氨酸蛋白酶抑制劑PAI-1達到足夠的程度從而提供對所需病癥的改善或提供對絲氨酸蛋白酶抑制劑PAI-1的足夠抑制以預防、抑制或限制所述疾病或病癥發生的生理基礎。
在本發明的一個優選實施方式中，R4是氫，1-6個碳原子的烷基，1-6個碳的全氟烷基，被R8取代的芳基，1-6個碳的烷酰基或被1-3個獨立選自R8的基團任意選擇性取代的芳酰基；在本發明的另一優選實施方式中R1是氫。
在本發明的另一優選實施方式中R2是氫。
在本發明的另一優選實施方式中R3是溴或氫。
在本發明的另一優選實施方式中R4是氫。
在本發明的另一優選實施方式中R5是戊基。
在本發明的另一優選實施方式中R6選自芐基，甲基，酰基，(2-三氟甲基)芐基和(4-叔丁基)芐基。
在本發明的另一優選實施方式中R7是氫。
在本發明的另一優選實施方式中n＝0。
在本發明的另一優選實施方式中A是CO2H或四唑。
一小組本發明的化合物是那些式I的化合物 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，A，n，和R8定義如上，或其藥學可接受鹽。
另一小組本發明的優選化合物中包括具有式I的那些
其中R1，R2，和R3每個獨立地是氫，1-3個碳的烷基，3-5個碳的環烷基，1-3個碳的烷酰基，鹵素，羥基，被1-3個獨立選自R6的基團任意選擇性取代的芳基，1-3個碳的全氟烷基，1-3個碳的烷氧基，氨基，1-3個碳的烷基氨基，每個烷基含1-3個碳的二烷基氨基，1-3個碳的全氟烷氧基；R4是氫，1-6個碳的烷基，1-6個碳的全氟烷基，R6取代的芳基，1-6個碳的烷酰基，被1-3個獨立選自R6的基團任意選擇性取代的芳酰基；R5是氫，1-6個碳的烷基，烷基芳基，被1-3獨立選自R6的基團任意選擇性取代的芐基，1-6個碳的烷酰基，R6取代的芳酰基；A是COOH或四唑；R6是氫，1-3個碳的烷基，3-5個碳的環烷基，3-5個碳的-CH2-環烷基，1-3個碳的烷酰基，鹵素，羥基，1-3個碳的全氟烷基，1-3個碳的烷氧基，氨基，1-3個碳的烷基氨基，1-3個碳的二烷基氨基，1-3個碳的全氟烷氧基；或其藥學可接受鹽或酯形式。
其中特別優選的本發明化合物是1-芐基-3-戊基-2-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1H-吲哚或其藥學可接受鹽；6-(1-芐基-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-1-溴-2-萘基1H-四唑-5-基甲基醚或1-芐基-2-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-3-戊基-1H-吲哚或其藥學可接受鹽；1-甲基-3-戊基-2-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1H-吲哚或其藥學可接受鹽；2-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1-甲基-3-戊基-1H-吲哚或1-溴-6-(1-甲基-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基1H-四唑-5-基甲基醚或其藥學可接受鹽；1-乙酰基-3-戊基-2-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1H-吲哚或其藥學可接受鹽；1-乙酰基-2-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-3-戊基-1H-吲哚或其藥學可接受鹽；3-戊基-2-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1-[2-(三氟甲基)芐基]-1H-吲哚或其藥學可接受鹽；2-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-3-戊基-1-[2-(三氟甲基)-芐基]-1H-吲哚或其藥學可接受鹽；1-(4-叔-丁基芐基)-3-戊基-2-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1H-吲哚或其藥學可接受鹽；2-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基)-1-(4-叔丁基芐基)-3-戊基1H-吲哚或其藥學可接受鹽；{[1-溴-6-(1-甲基-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基]氧基}乙酸或其藥學可接受鹽。
本發明描述了式I的取代的萘基吲哚衍生物的組合物和用途， 其中R1，R2，R3，R4獨立地是一個或多個選自氫，烷基，環烷基，烷酰基，鹵素，羥基，芳基，取代的芳基，全氟烷基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，全氟烷氧基的基團，R5是氫，1-6個碳原子的烷基，全氟烷基，芳基，取代的芳基，烷酰基，芳酰基，R6選自氫，烷基，烷基芳基，芐基，取代的芐基，烷酰基，芳酰基，R7選自氫，烷基，烷基芳基，芳基，取代的芳基，n是0-6的整數，A是COOH，或酸模擬物例如四唑，SO3H，PO3H2，特窗酸，等等。
發明的方法本發明的化合物可以例如按照下列反應路線或其改進利用容易得到的起始原料、試劑和常規合成方法來制備。也可以利用這些方法步驟的不同變種，它們本身已知并屬于藥物化學家的制備技術范圍內。在下列反應路線中，R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7選自定義如上的基團。
在路線I中，甲氧基-萘甲醛(1)在兩步過程中轉化為酮2。第一步使用了格利雅化學方法來獲得中間體醇，它經過摻混了PCC或MnO2的氧化轉化為酮。化合物2隨后經過Fisher類吲哚合成、利用芳基肼或N-芳基腙生成萘基吲哚核結構(3)。在其中使用腙的情況中，可以把許多取代引入到吲哚結構中；腙類可以經JACS，S.Wagaw；B.H.Yang；S.L.Buchwald.JACS，121，1999，10251-10263的新方法來生成。此時，合成策略可以采取兩種途徑A和/或B之一。在途徑A中，萘基吲哚類3被N-烷基化(R6X等于烷基鹵化物，例如甲基碘化物)或N-酰基化((R6)2O等于酐例如乙酸酐)得到中間體例如化合物4。利用三溴化硼把這些化合物去甲基化，生成萘酚5。用不同的烷基鹵化物和碳酸銫在丙酮中使化合物5 O-烷基化，生成前體化合物8，得到目標酸(9)。化合物8上的Z基團是酸前體，例如羧酸酯或腈，它們可以分別經水解或四唑形成反應而轉化為羧酸或四唑(9)。引入途徑B的另一制備酸9的路線也由萘基吲哚類3開始。首先用三溴化硼把這些吲哚類去甲基化生成萘酚6。用丙酮的烷基鹵化物和碳酸銫在丙酮中把化合物6 O-烷基化生成吲哚類7。按照與途徑A中同樣的方式把這些化合物N-烷基化或N-酰基化，再次生成前體化合物8。此時，Z基團按照上述方法轉化為化合物9的酸。
反應路線I
本發明還提供含有單用和與賦形劑合用的取代的萘基吲哚衍生物(I)(即沒有藥理學作用的藥學可接受物質)。此類組合物用于治療由纖維蛋白溶解性疾病導致的病癥，例如深靜脈血栓形成和冠心病，肺纖維變性等。
使用的精確劑量取決于若干因素，包括宿主(無論是獸醫藥或人用醫藥)，被治療病癥的性質和嚴重性，給藥的方式和所用的具體活性物質。化合物可以通過常規途徑給藥，特別是腸內給藥，優選以片劑或膠囊的形式經口服給藥。
施用的化合物可以是游離形式或適當的藥學可接受的鹽形式，用作藥物，特別是用于動脈粥樣硬化和后遺癥(心絞痛，心肌梗塞，心律失常，心衰，腎衰，中風，外周動脈閉合，和有關疾病狀態)的預防或治愈性治療。這些措施將減慢疾病狀態的發展速度并幫助機體以自然方式使發展方向逆轉。
所屬領域已知的任何適當載體可以用于制備藥學組合物。在所述的組合物中，該載體可以是固體、液體或固體和液體的混合物。固體組合物包括粉末、片劑和膠囊。固體載體可以是一種或多種物質，它們還可以充當矯味劑、潤滑劑、增溶劑、助懸劑、粘合劑或片劑崩解劑。
在粉末中，所述的載體是細分的固體，其與細分的活性成分形成混合物。在片劑中，活性成分與具有必要粘合性的載體以適當比例混和并壓縮為所需形狀和大小。適當的固體載體是碳酸鎂，硬脂酸鎂，滑石，蔗糖，乳糖，果膠，糊精，淀粉，明膠，黃芪膠，甲基纖維素，羥甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，低熔點蠟，可可脂等。成囊材料也可以與本發明的化合物一起使用，并且術語″組合物″是指包括活性組分和成囊材料作為配方，有或沒有其它載體。囊劑也可以用在本發明的抗動脈粥樣硬化藥物的傳輸中。
無菌液體組合物包括溶液、混懸液、乳液、漿劑和酏劑。本發明的化合物可以溶解或懸浮在藥學可接受的載體中，例如無菌水，無菌有機溶劑或兩者的混合物中。優選液體載體是一種適合非腸道注射的液體。
當所述的化合物有充分的溶解性時，可以把它們直接溶解在使用或不使用適當有機溶劑例如丙二醇或聚乙二醇的普通鹽水中。如果需要，可以把細分散的化合物的分散體配制在淀粉或羧甲基纖維素鈉的水溶液或適當油，例如花生油中。滅菌溶液或混懸液形式的液體藥物組合物可以通過肌肉內、腹膜內或皮下注射方式使用。在許多情況下可以用液體組合物形式來代替優選的固體口服給藥方法。
優選制備所述化合物的單位劑型用于標準給藥方案。以這種方式，可以在醫生的指導下把所述的組合物可以再細分為較小劑量。例如，可以把單位劑量配制為包裝粉末、瓶或安瓿并優選為膠囊或片劑形式。存在于組合物的這些單位劑型中的活性化合物可以以約1克至約15克或更多的量存在，用于每天給藥1次或多次，根據患者的特殊需要。
活性化合物的日劑量應根據給藥途徑，患者的大小、年齡和性別，疾病狀態的嚴重性和通過血液分析追蹤的對治療的反應以及患者康復速度來變化。通過以約1克的最小日劑量來啟動治療方案，PAI-1的血液水平和患者癥狀減輕分析可以用來確定是否指示更大劑量。基于下面所示的數據，為人用和獸用兩者設計的日劑量是約25-約200mg/kg/天，更經常為約50-約100mg/kg/天。
本發明的化合物抑制溶酶原激活物抑制劑-1的性能是通過下列試驗方法確立的PAI-1抑制作用的初步篩選將試驗化合物溶解在DMSO中使終濃度為10mM，隨后用生理緩沖液稀釋100X。通過把試驗化合物(1-100μM終濃度，最大DMSO濃度為0.2％)，加入含有含140nM重組人纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1；Molecular Innovations，Royal Oak，MI)的pH6.6緩沖液中來啟動抑制試驗。室溫下孵育1小時后，加入70nM的重組人組織纖溶酶原激活物(tPA)，并且將試驗化合物、PAI-1和tPA的混合物繼續孵育30分鐘。第二次孵育后，加入Spectrozyme-tPA(AmericanDiagnostica，Greenwich，CT)，它是tPA的一種顯色底物，并且在0和60分鐘時在405nm下讀取吸光度。相對的PAI-1抑制作用等于在試驗化合物和PAI-1的存在下殘余的tPA活性。對照試驗包括PAI-1對tPA在所用摩爾比例(2∶1)下的完全抑制作用，試驗化合物單獨對tPA沒有任何抑制作用。
測定抑制PAI-1的IC50的試驗本試驗基于tPA和活性PAI-1之間的非SDS解離相互作用。首先用人tPA(10μg/ml)涂布試驗平板。將試驗化合物溶解在DMSO中達到10mM，隨后用生理緩沖液(pH7.5)稀釋至1-50μM的終濃度。在室溫下把試驗化合物與人PAI-1(50ng/ml)一起孵育15分鐘。用含0.05％吐溫20和0.1％BSA的溶液洗滌該tPA涂布的平板，此后用3％BSA的溶液封阻平板。此后將一等份試樣的試驗化合物/PAI-1溶液加入到tPA涂布的平板中，室溫下孵育1小時，然后洗滌。通過加入一等份試樣的抗人PAI-1的33B8單克隆抗體的1∶1000稀釋液，并且在室溫下孵育平板1小時(Molecular Innovations，Royal Oak，MI)來評估與平板結合的活化的PAI-1。再次洗滌該平板，并且加入用山羊血清稀釋至1∶50,000的山羊抗小鼠IgG-堿性磷酸酶偶聯物的溶液。在室溫下孵育平板30分鐘，洗滌，并且加入堿性磷酸酶底物的溶液。在室溫下孵育該平板45分鐘，并且在OD405nm下測定顯色。與tPA結合的活性PAI-1在不同濃度試驗化合物下的數量用來測定IC50。用對數最優適配公式來分析結果。由在0-100ng/ml范圍內的標準曲線測得試驗的靈敏度為5ng/ml的人PAI-1。
抑制纖溶酶原激活物抑制劑-1的本發明的化合物概括在表I中表I
aIC50是通過上述抗體試驗進行測定的。
bIC50是通過對PAI-1抑制作用的初步篩選的改進方法來測定的。
實驗實施例下面提供本發明的代表性化合物的制備。
實施例11-芐基-3-戊基-2-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1H-吲哚步驟11-(6-甲氧基-2-萘基)庚-1-醇向安裝有頂部攪拌器、滴液漏斗和溫度計的3頸燒瓶中加入6-甲氧基-2-萘甲醛(70.760g，380mmol)和Et2O(1400mL)。攪拌的混懸液在N2下在冰浴中冷卻，隨后在1小時內緩慢加入己基溴化鎂(228mL在Et2O中的2M溶液)。溫度保持在12℃以下。加料后，室溫下將該反應物攪拌3小時，隨后在冰浴中冷卻緩慢用水/飽和NH4Cl(250mL)淬滅。淬滅后，撤去冰浴，將該混合物攪拌半小時，隨后用H2O(750mL)稀釋以溶解全部固體。分離各層并用Et2O(3×200mL)萃取水層。合并后的有機物用水(3×200mL)和鹽水(2×200mL)洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，旋轉蒸發并真空干燥得到所需產物，其為米色固體(101.1g，371.2mmol，98％)，熔點為71-74℃。將15g的粗醇由己烷重結晶得到所需產物，其為白色固體(11.7g)，熔點71-73℃；1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(t，J＝6.7Hz，3H)，1.15-1.38(m，8H)，1.58-1.71(m，2H)3.85(s，3H)，4.58-4.64(m，1H)，5.14(d，J＝4.3Hz，1H)，7.12(dd，J＝2.6，9.0Hz，1H)，7.26(d，2.4Hz，1H)，7.42(dd，J＝1.5，8.4Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.74(d，J＝8.6Hz，1H)，7.77(d，J＝8.9Hz，1H)，IR(固體)3280，2920，2860，1610，1270，1170，1040，和860cm-1；質譜[ESI]，m/z 255(MH-H2O)+；計算值C18H24O2C，79.37；H，8.88；N，0.00，實測值C，79.27；H，8.94；N，-0.03步驟21-(6-甲氧基-2-萘基)庚-1-酮向1-(6-甲氧基-2-萘基)庚-1-醇(101.1g，371mmol)在CH2Cl2(1000mL)中的攪拌溶液中于N2下加入氯鉻酸吡啶鎓鹽(120.02g，556.74mmol)。將該反應共攪拌3小時，隨后傾入氧化鋁柱(2000g，堿性Brockman活性，60-325目)上。用CH2Cl2洗脫柱子。收集產物，過濾，旋轉蒸發并真空干燥得到產物，其為白色固體(81.5g，301.44mmol，81％)，熔點69-72℃。177mg的粗酮由甲醇重結晶得到預期產物，其為白色固體(105mg)熔點70-72℃；
1H NMR(DMSO-d6)δ0.86(m，3H)，1.25-1.40(m，6H)，1.60-1.70(m，2H)，3.07(t，J＝7.3Hz，2H)，3.90(s，3H)，7.24(d，J＝9Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.87(d，J＝8.7Hz，1H)，7.93(d，J＝8.7Hz，1H)，8.02(d，J＝8.9，1H)8.58(s，1H)；IR(固體)2910，2870，1660，1630，1470，和1180cm-1；質譜 [EI]，m/z 271(M+H)+；計算值 C18H22O2C，79.96；H，8.20；N，0.00，實測值C，80.27；H，8.16；N，0.02.
步驟32-(6-甲氧基-2-萘基)-3-戊基-1H-吲哚在攪拌下，向1-(6-甲氧基-2-萘基)-庚-1-酮(81.5g，301.44mmol)在乙醇(2000mL)中的懸浮液內于N2下加入苯基肼(35.857g，331.58mmol)和對甲苯磺酸一水合物(120.41g，633.02mmol)。回流該混合物。將該均勻溶液溫熱。(Fisher吲哚反應的一種改進方法以利用N-芳基腙代替芳基肼在吲哚環上引入多種取代基-腙的制備的詳情參見最新的JACS，S.Wagaw；B.H.Yang；S.L.Buchwald.JACS，121，1999，10251-10263中)。回流92小時后，停止加熱并冷卻該反應混合物且旋轉蒸發得到殘余物。該殘余物在EtOAc(1700mL)和1N HCl(500mL)之間分配。振搖層，分離，并且用1N HCl(2×300mL)，飽和NaHCO3水溶液(3×250mL)，H2O(3×250mL)，鹽水(2×250mL)洗滌有機層，用Na2SO4干燥，過濾，旋轉蒸發并真空干燥得到黑色粘油(106.2g)。用己烷研制殘余物得到米色固體，收集它，漂洗并真空干燥得到產物，其為米色固體(95.9g，279.21mmol，93％)，它在93-96℃下分解。400mg的粗吲哚由己烷重結晶得到產物，其為白色固體(298mg)，熔點95-97℃；1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(t，J＝7.0Hz，3H)，1.31(m，4H)，1.66(m，2H)，2.89(t，J＝7.6Hz，2H)，3.90(s，3H)，6.98-7.02(m，1H)，7.07-7.10(m，1H)，7.21(dd，J＝2.4，8.9Hz，1H)，7.34-7.37(m，2H)，7.54(d，J＝7.94Hz，1H)，7.73(dd，J＝1.5，8.6Hz，1H)，7.88(d，J＝9.00Hz，1H)，7.93(d，J＝8.55Hz，1H)，8.03(s，1H)，11.17(s，1H)；IR(固體)3350，2960，2920，2840，1600，1200，740，cm-1；質譜[ESI]，m/z 344(M+H)+；計算值 C24H25NOC，83.93；H，7.34；N，4.08，實測值C，83.59；H，7.51；N，3.86.
步驟4
1-芐基-2-(6-甲氧基-2-萘基)-3-戊基-1H-吲哚向2-(6-甲氧基-2-萘基)-3-戊基-1H-吲哚(95.5g，278.04mmol)在干燥DMF(1000mL)中的攪拌溶液中于N2和0℃下在20分鐘內分次加入叔丁醇鉀(32.762g，291.95mmol)。加入叔丁醇化物之后，攪拌該反應混合物20分鐘，隨后一次加入芐基溴(50.110g，291.95mmol)。發現放熱并形成沉淀。10分鐘后撤去外浴。攪拌該反應約5小時且隨后用水/濃HOAc(0.05當量，13.902mmol，0.8mL)終止且攪拌過夜。將該反應混合物旋轉蒸發得到殘余物，殘余物在EtOAc(2L)和0.1N HCl(600mL)之間分配。分離各層，并且用1N HCl(2×250mL)，H2O(1×250mL)和鹽水(2×250mL)洗滌有機層，用Na2SO4干燥，過濾，旋轉蒸發并干燥得到褐色粘油(123.5g)。將該殘余物溶解在己烷中并在硅膠(2000g)上快速層析。用1％EtOAc/己烷洗脫柱子。收集產物，過濾，旋轉蒸發并真空干燥得到產物，其為粘性黃色油(109.3g，252mmol，91％)。300mg的黃色油進一步通過制備性平板色譜純化。用15％乙酸乙酯/己烷洗脫平板。收集產物，過濾，旋轉蒸發并室溫下真空干燥得到所需產物，其為蠟狀白色固體。熔點76-78℃；1HNMR(DMSO-d6)δ0.72(t，J＝6.9Hz，3H)，1.10-1.20(m，4H)，1.51-1.60(m，2H)，2.67(t，J＝7.5Hz，2H)，3.89(s，3H)，5.30(s，2H)，6.81(d，J＝7.0Hz，2H)，7.04-7.22(m，6H)，7.34(d，J＝7.9Hz，1H)，7.36(d，J＝2.3Hz，1H)，7.41(dd，J＝1.4，8.4Hz，1H)，7.60(d，J＝7.3Hz，1H)，7.80-7.84(m，2H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)；IR(固體)2910，1605，1460，1200，和740cm-1；質譜[ESI]，m/z 434(M+H)+；計算值 C31H31NOC，85.87；H，7.21；N，3.23，實測值C，85.43；H，7.31；N，3.14.
步驟56-(1-芐基-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘酚在-78℃下，向1-芐基-2-(6-甲氧基-2-萘基)-3-戊基-1H-吲哚(109.0g，251mmol)在CH2Cl2(1000mL)中的攪拌溶液中于N2下在1.5小時內滴加BBr3(1M在CH2Cl2中的溶液，302mL)。加料之后，把該反應升溫至0℃且攪拌2.5小時，隨后升至室溫。5小時后，將該反應混合物冷卻至0℃且用水(250mL)終止。將該混合物攪拌過夜，隨后旋轉蒸發得到殘余物。該殘余物在EtOAc(1500mL)和H2O(500mL)之間分配。振搖各層，分離，并且用H2O(2×250mL)、鹽水(2×250mL)洗滌有機層，用Na2SO4干燥，過濾，旋轉蒸發和真空干燥，得到粘性黑色物(114g)。將殘余物溶解在CHCl3中并在硅膠(2000g)上快速層析。用己烷和8％EtOAc/己烷洗脫柱子。收集產物，過濾，旋轉蒸發且用己烷研制殘余物，隨后干燥得到產物，其為米色固體(89.2g，213mmol，85％)，熔點96-100℃。400mg的粗固體由己烷重結晶得到所需產物，其為米色固體(311mg)，熔點97-100℃；1H NMR(DMSO-d6)δ0.73(t，J＝6.7Hz，3H)，1.10-1.20(m，4H)，1.51-1.60(m，2H)，2.67(t，J＝7.3Hz，3H)，5.29(s，2H)，6.82(d，J＝7.2Hz，2H)，7.04-7.20(m，7H)，7.30-7.35(m，2H)，7.59(d，J＝7.8Hz，1H)，7.73-7.78(m，3H)；IR(固體)3380，2920，1610，1200，740cm-1；質譜[ES]，m/z420(M+H)+；計算值 C30H29NOC，85.88；H，6.97；N，3.34，實測值C，85.85；H，7.10；N，3.20.
步驟6{[6-(1-芐基-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈室溫下向6-(1-芐基-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘酚(19.245g，45.868mmol)在丙酮(200mL)中的攪拌溶液內于N2下加入Cs2CO3(16.439g，50.455mmol)，隨后加入溴乙腈(6.052g，50.455mmol)。攪拌4.5小時之后，將該反應物旋轉蒸發得到殘余物。該殘余物在EtOAc(350mL)和H2O(150mL)之間分配。振搖各層，分離，并且用H2O(2×80mL)、鹽水(2×80mL)洗滌有機層，用Na2SO4干燥，過濾，旋轉蒸發并干燥得到粘性褐色油(20.664g)。用CHCl3浸取殘余物且在硅膠(435g)上快速層析。用己烷和8％EtOAc/己烷洗脫柱子。收集產物，過濾，旋轉蒸發，用己烷研制并干燥得到產物，其為白色固體(18.78g，40.95mmol，89％)，熔點111-113℃。400mg的粗產物由MeOH重結晶得到所需產物，其為白色固體(0.362g)，熔點109-112℃；1H NMR(DMSO-d6)δ0.72(t，J＝6.9Hz，3H)，1.10-1.20(m，4H)，1.52-1.59(m，2H)，2.68(t，J＝7.5Hz，2H)，5.31(s，4H)，6.81(d，J＝7.2Hz，2H)，7.05-7.19(m，5H)，7.31(dd，J＝2.6，9.0Hz，1H)，7.36(d，J＝8.1 Hz，1H)，7.47(dd，J＝1.4，8.2Hz，1H)7.56(d，J＝2.4Hz，1H)，7.6(d，J＝7.6Hz，1H)7.88-7.94(m，3H)；IR(固體)2940，1610，1460，和1200cm-1；質譜 [ESI]，m/z 459(M+H)+；計算值 C32H30N2O；C，83.81；H，6.59；N，6.11，實測值C，83.93；H，6.60；N，6.05.
步驟71-芐基-3-戊基-2-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1H-吲哚向{[6-(1-芐基-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈(97.0g，189.71mmol)在DMF(900mL)中的攪拌溶液內于N2下加入NaN3(61.665g，948.54mmol)和NH4Cl(50.737g，948.54mmol)。反應在95-100℃之間加熱1.33小時，隨后冷卻。該反應混合物被旋轉蒸發得到殘余物，殘余物在EtOAc(2000mL)和1N HCl(600mL)之間分配。振搖各層，分離，并且用1N HCl(2×300mL)，H2O(3×300mL)和鹽水(2×300mL)洗滌有機層，用Na2SO4干燥，過濾，旋轉蒸發且用己烷研制得到米色固體(97.5g)。通過在乙醚(2000mL)中回流固體來純化產物，濃縮至約1L且冷卻。收集固體且真空干燥得到產物，其為白色固體(77.4g，154.3mmol)，在111-114℃下分解；1H NMR(DMSO-d6)δ 0.72(t，J＝6.9Hz，3H)1.10-1.20(m，4H)，1.50-1.60(m，2H)，2.67(t，J＝7.8Hz，2H)，5.30(s，2H)，5.62(s，2H)，6.81(d，J＝7.3Hz，2H)，7.02-7.20(m，5H)，7.30(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，7.35(d，J＝7.9Hz，1H)，7.44(dd，J＝1.5，8.2Hz，1H)，7.55(d，J＝2.3Hz，1H)，7.60(d，J＝7.6Hz，1H)，7.84-7.90(m，3H)16.9(s，1H)；IR(固體)2920，2850，1610，1390，1200，860，和750，cm1；質譜[ESI]，m/z 502(M+H)+；計算值C32H31N5OC，76.62；H，6.23；N，13.96，實測值C，76.43；H，6.12；N，14.19.
實施例26-(1-芐基-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-1-溴-2-萘基1H-四唑-5-基甲基醚或1-芐基-2-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-3-戊基-1H-吲哚步驟12-(6-羥基-2-萘基)-3-戊基-1H-吲哚-78℃下向2-(6-甲氧基-2-萘基)-3-戊基-1H-吲哚(0.915g，2.66mmol)在CH2Cl2(30mL)中的攪拌溶液中滴加BBr3(9.86mL，1.0M在CH2Cl2中的溶液，9.86mmoL)。在此溫度下攪拌該反應0.5小時且隨后升至室溫2小時。反應混合物用MeOH(～5mL)終止，隨后用H2O(20mL)和EtOAc(20mL)稀釋。用鹽水(20mL)洗滌有機層并干燥(Na2SO4)。濃縮后，殘余物通過Biotage Flash 40裝置(10-20％EtOAc∶石油醚梯度)純化，得到產物(0.677g，77％)，其為泡沫狀固體；
1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(t，J＝7.3Hz，3H)，1.23-1.42(m，4H)，1.58-1.76(m，2H)，2.89(t，J＝8.2Hz，2H)，7.00(t，J＝8.2Hz，1H)，7.06-7.19(m，3H)，7.35(d，J＝8.2Hz，1H)，7.53(d，J＝8.2，1H)，7.67(d，J＝9.1Hz，1H)，7.74-7.88(m，2H)，7.98(s，1H)，9.83(s，1H)，11.14(s，1H)；質譜 [(+)ESI]，n/z 330(M+H)+和[(-)ESI]，m/z 328(M-H)步驟22-(5-溴-6-羥基-2-萘基)-3-戊基-1H-吲哚在0℃下向2-(6-羥基-2-萘基)-3-戊基-1H-吲哚(1.27g，3.85mmol)在HOAc(25mL)中的攪拌溶液內加入KOAc(0.453g，4.62mmol)。將該反應在此溫度下攪拌10分鐘，隨后在約10分鐘內滴加Br2(0.218mL，4.24mmol)在HOAc(5mL)中的溶液。使該反應混合物升至室溫且攪拌4小時。用H2O(50mL)稀釋該反應混合物且用EtOAc(200mL)萃取。用鹽水(20mL)洗滌有機層且隨后干燥(Na2SO4)。濃縮后，通過Biotage Flash40裝置(10-20％ EtOAc∶石油醚梯度)純化殘余物得到產物(0.782g，50％)，其為固體(一-和二-溴取代的類似物的不可分混合物，其在下一步中分離)；一溴化的化合物質譜[(-)ESI]，m/z 406/408(M-H)-和二溴化的類似物質譜[(-)ESI]，m/z 486(M-H)-步驟3{[1-溴-6-(3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈和{[1-溴-6-(5-溴-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈室溫下向2-(5-溴-6-羥基-2-萘基)-3-戊基-1H-吲哚(0.740g，1.81mmol)在丙酮(20mL)中的攪拌溶液內加入Cs2CO3(1.30g，3.98mmol)，隨后滴加溴乙腈(0.139g，1.99mmol)。在此溫度下攪拌該反應6小時，隨后用EtOAc(200mL)稀釋。用H2O(20mL)和鹽水(20mL)洗滌有機層且隨后干燥(Na2SO4)。濃縮后，通過Biotage Flash 40裝置(20％EtOAc∶石油醚)純化殘余物得到產物(0.315g，39％)，其為泡沫狀固體以及二溴化類似物(0.141g，15％)；一溴化的化合物1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(t，J＝7.3Hz，3H)，1.22-1.42(m，4H)，1.60-1.74(m，2H)，2.93(t，J＝8.2Hz，2H)，5.46(s，2H)，7.02(t，J＝7.3Hz，1H)，7.13(t，J＝7.3Hz，1H)，7.39(d，J＝8.2Hz，1H)，7.58(d，J＝8.2Hz，1H)，7.67(d.J＝9.1Hz，1H)，7.97(d，J＝9.1Hz，1H)，8.10-8.28(m，3H)，11.31(s，1H)；質譜 [(-)ESI]，m/z 445/447(M-H)-和二溴化的類似物1H NMR(DMSO-d6)δ0.81(t，J＝7.7Hz，3H)，1.21-1.40(m，4H)，1.57-1.73(m，2H)，2.92(t，J＝8.7Hz，2H)，5.46(s，2H)，7.16(d，J＝8.7Hz，1H)，7.51-7.59(m，2H)，7.69(d，J＝8.7Hz，1H)，7.95(d，J＝9.7Hz，1H)，8.12-8.31(m，3H)，11.50(s，1H)；質譜[(-)ESI]，m/z 525(M-H)-.
步驟4{[6-(1-芐基-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-1-溴-2-萘基]氧基}乙腈向{[1-溴-6-(3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈(0.135g，0.257mmol)在THF(5mL)中的攪拌溶液內加入KOt-Bu(0.032g，0.283mmol)，隨后加入BnBr(0.019mL，0.308mmol)。將該反應升至室溫且攪拌24小時。此時，該反應混合物用1N HCl(～2mL)終止。用EtOAc(100mL)稀釋所得溶液。用1N HCl(10mL)、飽和NaHCO3(10mL)和鹽水(10mL)洗滌有機層且隨后干燥(MgSO4)。濃縮后，通過制備平板色譜純化(20％ EtOAc∶石油醚)殘余物得到產物(0.105g，56％)，其為固體；1H NMR(DMSO-d6)δ0.73(t，J＝7.4Hz，3H)，1.09-1.23(m，4H)，1.47-1.63(m，2H)，2.70(t，J＝7.7Hz，2H)，5.34(s，2H)，5.46(s，2H)，6.81(d，J＝7.4Hz，2H)，7.04-7.23(m，5H)，7.41(d，J＝8.1Hz，1H)，7.62-7.73(m，3H)，8.02(s，1H)，8.12(d，J＝9.2Hz，1H)，8.20(d，J＝9.2Hz，1H)；質譜[(+)ESI]，m/z537/539(M+H)+.
步驟56-(1-芐基-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-1-溴-2-萘基1H-四唑-5-基甲基醚或1-芐基-2-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-3-戊基-1H-吲哚室溫下向{[6-(1-芐基-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-1-溴-2-萘基]氧基}乙腈(0.101g，0.188mmol)在DMF(7mL)中的攪拌溶液內加入NaN3(0.061g，0.940mmol)，隨后加入NH4Cl(0.050g，0.940mmol)。在100℃下加熱該反應2小時。此后，濃縮并用2N HCl(～5mL)稀釋。在室溫下攪拌該混合物2小時且隨后用EtOAc(100mL)萃取。用2N HCl(10mL)和鹽水(10mL)洗滌有機層且隨后干燥(MgSO4)。濃縮所得溶液得到產物(0.065g，60％)，其為黃色泡沫，熔點＞70℃(分解)；
1H NMR(DMSO-d6)δ0.72(t，J＝6.9Hz，3H)，1.09-1.20(m，4H)，1.50-1.59(m，2H)，2.68(t，J＝7.3Hz，2H)，5.32(s，2H)，5.71(s，2H)，6.77-6.81(m，2H)，7.07(t，J＝7.6Hz，1H)，7.10-7.18(m，4H)，7.38(d，J＝8.1Hz，1H)，7.58-7.64(m，2H)，7.70(d，J＝9.0Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.03(d，J＝9.2Hz，1H)，8.15(d，J＝8.9Hz，1H)，15.90-17.70(bs，1H)；IR(純)3030，2950，2925，2855，1600，1565，1495，1475，1465，1455，1405，1330，1270，1745，1195，1145，1050，1030，1020，975，920，895，830，800，740，700，和675cm-1；質譜[(-)ESI]，m/z 578(M-H)-；計算值 C32H30BrN5O·1.5H2OC，63.26；H，5.47；N，11.53，實測值C，63.16；H，5.11；N，11.33.
實施例31-甲基-3-戊基-2-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1H-吲哚步驟1{[6-(3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈該標題化合物作為固體(0.633g，84％)由2-(6-羥基-2-萘基)-3-戊基-1H-吲哚，利用實施例2的步驟3的方法制備；1H NMR(DMSO-d6)δ0.83(t，J＝7.5Hz，3H)，1.24-1.42(m，4H)，1.60-1.75(m，2H)，2.93(t，J＝8.4Hz，2H)，5.33(s，2H)，7.02(t，J＝8.4Hz，1H)，7.11(t，J＝8.4Hz，1H)，7.28-7.41(m，2H)，7.52-7.62(m，2H)，7.80(d，J＝9.3Hz，1H)，7.99(d，J＝9.3Hz，2H)，8.13(s，1H)，11.23(s，1H)；質譜[(-)ESI]，m/z 367(M-H)-.
步驟2{[6-(1-甲基-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈該標題化合物作為固體(0.412g，83％)由{[6-(3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈利用MeI和實施例2的步驟4的方法制備；1HNMR(DMSO-d6)δ0.74(t，J＝7.5Hz，3H)，1.07-1.27(m，4H)，1.47-1.65(m，2H)，2.68(t，J＝8.3Hz，2H)，3.59(s，3H)，5.34(s，2H)，7.08(t，J＝8.3Hz，1H)，7.19(t，J＝8.3Hz，1H)，7.34(dd，J＝1.5，9.0Hz，1H)，7.48(d，J＝9.0Hz，1H)，7.53-7.66(m，3H)，7.92-8.08(m，3H)；質譜[(+)ESI]，m/z383(M+H)+。
步驟31-甲基-3-戊基-2-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1H-吲哚該標題化合物作為淺棕色固體(0.311g，74％)由{[6-(1-甲基-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈，利用實施例2的步驟5的方法制備，熔點120-122℃；1H NMR(DMSO-d6)δ0.73(t，J＝6.9Hz，3H)，1.09-1.24(m，4H)，1.48-1.60(m，2H)，2.66(t，J＝7.2Hz，2H)，3.58(s，3H)，5.65(s，2H)，7.06(t，J＝7.6Hz，1H)，7.18(t，J＝7.4Hz，1H)，7.33(dd，J＝2.5，8.9Hz，1H)，7.45(d，J＝8.1Hz，1H)，7.51-7.62(m，3H)，7.91-8.01(m，3H)，15.08-17.10(bs，1H)；IR(純)3130，3040，2950，2930，2890，2860，2795，1625，1605，1565，1500，1485，1470，1440，1430，1390，1360，1340，1325，1265，1230，1220，1200，1170，1135，1100，1045，1035，1015，965，930，905，845，830，785，740，705，和680cm-1；質譜[(+)APCI]，m/z 426(M+H)+；計算值C26H27N5OC，73.39；H，6.40；N，16.46，實測值C，73.08；H，6.57；N，16.45。
實施例42-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1-甲基-3-戊基-1H吲哚或1-溴-6-(1-甲基-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基1H-四唑-5-基甲基醚步驟1{[6-(1-甲基-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-1-溴-2-萘基]氧基}乙腈該標題化合物作為固體(0.111g，69％)由{[1-溴-6-(3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈利用MeI和實施例2的步驟4的方法制備；1HNMR(DMSO-d6)δ0.73(t，J＝7.4Hz，3H)，1.08-1.26(m，4H)，1.47-1.62(m，2H)，2.69(t，J＝8.2Hz，2H)，3.61(s，3H)，5.48(s，2H)，7.09(t，J＝7.4Hz，1H)，7.21(t，J＝7.4Hz，1H)，7.49(d，J＝8.2Hz，1H)，7.61(d，J＝8.2Hz，1H)，7.68-7.80(m，2H)，8.08(s，1H)，8.22(d，J＝8.9Hz，1H)，8.27(d，J＝8.9Hz，1H)；質譜[(+)ESI]，m/z 461/463(M+H)+.
步驟22-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1-甲基-3-戊基-1H吲哚或1-溴-6-(1-甲基-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基1H-四唑-5-基甲基醚該標題化合物作為淺褐色固體(0.070g，61％)由{[6-(1-甲基-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-1-溴-2-萘基]氧基}乙腈，利用實施例2的步驟5的方法制備，熔點＞125℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ0.73(t，J＝6.9Hz，3H)，1.11-1.21(m，4H)，1.50-1.57(m，2H)，2.66(t，J＝7.5Hz，2H)，3.59(s，3H)，5.60(s，2H)，7.07(t，J＝7.2Hz，1H)，7.19(t，J＝7.3Hz，1H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.58(d，J＝7.9Hz，1H)，7.68(d，J＝8.7Hz，1H)，7.81(d，J＝9.0Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.09(d，J＝9.0Hz，1H)，8.20(d，J＝8.7Hz，1H)，15.95-17.95(bs，1H)；IR(純)3050，2950，2920，2855，1600，1565，1475，1470，1405，1365，1330，1270，1245，1185，1160，1150，1135，1100，1055，1020，975，915，895，825，800，765，740，700，和670cm-1；質譜[(-)ESI]，m/z502(M-H)-；計算值C26H26BrN5O1.25H2OC，59.26；H，5.45；N，13.29，實測值C，58.89；H，5.07；N，12.83。
實施例51-乙酰基-3-戊基-2-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1H-吲哚步驟1{[6-(1-乙酰基-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈室溫下向[ [6-(3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈(0.300g，0.814mmol)在Ac2O(3mL，3.18mmol)中的攪拌溶液內加入催化量的CSA(0.019g，0.0814mmol)。加熱該反應至70℃18小時并且通過TLC確定該反應約完成了半數。加入另一19mg的CSA且在70℃下繼續保持24小時。此后，用1N HCl(～2mL)終止該反應混合物。用EtOAc(100mL)萃取所得溶液。用1NHCl(10mL)，飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌有機層且隨后干燥(MgSO4)。濃縮后，通過通過Biotage Flash 40裝置(20％EtOAc∶石油醚)純化殘余物得到產物(0.164g，49％)，其為固體；1H NMR(DMSO-d6)δ0.73(t，J＝7.2Hz，3H)，1.03-1.23(m，4H)，1.47-1.61(m，2H)，1.92(s，3H)，3.24-3.42(m，2H)，5.34(s，2H)，7.27-7.43(m，3H)，7.52-7.70(m，3H)，7.94-8.08(m，3H)，8.33(d，J＝8.8Hz，1H)；質譜[(+)ESI]，m/z 411(M+H)+，433(M+Na)+步驟21-乙酰基-3-戊基-2-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1H-吲哚該標題化合物作為褐色泡沫狀固體(0.097g，56％)由{[6-(1-乙酰基-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈，利用實施例2的步驟5的方法制備，熔點＞95℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ0.71(t，J＝7.0Hz，3H)，1.08-1.19(m，4H)，1.47-1.56(m，2H)，1.90(s，3H)，2.51(t，J＝7.6Hz，2H)，5.55(s，2H)，7.29-7.38(m，3H)，7.52(dd，J＝1.5，8.4Hz，1H)，7.60(d，J＝2.1Hz，1H)，7.63(d，J＝7.2Hz，1H)，7.92-7.98(m，3H)，8.31(d，J＝7.8Hz，1H)，14.75-17.75(bs，1H)；IR(純)3050，2955，2925，2860，1695，1630，1610，1575，1500，1475，1455，1370，1335，1305，1265，1240，1200，1170，1155，1130，1100，1060，1025，950，920，900，865，810，750，700，和675cm-1；質譜[(+)ESI]，m/z 454(M+H)+；計算值C27H27BrN5O2·2.0H2OC，66.24；H，6.38；N，14.30，實測值C，65.85；H，5.76；N，13.53.
實施例61-乙酰基-2-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-3-戊基-1H-吲哚步驟1{[6-(1-乙酰基-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-1-溴-2-萘基]-3-戊基-1H-吲哚該標題化合物作為固體(0.093g，31％)由{[1-溴-6-(3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈利用實施例5的步驟1的方法制備；1H NMR(DMSO-d6)δ0.72(t，J＝7.2Hz，3H)，1.07-1.21(m，4H)，1.48-1.59(m，2H)，1.97(s，3H)，2.42-2.57(m，2H)，5.48(s，2H)，7.27-7.46(m，2H)，7.63-7.80(m，3H)，8.13(s，1H)，8.15-8.36(m，3H)；質譜 [(+)ESI]，m/z 489/491(M+H)+，511/513(M+Na)+.
步驟21-乙酰基-2-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-3-戊基-1H-吲哚該標題化合物作為淺黃色泡沫(0.028g，29％)由{[6-(1-乙酰基-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈利用實施例2的步驟5的方法制備，熔點＞79℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ0.71(t，J＝7.0Hz，3H)，1.08-1.18(m，4H)，1.48-1.56(m，2H)，1.95(s，3H)，2.48-2.56(m，2H)，5.73(s，2H)，7.32(td，J＝1.1，7.5Hz，1H)，7.37(td，J＝1.2，7.3Hz，1H)，7.65(d，J＝7.8Hz，1H)，7.70(dd，J＝1.7，8.7Hz，1H)，7.74(d，J＝9.0Hz，1H)，8.08(d，J＝1.5Hz，1 H)，8.12(d，J＝9.0Hz，1H)，8.20(d，J＝8.7Hz，1H)，8.30(d，J＝7.8Hz，1H)，14.75-17.75(bs，1H)；IR(純)3140，3050，2950，2920，2860，2630，1695，1630，1600，1570，1475，1450，1370，1340，1300，1270，1245，1205，1195，1140，1095，1045，1020，980，915，900，875，830，805，750，700，和670cm-1；質譜[(+)ESI]，m/z 532/534(M+H)+；計算值C27H26BrN5O2-1.0H2OC，58.92；H，5.13；N，12.72，
實測值C，58.74；H，4.76；N，12.21.
實施例73-戊基-2-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1-[2-(三氟甲基)-芐基]-1H-吲哚步驟1{[6-(3-戊基-1-[2-三氟甲基)芐基]-1H-吲哚-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈該標題化合物作為固體(0.147g，34％)由{[6-(3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈，利用2-三氟甲基芐基溴和實施例2的步驟4的方法制備；1H NMR(DMSO-d6)δ0.72(t，J＝7.8Hz，3H)，1.08-1.29(m，4H)，1.51-1.67(m，2H)，2.71(t，J＝8.6Hz，2H)，5.29(s，2H)，5.47(s，2H)，6.37(d，J＝8.6Hz，1H)，7.08-7.21(m，2H)，7.23-7.32(m，2H)，7.35-7.45(m，2H)，7.48(t，J＝7.8Hz，1H)，7.53(d，J＝1.7Hz，1H)，7.63-7.75(m，2H)，7.83-7.92(m，3H)；質譜[(+)ESI]，m/z 527(M+H)+.
步驟23-戊基-2-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1-[2-(三氟甲基)芐基]-1H-吲哚該標題化合物作為淺褐色/棕色固體(0.097g，66％)由{[6-(3-戊基-1-[2-(三氟甲基)芐基]-1H-吲哚-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈，利用實施例2的步驟5的方法制備，熔點＞100℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ0.73(t，J＝7.0Hz，3H)，1.11-1.27(m，4H)，1.53-1.63(m，2H)，2.70(t，J＝7.5Hz，2H)，5.46(s，2H)，5.60(s，2H)，6.36(d，J＝7.8Hz，1H)，7.09-7.17(m，2H)，7.24(d，J＝7.5Hz，1H)，7.28(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，7.34-7.40(m，2H)，7.46(t，J＝7.6Hz，1H)，7.52(d，J＝2.3Hz，1H)，7.64(d，J＝7.6Hz，1H)，7.67(d，J＝6.9Hz，1H)，7.79-7.85(m，3H)，16.15-17.50(bs，1H)；IR(純)3040，2950，2930，2860，1630，1605，1570，1480，1460，1445，1390，1340，1310，1255，1230，1205，1165，1120，1060，1035，930，900，865，805，775，745，725，和660cm-1；質譜[(-)ESI]，m/z 568(M-H)-；計算值C33H30F3N5O·0.5H2OC，68.50；H，5.40；N，12.10，實測值C，68.63；H，5.34；N，11.87.
實施例82-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-3-戊基-1-[2-(三氟甲基)芐基]-1H-吲哚步驟1{[6-(3-戊基-1-[2-(三氟甲基)芐基]-1H-吲哚-2-基)-1-溴-2-萘基]氧基}乙腈該標題化合物作為固體(0.053g，14％)由{[1-溴-6-(3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈，利用2-三氟甲基芐基溴和實施例2的步驟4的方法制備；1H NMR(DMSO-d6)δ0.72(t，J＝7.0Hz，3H)，1.11-1.22(m，4H)，1.54-1.62(m，2H)，2.71(t，J＝7.4Hz，2H)，5.42(s，2H)，5.48(s，2H)，6.34(d，J＝7.9Hz，1H)，7.11-7.20(m，2H)，7.28(d，J＝7.8Hz，1H)，7.37(t，J＝7.8Hz，1H)，7.45(t，J＝7.8Hz，1H)，7.57(dd，J＝1.7，8.9Hz，1H)，7.63-7.68(m，2H)，7.69(d，J＝7.2Hz，1H)，7.95(d，J＝1.2Hz，1H)，8.03(d，J＝9.2Hz，1H)，8.12(d，J＝8.7Hz，1H)。
步驟22-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-3-戊基-1-[2-(三氟甲基)芐基]-1H-吲哚該標題化合物作為黃色泡沫(0.013g，25％)由{[6-(3-戊基-1-[2-(三氟甲基)芐基]-1H-吲哚-2-基)-1-溴-2-萘基]氧基}-乙腈，利用實施例2的步驟5制備，熔點＞85℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ0.73(t，J＝6.9Hz，3H)，1.10-1.23(m，4H)，1.54-1.62(m，2H)，2.70(t，J＝7.33Hz，2H)，5.47(s，2H)，5.70(s，2H)，6.34(d，J＝7.8Hz，1H)，7.11-7.18(m，2H)，7.27(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37(t，J＝7.5Hz，1H)，7.45(t，J＝7.6Hz，1H)，7.54(dd，J＝1.5，8.7Hz，1H)，7.63(d，J＝7.6Hz，1H)，7.65-7.70(m，2H)，7.91(d，J＝1.4Hz，1H)，7.97(d，J＝9.0Hz，1H)，8.08(d，J＝8.7Hz，1H)，15.75-17.85(bs，1H)；IR(純)3050，2950，2920，2855，1600，1565，1475，1460，1415，1355，1335，1310，1270，1245，1195，1160，1115，1075，1060，1035，970，925，895，830，795，770，740，和650cm-1；質譜[(+)ESI]，m/z 648(M+H)+和[(-)ESI]，m/z 646(M-H)-；計算值C33H29BrF3N5O·3.3H2OC，55.99；H，5.07；N，9.89，實測值C，56.14；H，4.36；N，9.44。
實施例91-(4-叔丁基芐基)-3-戊基-2-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1H-吲哚步驟1{[6-(1-[4-叔丁基芐基]-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈該標題化合物作為固體(0.191g，46％)由{[6-(3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈，利用4-叔丁基芐基溴和實施例2的步驟4的方法制備；1H NMR(DMSO-d6)δ0.73(t，J＝7.4Hz，3H)，1.08-1.27(m，4H)，1.17(s，9H)，1.48-1.65(m，2H)，2.69(t，J＝8.1Hz，2H)，5.29(s，2H)，5.52(s，2H)，6.78(d，J＝8.1Hz，2H)，7.05-7.14(m，2H)，7.18(d，J＝8.1Hz，2H)，7.32(dd，J＝1.4，9.9Hz，1H)，7.38(d，J＝7.4，1H)，7.53(d，J＝8.5Hz，1H)，7.58-7.67(m，2H)，7.90-8.00(m，3H)；質譜[(+)ESI]，m/z 515(M+H)+，537(M+Na)+和[(-)ESI]，m/z 513(M-H)-.
步驟21-(4-叔丁基芐基)-3-戊基-2-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1H-吲哚該標題化合物作為黃色泡沫狀固體(0.144g，73％)由{[6-(1-[4-叔丁基芐基]-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈，利用實施例2的步驟5的方法制備，熔點＞95℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ0.73(t，J＝6.7Hz，3H)，1.12-1.20(m，4H)，1.16(s，9H)，1.52-1.58(m，2H)，2.67(t，J＝7.5Hz，2H)，5.26(s，2H)，5.60(t，2H)，6.76(d，J＝8.2Hz，2H)，7.05(t，J＝7.5Hz，1H)，7.10(t，J＝7.8Hz，1H)，7.17(d，J＝8.2Hz，2H)，7.30(dd，J＝2.3，9.0Hz，1H)，7.35(d，J＝7.9Hz，1H)，7.47(dd，J＝1.2，8.6Hz，1H)，7.56(d，J＝2.3Hz，1H)，7.59(d，J＝7.8Hz，1H)，7.87-7.92(m，3H)，14.75-17.75(bs，1H)；IR(純)3060，2950，2925，2850，1630，1605，1565，1515，1500，1480，1465，1445，1410，1395，1365，1345，1305，1270，1235，1200，1170，1130，1105，1030，1010，965，930，900，855，810，740，和670cm-1；質譜[(-)ESI]，m/z 556(M-H)-；計算值 C36H39N5O·0.75H2OC，75.69；H，7.15；N，12.26，實測值C，75.84；H，6.92；N，12.30.
實施例102-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1-(4-叔丁基芐基)-3-戊基-1H-吲哚步驟1{[6-(1-[4-叔丁基芐基]-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-1-溴-2-萘基]氧基}乙腈該標題化合物作為固體(0.070g，19％)由{[1-溴-6-(3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基]氧基}乙腈，利用4-叔丁基芐基溴和實施例2的步驟4的方法制備；1H NMR(DMSO-d6)δ0.73(t，J＝7.3Hz，3H)，1.06-1.30(m，4H)，1.15(s，9H)，1.48-1.63(m，2H)，2.69(t，J＝8.4Hz，1H)，5.31(s，2H)，5.47(s，2H)，6.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05-7.17(m，3H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42(d，J＝8.7Hz，1H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝9.1Hz，2H)，8.05(s，1H)，8.13(d，J＝8.0Hz，1H)，8.23(d，J＝8.0Hz，1H)；質譜[(+)ESI]，m/z 593/595(M+H)+.
步驟22-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1-(4-叔丁基芐基)-3-戊基-1H-吲哚該標題化合物作為黃色泡沫(0.042g，56％)由{[6-(1-[4-叔丁基芐基]-1H-吲哚-2-基)-1-溴-2-萘基]氧基}乙腈，利用實施例2的步驟5的方法制備，熔點＞90℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ0.72(t，J＝7.0Hz，3H)，1.11-1.18(m，4H)，1.15(s，9H)，1.52-1.58(m，2H)，2.68(t，J＝7.3 Hz，2H)，5.28(s，2H)，5.72(s，2H)，6.74(d，J＝8.2Hz，2H)，7.06(t，J＝7.2Hz，1H)，7.11(t，J＝7.6Hz，1H)，7.17(d，J＝8.2Hz，2H)，7.38(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.65(dd，J＝1.7，8.9Hz 1H)，7.71(d，J＝9.2Hz，1H)，7.98(d，J＝1.4Hz，1H)，8.04(d，J＝9.2Hz，1H)，8.17(d，J＝8.7Hz，1H)，14.85-17.55(bs，1H)；IR(純)3130，3055，2960，2925，2855，2620，1600，1565，1515，1480，1465，1445，1410，1395，1365，1330，1305，1270，1245，1195，1145，1105，1050，1015，975，920，895，825，800，760，740，700，和665cm-1；質譜[(-)ESI]，m/z 634/636(M-H)-；計算值 C36H38BrN5O·1.25H2OC，65.60；H，6.19；N，10.62，實測值C，65.49；H，5.92；N，10.29.
實施例11{[1-溴-6-(1-甲基-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基]氧基}乙酸步驟1{[1-溴-6-(3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基]氧基}乙酸甲酯該標題化合物作為固體(0.410g，58％)由2-(5-溴-6-羥基-2-萘基)-3-戊基-1H-吲哚，利用溴乙酸甲酯和實施例2的步驟3的方法制備；1H NMR(DMSO-d6)δ0.82(t，J＝7.0Hz，3H)，1.27-1.39(m，4H)，1.64-1.74(m，2H)，2.93(t，J＝7.3Hz，2H)，3.73(s，3H)，5.12(s，2H)，7.02(t，J＝7.5Hz，1H)，7.12(t，J＝7.0 Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(d，J＝9.2Hz，1H)，7.57(d，J＝7.9 Hz，1H)，7.93(d，J＝7.9Hz，1H)，8.03(d，J＝9.0Hz，1H)，8.14(d，J＝1.6Hz，1H)，8.22(d，J＝8.9Hz，1H)，11.26(s，1H)；質譜[(+)ESI]，m/z 480/482(M+H)+和[(-)ESI]，m/z 478/480(M-H)-.
步驟2{[1-溴-6-(1-甲基-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基]氧基}乙酸0℃下向{[1-溴-6-(3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基]-氧基}乙酸甲酯(0.410g，0.853mmol)在THF(20mL)中的攪拌溶液內加入KOt-Bu(0.105g，0.938mmol)，隨后加入MeI(0.064mL，1.02mmol)。將該反應升至室溫并攪拌1小時。通過TLC和MS監測發現全部起始原料消失；然而，由于在這些堿性條件下水解產生了兩種極性酸(一種N-Me和一種N-H)。濃縮后，用DMF(20mL)浸取殘余物。加入NaH(0.075g，60％重量，1.88mmol)，隨后加入過量MeI將全部中間體轉化為一種酸(N-Me)。1小時后，濃縮該反應混合物隨后用EtOAc(2003mL)和1N HCl(20mL)稀釋。用H2O(20mL)和鹽水(20mL)洗滌有機層且隨后干燥(Na2SO4)。濃縮后，通過制備平板色譜純化(10％MeOH∶CHCl3)殘余物得到產物(0.232g，57％)，其為橙黃色泡沫狀固體，熔點＞73℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ0.73(t，J＝7.0Hz，3H)，1.11-1.20(m，4H)，1.50-1.58(m，2H)，2.66(t，J＝7.3Hz，2H)，3.58(s，3H)，4.93(s，2H)，7.07(t，J＝7.6Hz，1H)，7.19(t，J＝7.1Hz，1H)，7.42-7.48(m，2H)，7.58(d，J＝7.9Hz，1H)，7.68(dd，J＝1.7，8.7Hz，1H)，7.99(s，1H)，8.04(d，J＝9.0Hz，1H)，8.21(d，J＝8.7Hz，1H)，11.95-14.75(bs，1H)；IR(純)3050，2955，2925，2850，1725，1670，1600，1480，1470，1430，1370，1325，1275，1220，1190，1145，1095，1015，980，925，895，830，800，765，735，700，和665cm-1；質譜[(+)ESI]，m/z 480/482(M+H)+；計算值C26H26BrNO3·0.5H2OC，63.81；H，5.56；N，2.86，實測值C，63.67；H，5.30；N，2.77.
權利要求
1.式I的化合物 其中R1，R2，R3和R4每個獨立地是氫，1-3個碳的烷基，3-5個碳原子的環烷基，-CH2-3-5個碳原子的環烷基，1-3個碳的烷酰基，鹵素，羥基，被1-3個獨立地選自R8的基團任意選擇性取代的芳基，1-3個碳的全氟烷基，1-3個碳的烷氧基，氨基，1-3個碳的烷基胺基，1-3個碳的二烷基胺基，1-3個碳的全氟烷氧基；R5是氫，1-6個碳的烷基，1-6個碳的全氟烷基，被R8取代的芳基，1-6個碳的烷酰基，被1-3個選自R8的基團任意選擇性取代的芳酰基；R6是氫，1-6個碳的烷基，烷基芳基，R8取代的芐基，1-6個碳的烷酰基，被1-3個獨立選自R8的基團任意選擇性取代的芳酰基；R7是氫，1-6個碳的烷基，烷基芳基，被1-3個獨立選自R8的基團任意選擇性取代的芳基；n是0-6的整數；A是COOH，或酸模擬物，例如四唑，SO3H，PO3H2，特窗酸，等；R8是氫，1-3個碳的烷基，3-5個碳的環烷基，-CH2-3-5個碳原子的環烷基，1-3個碳的烷酰基，鹵素，羥基，1-3個碳的全氟烷基，1-3個碳的烷氧基，氨基，1-3個碳的烷基胺基，1-3個碳的二烷基胺基，1-3個碳的全氟烷氧基；或其藥學可接受鹽或酯形式。
2.權利要求1的化合物，具有下式 其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，A，n，和R8如權利要求1定義，或其藥學可接受鹽或酯形式。
3.權利要求1或2的化合物，其中R4是氫，1-6個碳的烷基，1-6個碳的全氟烷基，被R8取代的芳基，1-6個碳的烷酰基，被1-3個獨立選自R8的基團任意選擇性取代的芳酰基。
4.權利要求1-3任一項的化合物，其中R1是氫。
5.權利要求1-4任一項的化合物，其中R2是氫。
6.權利要求1-6任一項的化合物，其中R3是溴。
7.權利要求1-6任一項的化合物，其中R3是氫。
8.權利要求1-7任一項的化合物，其中R4是氫。
9.權利要求1-8任一項的化合物，其中R5是戊基。
10.權利要求1-9任一項的化合物，其中R6選自芐基，甲基，酰基，(2-三氟甲基)芐基和(4-叔丁基)芐基。
11.權利要求1-10任一項的化合物，其中R7是氫。
12.權利要求1-11任一項的化合物，其中n＝0。
13.權利要求1-12任一項的化合物，其中A是CO2H或四唑。
14.權利要求1的化合物，具有下式 其中R1，R2，和R3每個獨立地是氫，1-3個碳的烷基，3-5個碳的環烷基，1-3個碳的烷酰基，鹵素，羥基，被1-3個獨立選自R6的基團任意選擇性取代的芳基，1-3個碳的全氟烷基，1-3個碳的烷氧基，氨基，1-3個碳的烷基胺基，每個烷基含1-3個碳的二烷基胺基，1-3個碳的全氟烷氧基；R4是氫，1-6個碳的烷基，1-6個碳的全氟烷基，被R6取代的芳基，1-6個碳的烷酰基，被1-3個獨立選自R6的基團任意選擇性取代的芳酰基；R5是氫，1-6個碳的烷基，烷基芳基，被1-3個獨立選自R6的基團任意選擇性取代的芐基，1-6個碳的烷酰基，被R6取代的芳酰基；A是COOH或四唑；R6是氫，1-3個碳的烷基，3-5個碳的環烷基，-CH2-3-5個碳的環烷基，1-3個碳的烷酰基，鹵素，羥基，1-3個碳的全氟烷基，1-3個碳的烷氧基，氨基，1-3個碳的烷基胺基，1-3個碳的二烷基胺基，1-3個碳的全氟烷氧基；或其藥學可接受鹽或酯形式。
15.權利要求1的化合物，它是1-芐基-3-戊基-2-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1H-吲哚或其藥學可接受鹽。
16.權利要求1的化合物，它是6-(1-芐基-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-1-溴-2-萘基1H-四唑-5-基甲基醚或1-芐基-2-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-3-戊基-1H-吲哚或其藥學可接受鹽。
17.權利要求1的化合物，它是1-甲基-3-戊基-2-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1H-吲哚或其藥學可接受鹽。
18.權利要求1的化合物，它是2-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1-甲基-3-戊基-1H-吲哚或1-溴-6-(1-甲基-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基1H-四唑-5-基甲基醚或其藥學可接受鹽。
19.權利要求1的化合物，它是1-乙酰基-3-戊基-2-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1H-吲哚或其藥學可接受鹽。
20.權利要求1的化合物，它是1-乙酰基-2-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-3-戊基-1H-吲哚或其藥學可接受鹽。
21.權利要求1的化合物，它是3-戊基-2-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1-[2-(三氟甲基)芐基]-1H-吲哚或其藥學可接受鹽。
22.權利要求1的化合物，它是2-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-3-戊基-1-[2-(三氟甲基)芐基]-1H-吲哚或其藥學可接受鹽。
23.權利要求1的化合物，它是1-(4-叔丁基芐基)-3-戊基-2-[6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1H-吲哚或其藥學可接受鹽。
24.權利要求1的化合物，它是2-[5-溴-6-(1H-四唑-5-基甲氧基)-2-萘基]-1-(4-叔丁基芐基)-3-戊基-1H-吲哚或其藥學可接受鹽。
25.權利要求1的化合物，它是{[1-溴-6-(1-甲基-3-戊基-1H-吲哚-2-基)-2-萘基]氧基}乙酸或其藥學可接受鹽。
26.一種用于治療哺乳動物的血栓形成或纖維蛋白溶解損傷的方法，該方法包括給需要治療的哺乳動物施用藥學有效量的權利要求1-26的化合物。
27.權利要求15的方法，其中所述的血栓形成或纖維蛋白溶解損傷與動脈粥樣硬化斑的形成，靜脈和動脈血栓形成，心肌局部缺血，心房纖維性顫動，深靜脈血栓形成，凝血綜合征，肺纖維變性，腦血栓形成，手術的血栓栓塞并發癥或外周動脈閉合相關。
28.一種含有藥學有效量的權利要求1-26的化合物或其藥學可接受鹽或酯形式和藥學可接受的賦形劑或載體的藥物組合物。
29.用作藥物的權利要求1-25的任一項定義的化合物。
30.權利要求1-25的任一項定義的化合物在制備用于治療哺乳動物中血栓形成或纖維蛋白溶解損傷的藥物中的用途。
31.一種制備下式化合物或其藥學可接受鹽或酯的方法 其中R，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7和n如權利要求1所定義，包括水解下式的化合物 其中X是CN，CO-鹵素，COOR12，CONR13R14其中R12選自C1-C6烷基，CO(C1-C6烷基)，任意選擇性地被一個或多個獨立選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基的基團取代的芐基，和任意選擇性地被一個或多個獨立選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基的基團取代的苯基；R13和R14獨立選自C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，氫，CO(C1-C6烷基)，任意選擇性地被一個或多個獨立選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基的基團取代的芐基，和任意選擇性地被一個或多個獨立選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基的基團取代的苯基；或(b)將式(2)的化合物轉化為其藥學可接受酯或堿加成鹽；或(c)拆分式(2)的化合物的異構體混合物以分離出式(2)化合物或其藥學可接受鹽或酯的對映體。
32.一種制備下式化合物或其藥學可接受鹽的方法 其中R，R1，R2，R3，R4，R5，R6和n如權利要求1所定義，包括使下式的化合物與疊氮化物反應 或(b)將式(3)的化合物轉化為其藥學可接受的堿加成鹽；或(c)拆分式(3)的化合物的異構體混合物以分離出式(3)化合物或其藥學可接受鹽的對映體。
全文摘要
本發明提供式(I)的PAI－1抑制化合物其中R
文檔編號A61P3/10GK1549814SQ02812391
公開日2004年11月24日 申請日期2002年6月18日 優先權日2001年6月20日
發明者S·C·邁爾, E·G·貢德爾森, H·M·埃洛克達, D·L·克蘭達爾, S C 邁爾, 克蘭達爾, 埃洛克達, 貢德爾森 申請人:惠氏公司