專利名稱：鳶尾提取物的用途和制備以及鳶尾黃素用作器官選擇性藥物來治療尿-生殖道的與性激 ...的制作方法
技術領域：
本發明涉及根據權利要求1和3的鳶尾科的(Iridaceae)Belmcandachinensis的提取物，更涉及根據權利要求4和6的鳶尾黃素和/或鳶尾黃素糖苷和/或含有鳶尾黃素和/或鳶尾黃素糖苷的提取物的用途。
背景技術：
從WO99/47 149(＝EP1064009A1)本申請的申請人已知Belmcandachinensis的提取物和含有異黃酮鳶尾黃素(isoflavonoid tectorigenin)的提取物不在子宮而在下丘腦-垂體(hypothalamo-hypophysary)軸，心血管系統和骨骼中具有雌激素的效果。
在女性的卵巢中形成的17β-雌二醇(下文提到的任何雌二醇指生理學的17β-雌二醇)[下文也指E2]通常在器官中具有促增殖的效果。除了控制雌性周期，該物質在尿道、膀胱和陰道中也具有使內環境穩定的作用。對于男性，局部形成的雌二醇以及雄性激素睪酮(testosterone)在膀胱和前列腺中也具有促增殖的作用。
在絕經期間，由于卵巢功能的停止導致雌二醇水平的下降。這導致了在很多器官中的生殖過程的減弱，隨后發生功能退化和降低。
由于缺乏雌激素，絕經后的婦女經常發生膀胱炎，這是因為尿道粘膜減少，因此導致細菌增多的結果。
尿失禁經常發生于絕經后同樣被認為是由于缺乏雌激素。通過及時服用雌激素可以分別防止或減輕這些紊亂。
男性膀胱功能的性激素調節被認為與女性類似；無論如何到目前為止，已知在雄性大鼠和雌性大鼠的膀胱的調節方法是非常相似的。
服用具有非選擇性繁殖作用的雌激素對子宮和乳房組織尤其具有副作用，這是由于促孕素反向調節的缺乏或不足而發生無法控制的增生。
直到現在，還沒有從植物藥物中獲得的可用于器官選擇性預防或治療雌激素缺乏病癥的藥劑。
從現有技術出發，本發明的一個目的是提供具有性激素型作用的植物藥物，同時該藥物具有器官選擇作用，卻對子宮沒有影響或影響很小。
該目的通過權利要求1，3，4和6的特征來實現。
發明內容
具體地，本發明涉及Belamcanda chinensis提取物的用途，該提取物用于制備雌激素型的器官選擇性藥物，這種藥物沒有親子宮(uterotriophic)作用或作用可以忽略不計，其中該藥物用于減輕尿-生殖道的與性激素相關的紊亂。
具體地，本發明涉及的用途包括絕經后的紊亂包括膀胱張力缺乏(尿失禁)、膀胱炎以及優選陰道干燥。
另外，本發明還涉及Belamcanda chinensis提取物用于制備雌激素型的器官選擇性藥物，這種藥物沒有親子宮作用或作用可以忽略不計，其中，該藥物用于減輕良性和惡性前列腺增生。
本發明也涉及鳶尾黃素和/或其糖苷和/或含有鳶尾黃素和/或鳶尾黃素糖苷的提取物的用途，該提取物用于生產雌激素型的器官選擇性藥物，這種藥物沒有親子宮作用或作用可以忽略不計，其中該藥物用于減輕尿-生殖道與性激素相關的紊亂。
特別優選的是鳶尾黃素及其衍生物，具體是其糖苷，以及含有鳶尾黃素和/或鳶尾黃素糖苷的提取物的用途，該用途是治療或減輕絕經后發生的紊亂如膀胱張力缺乏(尿失禁)、膀胱炎和陰道干燥。
鳶尾黃素和/或其糖苷和/或含有鳶尾黃素和/或鳶尾黃素糖苷的提取物的用途，該提取物用于制備雌激素型的器官選擇性藥物，這種藥物沒有親子宮作用或作用可以忽略不計，其中該藥物用于減輕良性和惡性前列腺增生。
我們很驚奇地發現Belamcanda chinensis提取物具有與切除了卵巢(ovarectomized)的大鼠的膀胱和尿道中的雌二醇相似的作用。在切除了睪丸的大鼠的膀胱中，雌二醇和Belamcanda能類似地下調雌激素受體-α的基因表達。
膀胱肌肉痙攣多受位于膀胱壁的神經細胞和其他植物神經細胞的影響。“神經生長因子(NGF)”是神經細胞局部活動(local activity)的指示劑。該生長因子的基因表達被Belamcanda極大地激發，這是一種在即沒有雌二醇也沒有睪酮的情況下所觀察到的效果。
可以確保提取物在膀胱的神經分布上所需要的效果，因而改進尿失禁。
男性的良性前列腺增生和前列腺癌可通過抑制局部雌激素的產生而受到有益的影響，也可以通過抑制男性荷爾蒙的合成受到有益的影響。
Belamcanda chinensis提取物的類似的活性機理在切除睪丸的雄性大鼠上得到了證明。雌二醇和Belamcanda提取物顯著地抑制了前列腺中α-亞型雌激素受體的基因表達，而對雌激素受體-β的基因表達沒有影響。
在全體模型的大鼠前列腺的體內實驗和人類前列腺癌細胞中都驚奇地發現Belamcanda chinenesis提取物和含有鳶尾黃素的提取物以及純物質本身都具有抗-雄性征產生的作用，該作用對前列腺癌產生有益的影響以及在體外實驗中顯著地抑制了癌細胞的生長。
在切除了睪丸的雄鼠的前列腺中，生殖-增強生長因子IGF1更多地通過睪酮上調，但由Belamcanda下調，這就是所希望的減少增生。在大鼠實驗中，由切除睪丸引起的前列腺退化可能會受到睪酮的拮抗作用。與切除睪丸而沒有用雄性激素治療的大鼠實驗所得到的發現相類似(見上)，由睪酮上調的IGF1表達可被Belamcanda提取物所下調(見上)。這些發現清楚地證明了睪酮引起的前列腺增生可受到Belamcanda chinensis提取物的抑制。
在人類前列腺癌曲線LNCAP的實驗中，5α-二氫睪酮引起的增殖和其前列腺特異性抗原(PSA)可被Belamcanda chinensis提取物明顯抑制。
由于IGF1不但經常參與良性腫瘤的增殖也經常參與惡性腫瘤的增殖，與該發現相結合的Belamcanda chinensis提取物對IGF1基因表達的抑制作用是對前列腺癌抑制作用的證據。
關于本發明的提取物的制備見WO99/47 149，全文引入作為參考，但這里將其基本特點總結如下體內和體外實驗發現，通過有機溶劑或者是有機溶劑與水或超臨界CO2的混合物制備的鳶尾(Iridaceae)特別是Belmcanda chinensis提取物對尿-生殖系統具有器官選擇作用，而對子宮不產生作用。
因此本發明的提取物適用于制備常規制劑的藥物，該藥物用于選擇性地治療和/或預防尿-生殖道的與性激素相關的紊亂。
而且，本發明的提取物適用于制備常規制劑的藥物，該藥物用于選擇性地治療和/或預防絕經后的膀胱感染和尿失禁。
該提取物更適用于制備用于治療良性和惡性前列腺增生的常規制劑的藥物。
更發現基本上從Belamcanda chinensis分離出的鳶尾黃素成分與整體提取物具有相同的效果。
還發現從Belmcanda chinensis分離出來的該成分存在于其他鳶尾科(Iridaceae)植物，如Iris germanica，I.tectorum，I.illyrica，I.dichotoma.優選植物的根莖、莖、葉和/或花瓣用于制備該提取物。
權利要求
1.Belamcanda chinensis的提取物在制備雌激素型的器官選擇性藥物中的用途，這種藥物沒有親子宮作用或作用可以忽略不計，其特征在于，該藥物用于減輕尿-生殖道中與性激素相關的紊亂。
2.根據權利要求1的用途，其特征在于，絕經后發生的紊亂包括膀胱張力缺乏(尿失禁)，膀胱炎和陰道干燥。
3.Belamcanda chinensis的提取物在制備雌激素型的器官選擇性藥物中的用途，其特征在于，該藥物用于減輕良性和惡性前列腺增生。
4.鳶尾黃素和/或其糖苷和/或含有鳶尾黃素和/或鳶尾黃素糖苷的提取物在制備雌激素型的器官選擇型藥物中的用途，其特征在于，該藥物用于減輕尿-生殖道中與性激素相關的紊亂。
5.根據權利要求4的用途，其特征在于，絕經后發生的紊亂包括膀胱張力缺乏(尿失禁)，膀胱炎和陰道干燥。
6.鳶尾黃素和/或其糖苷和/或含有鳶尾黃素和/或鳶尾黃素糖苷的提取物用于制備雌激素型的器官選擇性藥物，這種藥物沒有親子宮作用或作用可以忽略不計，其特征在于，該藥物用于減輕良性和惡性前列腺增生。
全文摘要
本發明涉及鳶尾科的植物Belmcanda chinensis的提取物，該提取物用于制備一種常規制劑的藥物，該藥物適用于選擇性地治療和/或預防尿－生殖道中與性激素相關的紊亂。本發明的提取物更適用于治療和/或預防絕經后的膀胱感染和尿失禁。該提取物更進一步可用于治療良性和惡性的前列腺增生。更發現從Belmcanda chinensis分離出的成分鳶尾黃素及其糖苷本質上與整個提取物具有相同的效果。
文檔編號A61K31/704GK1509182SQ02809903
公開日2004年6月30日 申請日期2002年5月15日 優先權日2001年5月15日
發明者沃爾夫岡·武特克, 胡貝圖斯·雅里, 米夏埃爾·A·波普, 福爾克爾·克里斯托弗爾, 芭芭拉·施彭格勒, 施彭格勒, 爾 A 波普, 爾 克里斯托弗爾, 斯 雅里, 沃爾夫岡 武特克 申請人:白奧諾里卡制藥股份公司