利用霧化的胰島素預防Ⅱ型糖尿病的方法

專利名稱：利用霧化的胰島素預防Ⅱ型糖尿病的方法
技術領域：
本發明涉及用吸入型胰島素預防II型糖尿病的方法，包括向需要此種預防的患者施用有效量的吸入型胰島素。該方法特別地是通過減慢或抑制免疫學介導的胰腺β細胞衰竭的發展而起作用。
背景技術：
糖尿病是一種嚴重的代謝疾病，特征是出現長期的高水平血糖。成年人糖尿病的典型癥狀為多尿、煩渴以及高水平的血漿葡萄糖。正常的空腹血漿葡萄糖濃度小于110毫克/分升。而糖尿病患者的空腹血糖濃度能達到或高于126毫克/分升。一般來說，糖尿病是由于胰腺β細胞損傷或缺損導致。
原發性糖尿病分為I型糖尿病(也稱為胰島素依賴型糖尿病或IDDM)和II型糖尿病(也稱為非胰島素依賴型糖尿病或NIDDM)。眾所周知，I型(青少年發病型或胰島素依賴型)糖尿病是一種激素缺乏性疾病，其中胰腺β細胞已經被機體自身的免疫防御機制所破壞。患有I型糖尿病的患者不能分泌或只能分泌少量的內源性胰島素。這些患者發展成嚴重高血糖癥。I型糖尿病曾是一種致命性疾病，直到大約70年以前，胰島素替代療法的出現—第一次使用從動物得到的胰島素，以及近年來，使用重組DNA技術得到的人胰島素。I型糖尿病中，β細胞受損，不能產生胰島素，從而導致長期的胰島素不足。對于這類患者，通常將胰島素皮下注射，典型地注射到腹部或大腿上部。
II型糖尿病的特征為抗胰島素性，即，外周組織對胰島素作用失去正常的代謝反應。換句話說，抗胰島素性是指循環的胰島素產生低于正常的生物反應。用臨床術語來講，當胰島素水平正常或升高，血糖水平持續正常或升高，則出現抗胰島素性。與II型糖尿病有關的高血糖有時能通過飲食，或減掉足夠的體重使外周組織對胰島素的敏感性恢復，而被逆轉或改善。II型糖尿病的發展與血糖濃度的升高有關，并伴隨著糖誘導的胰島素分泌速度的相對降低。因此，例如在II型糖尿病后期，會出現胰島素不足。II型糖尿病亞型，即一般被稱為“成年人潛發性自體免疫糖尿病”的類型，簡稱LADA中存在自體免疫性病因。
II型糖尿病中胰腺β細胞損傷本質還不清楚。不同于I型糖尿病病人的胰腺β細胞，II型糖尿病病人的β細胞仍具有合成和分泌胰島素和淀粉不溶素的能力。
I型與II型糖尿病隨時間的發展(通常是)有顯著差異。患I型糖尿病的年輕的患者(例如，少兒)可能得不到診斷，直到大量的胰腺β細胞受損，從而必須應用長期的胰島素療法。通常只需要少數幾年，I型就會發展到胰腺被損傷到不能產生足夠的胰島素以滿足患者代謝需要的地步。
因此I型糖尿病的治療必須通過非腸道途徑使用替代劑量的胰島素。結合正確的飲食和自行血糖監測，大部分的I型糖尿病病人能將血糖控制在一定水平上。
相比之下，II型糖尿病的治療通常不需要用胰島素，并且病癥的自行發展會長達幾十年。II型糖尿病治療一般運用飲食療法和生活方式調整，典型地首先治療6-12星期。糖尿病人的飲食原則包括足夠但不過量的總熱量攝入、飲食規律、限制飽和脂肪的量、伴隨多不飽和脂肪酸量的增加、增加食物纖維的攝入。生活方式調整包括堅持鍛煉，有助于控制體重以及降低胰島素抗性的程度。如果經過足夠的飲食和生活方式調整方面的嘗試，空腹高血糖仍繼續存在，則可作出“原發性飲食失效(primary dietary failure)”診斷，必須口服降糖藥或運用直接的胰島素治療方案來控制血糖，從而減少并發癥。用飲食和減輕體重沒有效果的II型糖尿病病人，口服非胰島素降糖藥如磺酰脲(sulfonylureas)和雙胍(biguanides)的療法可能有效。而胰島素療法用于治療其他的患有II型糖尿病的患者，尤其是患有原發性飲食失效并且不肥胖的患者，或同時患有原發性飲食失效和繼發性的對口服降糖藥無效的患者。
發明概述本發明提供一種利用吸入型胰島素預防II型糖尿病的方法，包括向需要此種預防的患者施用有效量的吸入型霧化的胰島素(inhaled aerosolizedinsulin)。因此該胰島素本身是一種霧化的微粒胰島素，并且是經吸入給藥，也就是說，它是經肺部(肺部深處，deep lung)給藥。
“胰島素”是指用于糖尿病患者治療中的充分提純的本技術領域公知的多肽，以及各種包括賦形劑的市售產品。該術語包括天然提取的人胰島素，重組的人胰島素，從牛和/或豬提取的胰島素，重組的牛和豬胰島素，及其混合物。該術語“胰島素”還包括胰島素類似物，其中多肽鏈中的一個或多個氨基酸被其他的可選的氨基酸替代，和/或其中一個或多個氨基酸被除去，或其中一個或多個另外的氨基酸被加入到多肽鏈。一般來說，本發明這些胰島素類似物包括“超級胰島素類似物”以及在肝臟中比在脂肪組織中的活性強的肝選擇性(hepatoselective)胰島素類似物，其中該胰島素類似物對血清葡萄糖水平的作用明顯強于常規胰島素。本發明可使用單節的(monomeric)霧化吸入型胰島素，如insulin lispro。
“吸入型胰島素”是指霧化的、濕的或干的、微粒的含胰島素劑型，通過讓患者將含胰島素的氣霧劑“吸入”到肺部經肺部給藥，通常是將氣霧劑通過口腔吸入到肺。該劑型，例如，包括從干粉吸入器吸入的干燥顆粒，該吸入器可從如Inhale Therapeutics Systems，San Carlos，CA得到。該吸入型胰島素劑型還可為懸浮在拋射劑中的含胰島素的微粒劑型。該劑型還可以為濕氣霧劑，即，一種用液體噴霧器系統從胰島素水溶液制得的液體氣霧劑(參見Laube，Journal of Aerosol Medicine，Vol 4，No.3，1991，和美國專利5,320,094，將全文引入作為參考)。氣霧劑的類型不是最重要的，因此該粉末可以為干粉或用噴霧器產生的含胰島素的濕氣霧劑，只要顆粒的大小，無論液體的或干燥的，能促進向肺部深處(其中肺泡(alveoli)被認為是從肺到血液的出口)的滲透。通常，這樣的粒徑都小于約10μm。將“吸入型胰島素”與“鼻內給藥的胰島素”相比較，“鼻內給藥的胰島素”是從鼻通道內給藥，并且只有少量藥物能從鼻粘膜吸收進入血流。
本發明的吸入型胰島素是用來“預防”糖尿病。“預防”意味著含胰島素的氣霧劑可以在臨床確診的II型糖尿病發作之前施用對患者，從而將發作延緩一段時間，可以是幾個月或數年，直至終身。在此預防模式內，通過診斷患者患有下列任何一種或多種病癥，醫生通常會診斷該患者有發展至II型糖尿病的危險，這些病癥被稱為預示著日后真正的II型糖尿病的發作的“先兆癥狀”。
1.空腹血糖異常(Impaired fasting glucose)，意味著患者不具有小于110mg/dl的正常的空腹血糖濃度，也不具有126mg/dl或更高的空腹血糖濃度。此時患者被認為是空腹血糖異常，但不能立刻診斷為糖尿病。
2.葡萄糖耐受不良(Impaired glucose tolerance)，即當施用標準的口服葡萄糖耐受試驗，患者不能作出正常反應的狀態。葡萄糖耐受不良定義為，口服75克葡萄糖兩小時后，糖水平在140-199mg/dl之間。
3.有妊娠糖尿病史，但不是糖尿病患者的女性。在這種先兆癥狀中，該懷孕的女性患者會一次或多次成為或被診斷為糖尿病患者，但懷孕結束后則不會被診斷為糖尿病。
本發明的“預防”還意味著，一旦臨床癥狀明顯和/或被確診后，向患者施用吸入型胰島素，從而延緩或甚至徹底阻止II型糖尿病的發展。即，被診斷為患有早期的II型糖尿病患者，并不需要施用外源性胰島素來控制糖代謝。但此時可以可使用吸入型胰島素，不是為了控制糖代謝，而是通過其免疫學作用延緩和/或阻滯II型糖尿病的發展。在這方面，需要注意的是，在很多情況下，II型糖尿病特征在于胰腺β細胞通過免疫機制隨時間逐漸死亡，即，淋巴細胞通過許多年甚至幾十年緩慢地造成或促使胰腺β細胞損傷，從而導致II型糖尿病的發作和發展。施用吸入型胰島素被認為是，尤其是，通過抑制所述淋巴細胞的作用而發揮效果。因此，通過服用吸入型胰島素，一些患者的II型糖尿病的發展被延緩，從而可以將必須使用胰島素來代謝糖的時間推遲。并且，相對于不使用吸入型胰島素療法，這些患者能夠更長時間地依靠飲食，鍛煉，和/或非胰島素療法。其他的患者的II型糖尿病的進程可能得到阻止，從而可能再也不需要外源性胰島素來控制血糖。
優選地，施用吸入型胰島素的階段為從患者被診斷有患病的危險(即，表現出一種或多種上述先兆癥狀)或診斷確實患上II型糖尿病，至少到必須施用外源性胰島素來幫助控制糖代謝。
為了實現吸入型胰島素保護胰腺β細胞的免疫作用，在必須長期施用胰島素來控制糖代謝之前，優選盡早預先對患者開始施用吸入型胰島素。即當醫生診斷有先兆癥狀或真正的II型糖尿病發作，立即開始施用吸入型胰島素。即使當在II型糖尿病直至后期才被發現，即必須施用胰島素來控制糖代謝，仍然可以施用吸入型胰島素，除了控制血糖代謝外，可保護或至少延緩剩余β細胞功能的損傷。
因此，本發明提供一種為表現出先兆癥狀的患者預防患上II型糖尿病的方法，這些先兆癥狀表明他們有病程繼續發展的危險。如上文所述，吸入型胰島素的預防II型糖尿病的免疫功能被認為與其保護，或至少阻滯胰腺β細胞的損傷有關，否則這些損傷會導致II型糖尿病發作和/或發展。該預防功能還源于，當II型糖尿病發作時，吸入型胰島素能阻止或延緩胰腺β細胞損傷。
概括地說，本發明提供的“預防”通過下列一種或多種方式得以證明1.在臨床發作前已經發現時，延緩II型糖尿病發作。這種情況出現在當發現先兆癥狀，或至少在II型糖尿病真正的臨床發作前立即開始服用吸入型胰島素。相對于不使用吸入型胰島素療法所出現的血糖水平波動和變化而言，大部分的、如果不是所有的已經真正臨床發病的糖尿病患者情況較穩定，血糖水平波動小并且變化少。此外，需要非吸入型胰島素療法(鍛煉、飲食控制以及其他的非吸入型胰島素抗糖尿病藥物)也較少。
2.當臨床發作前發現先兆癥狀的一些情況下，II型糖尿病的發展能得到完全地預防，即患者將不再需要任何形式的進行預防的糖尿病治療，包括鍛煉、飲食控制、口服藥物，或施用外源性胰島素(除了吸入的之外)。
3.對于臨床癥狀明顯的患者中，利用吸入型胰島素延緩，在有的患者中，徹底阻止糖尿病的發展。
本發明的意外之處在于，本發明完全地改變了當前臨床通過飲食、鍛煉和/或藥物治療等非免疫學方法，以控制血糖供應治療II型糖尿病的狀況。如上文所述，本領域常用來控制血糖水平的非胰島素藥物的實例有磺酰脲類和雙胍類，它們能通過各種非免疫學機制恢復正常的糖水平。
發明詳述A.吸入器/給藥任何本領域公知的吸入器，只要它能將治療有效量的胰島素輸送到肺部深處，都可用于本發明。它可分為干粉吸入器、噴霧器，以及計量吸入器。可以使用的本領域公知的吸入器，例如市售的商品Turbohaler(Astra)、Rotahalers(Glaxo)、Diskuse(Glaxo)、Ultravent噴霧器(Mallinckrodt)、Acorn II噴霧器(Marquest medical Products)、Ventoline計量吸入器(Glaxo)、Spinhaler干粉吸入器(Fisons)等。
在優選方案中，胰島素以干粉形式通過手持裝置吸入，例如在美國專利6,089,228、5,458,135、5,775,320、5,785,049、5,740,794和WO93/00951(其全文在此引入作為參考)中任意一項公開的裝置。這些裝置可以從Inhale Therapeutics Systems，San Carlos，CA購買得到。
B.劑型任何能產生霧化形式的胰島素從而能被吸入并經肺內途徑輸送到患者體內的劑型都可用于本發明。具體的用于霧化的給藥裝置的劑型記載于Remington′s Pharmaceutical Sciences，A.R.Gennaro editor(latestedition)Mack Publishing Company中。關于胰島素的劑型，還可參考Sciarra等[Journal of Pharmaceutical Sciences，Vol.65，No.4，1976]。
本發明可使用各種不同的含胰島素的氣霧劑劑型。其中的有效成分為胰島素，優選為重組人胰島素，也包括從動物提取的胰島素。另外，還包括胰島素類似物，可以是重組得到的人胰島素類似物。盡管胰島素和/或類似物可作為唯一的有效成分，胰島素還可與其他有效成分如磺酰脲類一起存在。但所述磺酰脲類一般分開施用，以更準確地控制劑量和血清葡萄糖水平。
除了有效成分，本發明可使用幾種基本類型的胰島素制劑。所有這些制劑都包括胰島素和，優選為適合肺內給藥的藥用載體。第一類制劑為低沸點、高揮發性的拋射劑與有效成分以及藥用賦形劑的組合。有效成分可以為，例如，存在于拋射劑中的懸浮液或干粉，或有效成分可以溶解在拋射劑的溶液中。這兩種制劑可以很方便地被裝在一個裝有閥門作為唯一出口的容器里。由于拋射劑是高度揮發性的，即具有很低的沸點，該容器的內容物會處在壓力狀態下。因此，當使用低沸點的拋射劑，該拋射劑被裝進一個壓力罐(pressurized canister)中，且保持在液體狀態。當所述閥打開，釋放出拋射劑，有效成分被一起從罐中帶出。一旦暴露在周圍環境中，拋射劑會“閃蒸”，即，拋射劑立即蒸發。該閃蒸過程非常迅速，從而進入到患者肺里的是基本純凈的有效成分。與不使用這種拋射劑的噴霧器或劑型相比，使用低沸點拋射劑出現的“閃蒸”現象大大提高了本發明的實用性，使得大量的藥物能在很短的時間里輕松地被施用。而且，由于吸入到肺部的是基本純凈的藥物，這使得能更容易地監測和更準確地控制劑量，而劑量的監控是本發明方法的重要的特征。因此，當使用這種給藥裝置時，優選使用低沸點拋射劑，如低沸點氯氟碳類(chlorofluorocarbons)或烴類，例如，三氯氟甲烷和二氯二氟甲烷。如今，含非氯氟碳拋射劑作為低沸點拋射劑得到很大發展，對于本領域技術人員來說，將它們用于本發明是顯而易見的。
在第二類制劑中，胰島素為溶液制劑。在此方案中，干粉優選溶解于水性溶劑中，得到的溶液通過多孔膜從而產生吸入用氣霧劑。所述溶液可以為市售的用于注射的產品類型和/或其他的更適用于肺內給藥的溶液。適用于從噴霧器產生水性氣霧劑的溶液的實例為公開于Laube，美國專利5,320,094中的0.9％鹽溶液。
用于吸入給藥的胰島素的一個優選劑型為干粉。優選的胰島素干粉包括在美國專利5,997,848中Patton等人闡述的類型。所述胰島素粉劑包括自由流動微粒，其大小能滲透到肺部肺泡，一般直徑小于10μm，優選小于7.5μm，最優選小于5μm，通常直徑在0.1μm至5μm范圍內。上述粒徑通常適用于固體顆粒。大粒徑的顆粒，平均直徑遠遠大于l0μm，比方說5至30μm，但如果空氣動力學上很輕，也是適用的。這類顆粒通常具有低振實密度(tapdensity)，小于0.4g/cm，且平均直徑在1至3微米。這類顆粒在美國專利RE37,053E，以及PCT公開申請WO01/13891中公開，其公開都在此引入作為參考。無論無何，使用的胰島素粉末的大小必須能滲透到肺部深處，在此粉末能通過肺泡被吸收。
或者，無定形的胰島素通過下列方法制得冷凍干燥(凍干)、真空干燥，或在一定條件下蒸發干燥適宜的胰島素溶液以產生無定形結構。這些得到的無定形胰島素經過碾磨或粉碎以產生所需粒徑范圍的顆粒。晶體干粉胰島素是通過將大塊晶體胰島素碾磨或噴射研磨形成的。優選形成包含所需粒徑范圍的微粒的胰島素散劑的方法是噴霧干燥，其中純凈的大塊胰島素(通常為晶體的形式)首先溶解在生理可接受的緩沖水溶液中，典型地為pH為約2到9范圍的檸檬酸鹽緩沖液。溶解的胰島素的濃度為0.01％重量比至1％重量比，一般為0.1％至0.2％。然后將該溶液在常規的噴霧干燥設備中噴霧干燥，該設備可以從，如Buchi，Niro等公司得到，最后得到基本上為無定形的微粒產品。
干燥胰島素散劑可基本由在所需粒徑范圍的胰島素顆粒組成，無任何其他生物有效成分、藥用載體等。這類“純”劑型(neat formulation)可包括少量次要組分，如防腐劑，典型地低于10％重量比，通常低于5％重量比。利用所述“純”劑型，所需的吸入次數(即使是高劑量)也會顯著地減少，通常只需要吸入一次。
本發明的胰島素散劑可任選地與適合呼吸道和肺部給藥的藥用載體或賦形劑組合。所述載體可只作為填充劑，用來降低向患者給藥的粉末中的胰島素的濃度，也可用來提高胰島素組合物的穩定性，改善粉末分散裝置中的粉末的分散性從而使胰島素能更有效地以及重復地給藥，并且改善胰島素的使用特性，如流動性和堅度(consistency)，從而便于生產和粉末填充。
適宜的載體材料可以為無定形的粉末，晶體的粉末，或無定形的以及晶體的粉末的組合。適宜的材料包括碳水化合物，例如單糖類，如果糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖等；二糖，如乳糖、海藻糖、纖維二糖等；環糊精，如2-羥丙基-β-環糊精；以及多糖，如棉子糖、麥芽糖糊精，葡聚糖等；(b)氨基酸，如甘氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、半胱氨酸、賴氨酸等；(c)從有機酸和堿制得的有機鹽，檸檬酸鈉、抗壞血酸鈉、葡萄糖酸鎂、葡萄糖酸鈉、鹽酸氨丁三醇等；(d)肽和蛋白，如天冬苯丙二肽酯、人血清白蛋白、明膠等；(e)糖醇，如甘露醇、木糖醇等。優選的載體包括乳糖、海藻糖、棉子糖、麥芽糖糊精、甘氨酸、檸檬酸鈉、鹽酸氨丁三醇、人血清白蛋白，以及甘露醇。
可將所述載體材料與胰島素在噴霧干燥前進行組合，即，將載體材料加入到用于噴霧干燥的緩沖溶液中。通過這種方法，載體材料可以與胰島素顆粒同時形成，并成為其一部分。典型地，當載體通過噴霧干燥與胰島素一起形成時，胰島素將在每個顆粒中存在，其重量百分比在5％至95％之間，優選在20％至80％之間。顆粒的剩余成分主要為載體材料(典型地重量百分比在5％至95％之間，通常在20％至80％之間)，但還可以包括緩沖物，以及上文所述的其他成分。施用到患者肺部肺泡區域的顆粒(即，符合所需粒徑范圍小于10μm的顆粒)中的載體材料對胰島素的全身吸收沒有明顯干擾。
或者，載體可以干粉形式單獨制備，然后與干粉胰島素混合。單獨制備的粉末載體通常為晶體(避免吸收水分)，但有時可以為無定形或晶體和無定形形式的混合物。載體顆粒的大小應能改善胰島素粉末的流動性，典型地在25μm至100μm之間。粒徑在此范圍內的載體顆粒通常不能滲透到肺部肺泡區域，并且通常在吸入前在給藥裝置里與胰島素分離開。因此，滲透到肺部肺泡區域的顆粒基本上由胰島素和緩沖物組成。優選的載體材料為上述粒徑范圍的晶體甘露醇。
本發明的胰島素干粉劑還可與其他的活性成分組合。例如，可在胰島素粉劑加入少量的淀粉不溶素或活性淀粉不溶素類似物，以提高治療糖尿病的療效。淀粉不溶素是一種從正常人體(非糖尿病患者)胰腺β-細胞與胰島素一起分泌的激素。據信淀粉不溶素能調節體內胰島素活性，已有人建議淀粉不溶素和胰島素同時施用能更好地控制血糖。本發明的組合物中聯合使用干粉淀粉不溶素和胰島素，是一種極其方便的同時用藥的產品。與胰島素組合的淀粉不溶素在0.1wt％至10wt％(基于每劑中胰島素的總重量)之間，優選在0.5wt％至2.5wt％之間。淀粉不溶素可從許多廠商，如AmylinCorporation，San Diego，Calif.得到，并且可以配制進本發明組合物中。例如，淀粉不溶素可與胰島素，任選與載體，一起溶解于水溶液或其他適合的溶液中，然后將溶液噴霧干燥以得到粉末產品。
按照常規方法，本發明的干粉胰島素組合物優選通過在流動的空氣或其他生理可接受的氣流中分散而被霧化。適用于所述分散過程的一種系統在在審專利申請(序列號為07/910,048，公開號為WO93/00951，其全文在此引入作為參考)中進行了闡述。所述裝置的全部操作也在其中進行了公開。
優選的干粉劑型，具體地為用于上述吸入器，在WO98/16205(全文在此引用作為參考)作為實施例3進行了公開。該劑型由噴霧干燥一種制劑而得的干粉組成，該制劑含有7.50mg胰島素、1.27mg甘露醇、3.38mg檸檬酸鈉、0.026mg氫氧化鈉以及0.32mg甘氨酸每毫升去離子水(總固體濃度為12.5mg/mL，pH為7.3)，將該制劑進行噴霧干燥，得到平均粒徑小于5μm的干粉。所述粉末通過吸入器施用到肺部深處。使用干粉胰島素治療的優選方案闡述于上述美國專利5,997,848中。
C.檢驗本發明用來測試患者的狀態，以及吸入型胰島素方案是否適當的檢驗，是本領域公知的空腹和/或任意的血清、血漿或總血糖的檢測方法。可以用葡萄糖耐受試驗來測試β細胞功能，尤其是靜脈葡萄糖耐受試驗。運用這種方法時，在口服或靜脈給藥已知量的葡萄糖之前和之后，對葡萄糖的濃度以及血漿或血清胰島素濃度(后者通常用放射免疫測定或相關技術進行測定)進行抽樣檢測。對葡萄糖刺激響應的正常的葡萄糖/胰島素反應類型為已知的。由于糖尿病先兆癥狀或糖尿病引起β細胞功能障礙的患者通常對葡萄糖刺激產生異常的葡萄糖/胰島素反應。已經有大量的商業化檢測糖和胰島素水平的實驗室方法。
作為次優選的選擇，在禁食狀態和給予葡萄糖刺激之后(口服或靜脈給藥)C-肽濃度(用放射免疫分析或相關技術進行測定)可以用來檢測胰腺β細胞功能的完整性。
施用的胰島素量以及適當方案通常由主治醫生來定。一般情況下，當施用氣霧劑形式的胰島素，如重組人胰島素加上賦形劑，向患者施用的吸入型胰島素的量在0.5至50mg/天之間，通常在0.5至25mg/天之間，通常通過1至4次干粉給藥。給藥方案通常包括從適宜的吸入器或噴霧器通過一次或多次，通常1至4次吸入必須的劑量。不管吸入型胰島素給藥的劑型，即，無論胰島素是以干粉給藥，以噴霧器產生的水性氣霧劑給藥，或以拋射劑中的懸浮液通過計量吸入器給藥，應向患者施用相等于全身給藥1.5至150單位的胰島素(1mg吸入型胰島素一般等于約3單位(U)的全身給藥重組人胰島素)。也可施用較少量的具有超強活性的胰島素類似物，但在降低血清葡萄糖的水平方面具有相同的效果。
吸入型胰島素誘導的對糖尿病的預防作用在具有自發的糖尿病發展傾向的動物中得到驗證。適當的動物試驗模型闡述于Harrison等(J.Exp.Med.，1842167-2174，1996)中，其中將八只非肥胖性糖尿病(NOD)小鼠，裝入半封閉的盒子，通過與一個標準的患者電泵和噴霧器連接暴露于霧化的重組人胰島素。其他品種的小鼠或其他物種也可用于該試驗。將所述動物暴露于吸入型胰島素后，將用吸入型胰島素治療的動物中的高血糖癥發作的時間與置于空氣的對照組中的動物相比較。經過一段時間(通常預定的)的暴露后，評價胰腺組織的細胞炎癥自體免疫活性。在體外，響應于自身抗原的淋巴細胞增生降低可顯示為與胰腺淋巴細胞炎癥降低有關。用于淋巴細胞增生分析的相關自身抗原包括胰島素、胰島素變性產物或主要的抗原表位以及相關的胰島抗原。測定吸入型胰島素組和對照組動物的細胞因子(如白介素-4和白介素-10)水平，并用來評估抗炎細胞免疫應答的程度。
權利要求
1.一種在II型糖尿病發病前或發病后用吸入型胰島素預防免疫學介導的β細胞衰竭的方法，包括向需要此種預防的患者施用有效量的吸入型胰島素。
2.根據權利要求1的方法，其中所述吸入型胰島素是以霧化的胰島素的形式給藥，其中該氣霧劑是通過將溶液噴霧而制得的。
3.根據權利要求1的方法，其中所述吸入型胰島素是以干粉的形式給藥。
4.根據權利要求1的方法，其中所述有效量的吸入型胰島素是以胰島素的溶液或懸浮液的形式，通過拋射劑從計量式吸入器給藥。
5.根據權利要求1的方法，其中所述吸入型胰島素在下列時間給藥從一個患者被診斷有患病的危險或確實患有II型糖尿病到需要施用外源性胰島素來控制糖代謝。
全文摘要
吸入型胰島素能用于預防II型糖尿病中β細胞衰竭的發展，從而減慢發作，或使得徹底不發作，或改善已患病患者的病情。
文檔編號A61K9/14GK1507362SQ02809374
公開日2004年6月23日 申請日期2002年4月8日 優先權日2001年5月4日
發明者艾倫·S·克拉斯納, 艾倫 S 克拉斯納 申請人:輝瑞產品公司