用作4-氨基喹啉衍生物中間體的化合物的制作方法

專利名稱：用作4-氨基喹啉衍生物中間體的化合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及作為膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑的中間體的化合物及其制備方法。
背景技術：
動脈粥樣硬化及其相關的冠狀動脈疾病(CAD)在工業化國家中是死亡率最高的疾病。在美國，盡管人們企圖改善次級危險因素(吸煙、肥胖、缺乏鍛練)并通過改變飲食和藥物療法來治療血脂異常，但冠心病(CHD)仍然是死亡的最常見原因。
現已表明這種情況發展的危險性與某些血脂水平有著密切關系。雖然高LDL-C是最明顯的血脂異常的指標，但并不表明它是引起CHD的唯一原因。低HDL-C也被認為是CHD的一種危險因素(Gordon，D.J.，等″High-densityLipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease″，Circulation，(1989)，798-15)。
高LDL-膽固醇和甘油三酯水平與心血管疾病發展呈正相關，而高水平的HDL-膽固醇與之呈負相關。因此，血脂異常并不是CHD的單一危險指標，而是包括一種或多種脂質異常。
在控制這類疾病的兩種血漿水平的許多因素中，從依賴性原則上講，膽固醇酯轉移蛋白(CETP)活性對這三者均有影響。人們已發現，這種70,000道爾頓血糖蛋白在許多動物物種(包括人)中所起的作用是在脂蛋白顆粒之間轉移膽固醇酯和甘油三酯，包括高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、極低密度脂蛋白(VLDL)和乳糜微粒。CETP活性的最終結果是HDL膽固醇降低和LDL膽固醇升高。脂蛋白水平的這種影響被認為是促動脈粥樣硬化的，這在脂質狀況增加CHD危險的患者中尤其如此。
現有的提高HDL的療法不完全令人滿意。煙酸能顯著提高HDL，但它有嚴重的耐藥性導致降低活性。貝特類藥物(Fibrates)和HMG-CoA還原酶抑制劑只能少量提高HDL-C。因此，現在這種情況顯然不能滿足醫藥上對于耐藥性好的、能明顯提高血漿HDL水平從而逆轉或減緩動脈粥樣硬化的發展的藥物的需求。
公開號為WO00/02887的PCT申請公開了含有某些新配體的催化劑的應用，這類配體用于過渡金屬催化的碳-雜原子和碳-碳鍵形成中的過渡金屬。
本申請引用的共同轉讓美國專利6,140,343特別公開了CETP抑制劑，順式-4-[乙酰基-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸異丁酯及其制備方法(例如實施例46中所公開的方法)。
本申請引用的共同轉讓美國專利6,197,786特別公開了CETP抑制劑，順式-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯及其制備方法(例如實施例7中所公開的方法)。
發明概述本發明的一個方面是式III化合物。
本發明的另一個方面是式IV化合物。
本發明的再一個方面是式VI化合物， 其中R選自甲基、芐基和取代的芐基。
本發明的又一個方面是式VII化合物， 其中R選自甲基、芐基和取代的芐基。
在本發明這些化合物的一個優選的實施方案中，式VI化合物和式VII化合物的R選自甲基、芐基和被一個或多個取代基取代的芐基，取代基各自獨立地選自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基和鹵素。
本發明的另一方面是制備上面式III化合物的方法，包括對位被鹵素或O-三氟甲基磺酸根(O-triflate)取代的三氟甲苯與式II化合物進行偶聯， 生成式III化合物。
在本發明關于式III化合物制備方法的一個優選實施方案中，所述三氟甲苯化合物與所述的式II化合物之間的偶聯反應是在過渡金屬優選鈀的存在下進行的。
在本發明關于式III化合物制備方法的另一個優選實施方案中，所述三氟甲基苯化合物與所述的式II化合物之間的偶聯反應是在膦配體，優選二烷基膦基聯苯配體，更優選是選自2-二環已基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)聯苯和2-二環已基膦基-2′-甲基聯苯配體的存在下進行的。
在本發明關于式III化合物制備方法的一個優選實施方案中，所述三氟甲基苯化合物與所述的式II化合物之間的偶聯反應是在堿，優選碳酸銫存在下發生的。
本發明的另一方面是制備上面式IV化合物的方法，包括將上面式III化合物用水解劑進行水解，水解劑選自酸和堿，優選為酸，更優選為硫酸和水，從而生成式IV化合物。
本發明的又一方面是制備上面式VI化合物的方法，包括將上面式IV化合物與式V化合物在堿優選叔丁醇鋰存在下偶聯形成式VI化合物， 其中R選自甲基、芐基和取代的芐基。
本發明的另一方面是制備上面式VII化合物的方法，包括將上面式VI化合物(其中R選自甲基、芐基和取代芐基)，在路易斯酸優選鈣離子或鎂離子存在下，用還原劑優選硼氫化鈉，進行還原，生成還原的化合物，并在酸性條件下使該還原的化合物環化生成式VII化合物。
有關式V、VI和VII化合物中的術語“取代的芐基”是指在苯環上被一個或多個取代基取代的芐基，該取代基不會阻礙下列反應(a)適當的式V化合物與式IV化合物反應生成適當的式VI化合物，(b)還原和環化適當的式VI化合物生成適當的式VIIB化合物，(c)式VIIB化合物酰化生成式VIIIB化合物，或(d)從式VIIIB化合物進行脫保護步驟去除適當取代的芐氧基羰基基團生成式IB化合物。優選的取代基是(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基和鹵素。
這里的化學結構是用平面化學結構圖表示，該平面化學結構圖是從該結構的平面上方投影的視圖。這樣的化學結構中的楔形線( )代表從該結構平面突出的鍵。
發明詳述反應方案A例舉說明了從(R)-2-氨基-1-丁醇制備式II的手性異構體的方法。反應方案B例舉說明了制備式IA和式IB的膽固醇酯轉移蛋白抑制劑的方法。
方案A
方案B
根據方案B，式III化合物是通過將式II的手性異構體化合物((R)-3-氨基-戊腈)在金屬催化劑優選Pd的存在下，與對位被鹵素或O-三氟甲基磺酸根(O-triflate，-O-S(O)2CF3)取代的三氟甲基苯進行偶聯而制備。為了優化偶聯，該偶聯反應在配體(優選膦配體)和堿的存在下進行。優選的膦配體是二烷基膦基聯苯配體，優選的是選自2-二環已基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)聯苯和2-二環已基膦基-2′-甲基聯苯。該反應優選在約60℃至約110℃進行。式II的手性異構體可以按照方案A，用本領域技術人員已知的方法從(R)-2-氨基-1-丁醇(CAS#005856-633)制備，如以下實驗方法的實施例9所述。
式IV化合物是式III化合物的腈通過水解而制備的。該水解可在酸性或堿性條件下進行。優選的水解方法是在酸性條件下進行，優選使用硫酸和水。對于用堿水解而言，優選的堿是羥基堿，優選氫氧化鋰、氫氧化鈉和氫氧化鉀，或者烷氧基堿，優選甲醇鹽和乙醇鹽。同樣，對于用堿水解而言，優選的是使用過氧化物。該水解反應優選地在約20℃至約40℃進行。
式VI化合物是通過式IV化合物的酰胺與式V的氯甲酸酯在堿優選叔丁醇鋰存在下進行反應而制備的。該反應優選的是在約0℃至約35℃的溫度下進行。如果需要式VI化合物中的R是甲基，則將氯甲酸甲酯用作式V化合物。如果需要式VI化合物中的R是芐基，則用氯甲酸芐酯。
式VII化合物的制備是通過將式VI化合物的亞酰胺與還原劑，優選硼氫化鈉，在路易斯酸活化劑優選鈣或鎂離子的存在下，進行反應生成還原的中間體。生成還原的中間體的該反應優選在約-20℃至約20℃進行。在酸性條件下，該中間體進行非對映選擇性地環化形成式VII的四氫喹啉環。該環化步驟優選在約20℃至約50℃進行。
式IA的CETP抑制劑的制備是用氯甲酸乙酯對式VII化合物(R為甲基)上的四氫喹啉的氮，在堿優選吡啶的存在下進行酰化，生成式VIIIA化合物。該反應優選在約0℃至約25℃進行。
式IA的CETP抑制劑是通過在堿(優選烷氧化物，更優選氫氧化物)的存在下，用3，5-雙(三氟甲基)芐基鹵化物，優選3，5-雙(三氟甲基)芐基溴化物烷化R為甲基的式VII化合物而進行制備。該反應優選在約25℃至約75℃的溫度范圍進行。
式IB的CETP抑制劑的制備是將R為芐基或取代的芐基的式VII化合物的四氫喹啉的氮，在堿優選吡啶的存在下，用氯甲酸異丙酯進行酰化生成式VIIIB化合物。該反應優選在約0℃至約25℃進行。
然后從式VIIIB化合物制備式IB的CETP抑制劑，首先用過量的氫源(如環已烯、氫氣或甲酸銨)在適當的催化劑存在下，在極性溶劑(如乙醇)中對式VIIIB化合物進行處理除去芐氧基羰基。式IB中的3，5-雙-三氟甲基芐基基團則可以通過用3，5-雙-三氟甲基-苯甲醛與胺和酸如乙酸進行處理，接著用氫化物如三乙酰氧基硼氫化鈉處理而引入。然后，用本領域技術人員已知的方法將氨基酰化生成式IB化合物。從式VIIIB化合物制備式IB化合物的方法在共同轉讓的US6,140,343中也有說明。US6,140,343的公開在此引用作為參考。
實驗方法熔點是用Buchi熔點測量儀測定。NMR譜在Varian Unity 400(Varian Co.，Palo Alto，CA)上記錄。化學位移從溶劑的低磁場以ppm表示。峰型以如下符號表示s＝單峰；d＝雙重峰；t＝三重峰；q＝四重峰；m＝多重峰；bs＝寬單峰。
實施例1(3R)-3-(4-三氟甲基-苯氨基)-戊腈在一個清潔、干燥充氮氣的100L玻璃罐中裝入(R)-3-氨基戊腈甲磺酸鹽(3000g，15.44mol)、碳酸鈉(2.8kg，26.4mol)和二氯甲烷(21L)。將該非均相混合物充分攪拌至少2小時。將混合物過濾，濾液用二氯甲烷(3×2L)淋洗。將所得的濾出物放在一個清潔、干燥并充氮氣的50L玻璃反應罐中。蒸餾除去二氯甲烷直至內部溫度達到50-53℃，得到游離堿胺，為一種稀薄的油。然后將罐冷卻到室溫并加入甲苯(20L)、氯代-4-(三氟甲基)苯(4200g，23.26mol)和碳酸銫(7500g，23.02mol)。將該溶液用氮氣充氣1小時。充氣接近完畢時，通過將2-二環已基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)聯苯(68g，0.17mol)、苯基硼酸(28g，0.23g)和四氫呋喃(1.2L)裝入一個配有攪拌捧并用氮氣沖氣的2L圓底燒瓶中，接著裝入乙酸鈀(26g，0.12mol)，制成新鮮的催化劑溶液。在室溫和氮氣氛下將該催化劑溶液攪拌15分鐘。將該溶液加到50L用套管(排空氣)的反應罐中。將該混合物在氮氣氛下內部溫度為79℃加熱16小時。反應溶液冷卻到室溫并經Celite過濾。固體用甲苯(3×2L)洗滌并收集濾液。合并所有的濾液，得到粗的標題化合物溶液。
實施例2
(3R)-3-(4-三氟甲基-苯氨基)-戊酸酰胺將硫酸水溶液(8.2L硫酸和1.1L水預混并冷卻到35℃或更低)加到實施例1的(3R)-3-(4-三氟甲基-苯氨基)-戊腈的粗制甲苯溶液中。將所得的二層溶液充分攪拌并在35℃加熱17小時。收集下層的水層并用氫氧化鈉水溶液(95L水和10.7kg氫氧化鈉)和二異丙醚(IPE)(40L)中止。萃取和除去水層后，將有機層合并并用飽和NaHCO3水溶液(10L)萃取。將所得雙層中的有機相蒸餾濃縮至19L體積。然后將該溶液冷卻到室溫并放入(3R)-3-(4-三氟甲基-苯氨基)-戊酸酰胺晶種，在攪拌下讓其粒化3小時。向非均相的混合物中加入環已烷(38L)，并使該混合物再粒化11小時。濾出固體，用環已烷(4L)洗滌，在40℃真空干燥得到3021g(75％)標題化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)0.98(t，3，J＝7.5)，1.60-1.76(m，2)，2.45(d，2，J＝5.8)，3.73-3.80(m，1)，5.53(br s，1)，5.63(brs，1)，6.65(d，2，J＝8.7)，7.39(d，2，J＝8.7)13CNMR(100MHz，CDCl3)10.74，27.80，40.02，51.95，112.63，118.9(q，J＝32.7)，125.18(q，J＝271.0)，126.93(q，J＝3.8)，150.17，174.26實施例3(3R)-[3-(4-三氟甲基-苯氨基)-戊酰基]-氨基甲酸甲酯在一個清潔、干燥充氮氣的100L玻璃罐中，裝入(3R)-3-(4-三氟甲基-苯氨基)-戊酸酰胺(6094g，23.42mol)、異丙醚(30L)和氯甲酸甲酯(2.7kg，29mol)。將所得的漿料冷卻到2℃。然后在該反應罐中裝入叔丁醇鋰溶液(18-20％的THF溶液，24.6kg，約58mol)，其裝料速度要使內部溫度維持在10℃以下，優選約5℃。加堿完成后10分鐘，加1.5M鹽酸(36L)使反應驟停。除去水層，有機層用飽和NaCl/水溶液(10L)萃取。除去水層，有機相在真空和約50℃下蒸餾濃縮直至體積減少到約24L。在反應釜中加環已烷(48L)，并在釜內溫度約45-50℃下再真空蒸餾直至釜中溶液體積減少至24L。在該反應釜中加第二份環已烷(48L)，再重復在釜內溫度約45-50℃下再真空蒸餾直至釜中溶液體積減少至24L。將溫度保持在50℃時種入(3R)-[3-(4-三氟甲基-苯氨基)-戊酰基]-氨基甲酸甲酯晶種，并攪拌2小時形成晶粒。然后將溶液緩慢冷卻(1.5小時)到室溫，攪拌15小時使其成粒。將該混合物過濾。所得固體用環已烷(10L)洗滌，在40℃真空干燥得到7504g(94％)標題化合物。
m.p.＝142.3-142.4℃1HNMR(400MHz，d6-丙酮)0.96(t，3，J＝7.4)，1.55-1.75(m，2)，2.86(dd，1，J＝6.6，16.2)，2.96(dd，1，J＝6.2，16.2)，3.69(s，3)，3.92-3.99(m，1)，5.49(br d，1，J＝8.7)，6.76(d，2，J＝8.7)，7.37(d，2，J＝8.7)，9.42(br s，1)。
13CNMR(100MHz，CDCl3)10.62，28.10，40.19，51.45，53.42，112.54，118.98(q，J＝32.70)，125.16(q，J＝270.2)，126.90(q，J＝3.8)，150.10，152.71，173.40。
實施例4(2R，4S)-(2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-4-基)-氨基甲酸甲酯在一個清潔、干燥充氮氣的100L玻璃罐中，裝入(3R)-[3-(4-三氟甲基-苯氨基)-戊酰基]-氨基甲酸甲酯(7474g)，接著加2B乙醇(46L)和水(2.35L)。將硼氫化鈉(620g)一次地加到上述溶液中。不斷充氮氣。在室溫下攪拌混合物20分鐘，然后將其冷卻到-10℃。加入3.3M氯化鎂水溶液(4.68kgMgCl2·6H2O溶于7L水中)，加入的速度要保持內部溫度不超過-5℃。一旦加完后，將反應溶液溫熱到0℃持續45分鐘。將反應混合物轉移到一個200L裝有二氯甲烷(70L)和1M鹽酸/檸檬酸溶液(5.8L濃鹽酸，64L水，和10.5kg檸檬酸)的罐中中止反應。罐的上面空間充氮氣。在室溫下攪拌該雙層2小時。分離各相，轉移下層有機產物。除去水層后，將有機相返回到反應釜中并用檸檬酸水溶液(6.3kg檸檬酸，34L水)萃取。將該混合物攪拌1小時，放置過夜。分層并在有機相中加Darco活性炭(G-60級，700g，Atlas PowderCo.，Wilmington，DE)并攪拌溶液30分鐘。然后通過Celite過濾混合物，并用二氯甲烷(14L和8L)洗滌二次。蒸餾濾液同時周期性地加入已烷，從而用已烷替換二氯甲烷至最后的總體積為70L(已烷總用量為112L)。在替換過程中結晶出產物。一旦達到穩定的蒸餾溫度后，將溶液冷卻并在室溫攪拌下粒化10小時。濾出固體，用已烷(14L)洗滌，在40℃真空干燥得到標題化合物(5291g)(80％)。
m.p.＝139.0-140.5℃1HNMR(400MHz，d6-丙酮)1.00(t，3，J＝7.5)，1.51-1.67(m，3)，2.19(ddd，1，J＝2.9，5.4，12.4)，3.44-3.53(m，1)，3.67(s，3)，4.89-4.96(m，1)，5.66(br s，1)，6.56(br d，1，J＝8.7)，6.65(d，1，J＝8.7)，7.20(d，1，J＝8.7)，7.30(br s，1)。
13CNMR(100MHz，CDCl3)9.88，29.24，35.47，48.09，52.42，52.60，113.66，118.90(q，J＝33.1)，121.40，124.08(q，J＝3.8)，125.08(q，J＝270.6)，125.70(q，J＝3.8)，147.68，157.30。
實施例5(2R，4S)-2-乙基-4-甲氧基羰基氨基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H喹啉-1-羧酸乙酯在一個清潔、干燥充氮氣的100L玻璃罐中，裝入(2R，4S)-(2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-4-基)-氨基甲酸甲酯(5191g，17.17mol)、二氯甲烷(21L)和吡啶(4.16L，51.4mol)。將反應釜冷卻到-10℃。緩慢加氯甲酸乙酯(4.10L，42.9mol)，加入速度要使釜內溫度不超過-5℃。使反應溶液的溫度到0℃并保持20小時。通過加入二異丙醚(IPE)(36L)、二氯甲烷(6.2L)和1.5M鹽酸溶液(52L)使反應驟停。反應分層并用1M氫氧化鈉溶液(15L)萃取有機層。反應分層并用飽和氯化鈉NaCl水溶液(15L)洗滌有機層。分離所得的各相，有機層通過蒸餾濃縮至40L體積。低于該體積，開始出現結晶。通過蒸餾混合物并周期性地加IPE從而用IPE代替二氯甲烷，直到溫度保持在68℃情況下體積仍恒定在40L(IPE共用46L)。冷卻混合物并在室溫攪拌下粒化19小時。過濾固體，用IPE(8L)洗滌，并在40℃真空干燥得到5668g標題化合物(88％)。
m.p.＝157.3-157.6℃.
1H(400MHz，d6-丙酮)0.84(t，3，J＝7.5)，1.26(t，3，J＝7.0)，1.44-1.73(m，3)，2.59(ddd，1，J＝4.6，8.3，12.9)，3.67(s，3)，4.14-4.28(m，2)，4.46-4.54(m，1)，4.66-4.74(m，1)，6.82(br d，1，J＝9.1)，7.53(s，1)，7.58(d，1，J＝8.3)，7.69(d，1，J＝8.3)。13CNMR(100MHz，CDCl3)9.93，14.55，28.46，38.08，46.92，52.64，53.70，62.42，120.83(q，J＝3.4)，124.32(q，J＝271.7)，124.36(q，J＝3.4)，126.38，126.46(q，J＝32.7)，134.68，139.65，154.66，156.85。
實施例6(2R，4S)-4-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯在一個清潔、干燥充氮氣的100L玻璃罐中，在室溫下裝入(2R，4S)-2-乙基-4-甲氧基羰基氨基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(5175g，13.82mol)、CH2Cl2(20L)和叔丁醇鉀(1551g，13.82mol)。將混合物攪拌5分鐘。向混合物中一次加入3，5-雙(三氟甲基)芐基溴(3.50L，19.1mol)。將內部溫度在20-25℃保持1.5小時。反應2.3小時后，另外加入叔丁醇鉀(46.10g，0.41mol)。反應共進行4.5小時后將其停止。在反應溶液中加1，4-二氮雜雙環[2，2，2]辛烷(DABCO)(918g，8.18mol)，并將混合物攪拌1小時。在反應混合物中加入IPE(40L)和0.5M鹽酸(30L)。分離所得的有機相和水相并將有機層用0.5M鹽酸(2×30L)萃取。然后分離有機和水相，并用飽和氯化鈉水溶液(15L)萃取有機相，再將所得的有機和水相分離。在有機層中加入無水硫酸鎂(3.5kg)并將混合物攪拌30分鐘。然后將該混合物過濾(0.5微米濾器)到一個50L玻璃罐中，用IPE洗(8L)二次。在內部溫度35℃下真空濃縮濾液至12L體積，得到油狀物。在該油中加入2B乙醇(25L)，并將溶液在真空下濃縮至體積為12L。再在該溶液中加入2B乙醇(15L)，在真空下濃縮至體積為12L。將溶液冷卻至室溫，并種下(2R，4S)-4[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(3g)晶種。溶液粒化約38小時，過濾，并用2B乙醇(4L+2L)洗滌。真空干燥(不加熱)得到4610g(55％)標題化合物。真空濃縮上述過濾中的母液(溶液溫度62℃)至終體積6L，并冷卻至38℃。在溶液中種下(2R，4S)-4[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(0.5g)晶種，將其冷卻并攪拌粒化19小時。將混合物過濾，將該固體用2B乙醇(2.5L)洗滌。所得濾餅真空干燥(不加熱)，得到1422g(17％)的第二批標題化合物。合并共收6032g(73％)。
實施例7(3R)-[3-(4-三氟甲基-苯氨基)-戊酰基]-氨基甲酸芐酯在一個清潔、干燥充氮氣的燒瓶中，裝入(3R)-3-(4-三氟甲基-苯氨基)-戊酸酰胺(20.11g，77.27mmol)和異丙醚(100mL)，并將混合物冷卻到-12℃。然后加氯甲酸芐酯(13.25mL，92.8mmol)，接著緩慢加1.0M叔丁醇鋰的THF溶液(185.5mL)。叔丁醇鋰THF溶液加入速度要使內部溫度保持在0℃以下。加完堿后15分鐘，通過加入異丙醚(100mL)和1.5M鹽酸(130mL)的混合物使反應驟停。分離各相，有機層用飽和氯化鈉水溶液(130mL)洗滌。再分離各相并將有機層干燥(MgSO4)、過濾、并在部分真空下(40℃)濃縮至總體積為100mL。再加入異丙醚(200mL)并再將該溶液在部分真空下(40℃)濃縮至總體積為100mL。冷卻后，在溶液中種下(3R)-[3-(4-三氟甲基-苯氨基)-戊酰基]-氨基甲酸芐基酯晶種，并將其在室溫下攪拌過夜。剩余溶劑通過部分真空蒸餾(45℃浴溫，200mL后再加100mL)用環己烷替換。將所得的漿液冷卻并攪拌40分鐘，過濾并干燥，得到25.8714g(85％)標題化合物。
m.p.100.6-101.4℃.
1HNMR(400MHz d6-丙酮)0.96(t，3，J＝7.5)，1.57-1.75(m，2)，2.87(dd，l，J＝6.6，16.2)，2.97(dd，1，J＝6.2，16.2)，3.94-4.00(m，1)，5.16(s，2)，5.50(br s，1)，6.75(d，2，J＝5.7)，7.33-7.43(m，7)，9.52(br s，1)。
13CNMR(100MHz CDCl3)10.66，28.13，40.28，51.47，68.25，112.52，118.91(q，J＝32.3)，125.21(q，J＝269.9)，126.92(q，J＝3.8)，128.64，128.98，129.04，135.05，150.12，152.12，173.52。
實施例8(2R，4S)-(2-乙基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉-4-基)-氨基甲酸芐酯在一個清潔、干燥充氮氣的燒瓶中，裝入(3R)-[3-(4-三氟甲基-苯氨基)-戊酰基]-氨基甲酸芐酯(11.5lg，29.18mmol)和95％乙醇(80mL)，并將溶液在冰/丙酮浴(約-12℃)中冷卻。然后將硼氫化鈉(0.773g，20.4mmol)加到溶液中。反應內部溫度為-11.5℃。向反應瓶中緩慢加MgCl2·6H2O(6.23g，30.6mmol，溶解在13mL水中)的溶液。調節加入速度使內部溫度保持在-5℃以下。全部加入后，將溶液溫度升高到0℃并攪拌30分鐘。然后通過加二氯甲烷(115mL)、lN鹽酸(115mL)和檸檬酸(14.02g，72.97mmol)驟停反應。在室溫下攪拌該分層溶液。3.75小時后，反應經HPLC分析觀察到環化反應已經完成，并分層。向有機層中加水(58mL)和檸檬酸(8.41g，43.77mmol)，并將混合物在室溫下攪拌45分鐘。分離各相并在有機層中加g-60 Darco活性炭(1.52g)(Atlas PowderCo.，Wilmington，DE)。攪拌45分鐘后，溶液經Celite過濾并用二氯甲烷(2×15mL)洗滌。然后經大氣壓下蒸餾濃縮，用已烷(約350mL)置換濾液至總體積為230mL。在室溫下攪拌該混合物14小時，過濾，并干燥，得到9.0872g(82％)標題化合物。
m.p.154.0-155.2℃1HNMR(400MHz，d6-丙酮)1.00(t，3，J＝7.5)，1.5l-1.69(m，3)，2.17-2.26(m，1)，3.46-3.54(m，1)，4.96(ddd，l，J＝5.4，9.5，11.6)，5.14(d，1，J＝12.9)，5.20(d，l，J＝12.9)，5.66(br s，1)，6.65(d，l，J＝8.3)，6.71(br d，l，J＝9.1)，7.20(dd，1，J＝1.9，8.9)，7.30-7.43(m，6)。
13CNMR(100MHz，CDCl3)9.89，29.24，35.34，48.16，52.44，67.27，113.70，118.85(q，J＝32.7)，121.37，124.12(q，J＝3.8)，125.14(q，J＝270.6)，125.72(q，J＝3.8)，128.38，128.51，128.86，136.57，147.71，156.74。
實施例9(R)-3-氨基戊腈甲磺酸鹽步驟1甲磺酸2-叔丁氧基羰基氨基-丁酯批次#1將BOC酸酐(515.9g)的乙酸乙酯溶液(400mL)，通過加液漏斗加到R-(-)-2-氨基-1-丁醇(200.66g)的乙酸乙酯溶液(1105mL)中。將該反應混合物攪拌約30分鐘。加入四甲基乙二胺(TMEDA)(360mL)，并將反應混合物冷卻到大約10℃。用30分鐘向該反應混合物加入甲磺酰氯(184.7mL)。攪拌1小時后將反應混合物過濾，收集濾液。
批次#2將BOC酸酐(514.5g)的乙酸乙酯溶液(400mL)，通過加液漏斗加到R-(-)-2-氨基-1-丁醇(200.12g)的乙酸乙酯中溶液(1101mL)中。將該反應混合物攪拌約30分鐘。加入四甲基乙二胺(TMEDA)(359.1mL)，并將反應混合物冷卻到大約10℃。用30分鐘向該反應混合物中加入甲磺酰氯(184.1mL)。攪拌1小時后將該反應混合物與批次#1的濾液合并并過濾。將固體用400mL乙酸乙酯洗滌。在濾液中加入已烷(12L)。將混合物在冰/水浴中冷卻。約2.5小時后過濾分離固體，用已烷(2L)洗滌并在真空下干燥得到標題化合物(971.57g)。
步驟2(1-氰甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯將氰化鈉(24.05g)加到二甲基甲酰胺(DMF)(500L)中，并將該混合物在35℃攪拌30分鐘。加入四丁基溴化銨并將該反應混合物在此35℃攪拌2小時。加入甲磺酸2-叔丁氧基羰基氨基-丁酯(101.23g)并將該反應混合物在35℃攪拌過夜。然后該混合物在2升水與1升異丙醚之間分配。將所有機相和水相分離，并依次用水和用氯化鈉飽和水溶液洗滌。有機層經硫酸鎂干燥，過濾并濃縮得到固體(65.22g)。將(61.6g)固體轉移到頂部裝有攪拌器的一個燒瓶中。加入已烷并將該燒瓶加熱到65℃。所有固體均溶解后，將該混合物冷卻到環境溫度。將該混合物攪拌過夜。過濾分離出所得固體，得到標題化合物(52.32g)。
步驟3(R)-3-氨基戊腈甲磺酸鹽向(1-氰甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯的四氫呋喃(530mL)溶液中，加入甲磺酸(71g)。將反應混合物40℃加熱約30分鐘。將溫度升到45℃并攪拌約1小時。再將溫度升到65℃，并攪拌該反應混合物約5小時。使混合物冷卻到環境溫度。過濾分離所得固體，得到標題化合物(41.53g)。
權利要求
1.式III化合物
2.式IV化合物
3.式VI化合物， 其中R選自甲基、芐基和取代的芐基。
4.式VII化合物， 其中R選自甲基、芐基和取代的芐基。
5.權利要求3或4的化合物，其中R選自甲基、芐基和被一個或多個取代基取代的芐基，取代基各自獨立地選自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基和鹵素。
6.式III化合物的制備方法， 包括將對位被鹵素或O-三氟甲基磺酸根取代的三氟甲基苯與式II化合物進行偶聯， 生成式III化合物。
7.權利要求6的方法，其中所述的三氟甲基苯化合物在膦配體的存在下與式II化合物進行偶聯。
8.權利要求7的方法，其中所述的膦配體是二烷基膦基聯苯配體。
9.權利要求8的方法，其中所述的膦配體選自2-二環已基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)聯苯和2-二環已基膦基-2′-甲基聯苯。
10.權利要求6的方法，其中所述的偶聯包括將所述的三氟甲基苯化合物在堿存在下與式II化合物進行偶聯。
11.式IV化合物的制備方法， 包括用水解劑水解式III化合物， 水解劑選自酸和堿，從而生成式IV化合物。
12.式VI化合物的制備方法， 包括將式IV化合物在堿存在下與式V化合物反應得到式VI化合物， 其中R選自甲基、芐基和取代的芐基。
13.權利要求12的方法，其中所述的堿是叔丁醇鋰。
14.式VII化合物的制備方法， 包括將式VI化合物，其中R選自甲基、芐基和取代芐基， 用還原劑進行還原生成還原的化合物，并在酸性條件下使該還原的化合物環化，生成式VII化合物。
15.權利要求14的化合物，其中所述的還原劑是在路易斯酸存在下的硼氫化鈉。
全文摘要
本發明涉及作為膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑的中間體的通式化合物及其制備方法，其中A為CN、CONH
文檔編號A61K31/47GK1505609SQ02809166
公開日2004年6月16日 申請日期2002年4月8日 優先權日2001年4月30日
發明者戴維·B·戴蒙, 羅伯特·W·達格爾, 羅伯特·W·斯科特, W 斯科特, W 達格爾, 戴維 B 戴蒙 申請人:輝瑞產品公司