專利名稱：純化6-甲氧基奧美拉唑的方法
背景技術：
直到最近，奧美拉唑，以商標Prilosec在美國商業銷售的AstraZeneca質子泵抑制劑中的活性成分，其化學結構被認為是5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑，其為固態，由通式(1b)表示 1b.5-甲氧基奧美拉唑然而，Whittle，R.R.等在PCT專利申請WO 01/14367中公開了這樣的內容奧美拉唑，作為游離堿或者鹽、水合物或者其混合劑，實際上是在單一晶格中共結晶的兩種位置異構體，即由通式(1b)表示的上述5-甲氧基奧美拉唑，和其優先的6-甲氧基異構體由通式(1a)表示的6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑 1a.6-甲氧基奧美拉唑Whittle等進一步公開了奧美拉唑的穩定性受6-甲氧基奧美拉唑與5-甲氧基奧美拉唑的比例的影響，當6-甲氧基奧美拉唑的百分數提高時，奧美拉唑是更有利地穩定的。然而，目前可以用于制備較高百分數的更優先的異構體、6-甲氧基奧美拉唑和減少較少優先的5-甲氧基奧美拉唑百分數的方法，需要控制重結晶速度、使用的溶劑和其他環境因素。因此，用于替代昂貴和費時的用于提高來自一定量的5(6)-甲氧基奧美拉唑的晶格中6-甲氧基奧美拉唑百分數的方法的替代方案在技術上和商業上是有利的。
發明概述因此，本發明提供用于從一定量的5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑或者其藥用可接受的鹽、水合物或者混合劑中提高6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑或者其藥用可接受的鹽、水合物或者混合劑的固態百分數和因此同時成比例地降低5-甲氧基奧美拉唑百分數的方法。
優選實施方案的詳細說明以下參考優選的實施方案詳細描述本發明。然而，提出這些實施方案是為了說明本發明，不應理解為是對由權利要求限定的本發明的限制。
已經報導和進一步證實了相對于相應的5(6)-甲氧基奧美拉唑起始材料具有較高的6-甲氧基奧美拉唑化合物百分數的奧美拉唑API通常提供較高的穩定性，導致較好的商業可行性。改進的穩定性還可以通過最小化隨時間產生的降解物而提供改進的安全性能。
因此，本發明的一個方面提供用于在固態中提高與在共結晶的(1a)和(1b)起始材料(亦稱奧美拉唑活性藥物成分或者“API”；在此也稱為5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑，或者5(6)-甲氧基奧美拉唑或者其藥用可接受的鹽、水合物或者混合劑)中這類化合物相比通式(1a)化合物百分數的方法。在此，由通式(1a)表示的化合物也稱為6-甲氧基奧美拉唑和由通式(1b)表示的化合物也稱為5-甲氧基奧美拉唑。
因此，用于本發明方法的起始材料是5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑，或者其藥用可接受的鹽、水合物或者混合劑。5(6)甲氧基奧美拉唑通過各種已知方法制備，例如在PCT出版物WO 01/14367和美國專利4,255,431中描述的方法。
在一個實施方案中，將一定量的5(6)-甲氧基奧美拉唑置于適合的容器中，或者優選地布氏漏斗中，向其中加入等分試樣的短碳鏈(C1-C4)醇溶劑，包括例如甲醇、乙醇和異丙醇，或者呋喃基溶劑例如四氫呋喃(“THF”)。THF具有類似于這類短碳鏈醇溶劑的溶劑性能。在溫和和充分攪拌下，加入足夠的溶劑以基本上覆蓋和潤濕所述起始材料。然后通過本領域已知方法，優選在真空下除去溶劑。在此，該方法被稱為“漂洗”5(6)-甲氧基奧美拉唑API。
這類漂洗需要的時間通常與起始材料試樣的尺寸成比例。此外，攪拌潤濕的材料的持續時間，以及5-甲氧基奧美拉唑在起始材料中的百分數，會影響最終產率，較長的潤濕/攪拌時間潛在地得到較低的產率。因此，較好地是最小化這類潤濕/攪拌時間，真空脫除溶劑，然后使用相同的程序重新漂洗起始材料一次或多次，直到獲得需要的6-甲氧基奧美拉唑與5-甲氧基奧美拉唑的比例。
通常，該漂洗處理在環境溫度下進行。
出人意料地，發現試驗的有機溶劑中，只有用于本發明方法中的THF和短碳鏈醇溶劑能夠實質上選擇性地增溶起始材料中的5-甲氧基奧美拉唑，在得到的產品中留下較高百分數的6-甲氧基奧美拉唑。其他實驗的溶劑包括例如乙酸乙酯、異丙醚、丙酮、乙腈和水。此外，發現漂洗方法的有效性直接與這類溶劑的碳鏈長度有關，較短鏈醇溶劑是優選的，甲醇是特別優選的。
因此，本發明方法的漂洗部分，對于小的試驗批量，可以持續大約5秒到大約30秒，更通常為大約10秒到大約20秒，當批量增大時，需要明顯較長的時間。
本發明方法的第二步驟是干燥來自漂洗步驟的產品。通常，干燥可以通過眾多本領域普通技術人員已知的方法完成，條件是如果使用加熱，使用的加熱應不足以降解或者改性來自第一步驟的產品。
通常，將產品置于適當的惰性容器中，然后置于真空烘箱中。優選，烘箱設置在大約0mmHg和環境溫度(大約25℃)，直到產品被干燥，盡管其他條件可能是可以使用的。對于小型試驗試樣，產品干燥大約24小時，對于較大量的產品，應延長干燥時間。
優選，本發明方法提供相對于5-甲氧基奧美拉唑和6-甲氧基奧美拉唑的總百分數的5-甲氧基百分數不大于大約10％的5(6)-甲氧基奧美拉唑(或者基本上無5-甲氧基奧美拉唑的6-甲氧基奧美拉唑)。然而，與相應的起始材料相比5-甲氧基奧美拉唑量的較大降低通常可以提供改進的穩定性特性。因此，當5-甲氧基奧美拉唑％下降時，例如從大約30％到大約25％到大約20％到大約15％到大約10％到大約5％到大約0％，本發明方法最終產品的相對穩定性提高。通常，本發明方法在將5-甲氧基奧美拉唑百分數減小到大約6％到大約9％范圍時是最有效的。因此，當這類5-甲氧基奧美拉唑在起始材料中的百分數大于大約9％時，本發明方法對于降低在一定量的5(6)-甲氧基奧美拉唑中的5-甲氧基奧美拉唑水平是最有效的。
測量給定試樣中5-甲氧基奧美拉唑與6-甲氧基奧美拉唑的比例最好利用傅里葉變換(FT)喇曼光譜使用如PCT出版物WO 01/13919和WO01/14367所描述的方法進行。這類FT喇曼方法可以通過減少每種試樣的復制和掃描數目而被簡化以用于過程檢驗，但是這樣不會獲得這些PCT出版物中的優選實施方案提出的最佳分辨率。因此，簡化方法只應當用作工藝過程開發或者過程檢驗中的估計，在這樣的情況下，最佳的分辨率不是要求的。
本發明的另一個方面提供通過本發明的方法制備的5(6)-甲氧基奧美拉唑，或者其藥用可接受的鹽、水合物或者混合劑。優選，這類化合物包含不超過大約9％的5-甲氧基奧美拉唑。
本發明進一步提供藥物制劑，優選為單元劑型，其包含至少一種通過本發明方法制備的化合物和至少一種藥用可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或者其混合劑。優選，這類至少一種化合物被壓制成片劑或者被包封，用于口服。特別優選將這類口服劑型用腸衣涂覆。用于制備口服劑型的方法和優選的劑量強度在例如PCT出版物WO 01/14367有描述。
此外，本發明的化合物，優選配制成上述口服劑型，對于抑制哺乳動物胃酸分泌是有效的，因此對治療、預防或者抑制與胃酸分泌有關的病癥有益處。因此，本發明提供抑制哺乳動物、優選人的胃酸分泌的方法，其包括對需要治療的哺乳動物給藥治療有效量的本發明的藥物制劑。
以下實施例用以說明本發明，而不應理解為是對本發明范圍的限制。在此，短語“5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基-1H-苯并咪唑，或者其藥用可接受的鹽，水合物或者其混合劑”分別指共結晶的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑，或者其藥用可接受的鹽，水合物或者其混合劑，和6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑，和其藥用可接受的鹽，水合物或者其混合劑。
實施例1具有增加量的6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑的5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑的制備在50mL陶瓷布氏漏斗中加入大約1.8g的5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑的試樣，其具有大約33％的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑。在樣品中加入20ml甲醇，攪拌樣品直到樣品被充分地覆蓋和潤濕。將混合物放置大約15秒，在真空中在環境溫度下除去溶劑。在得到的產品中加入附加的10mL甲醇的等分試樣，將樣品再攪拌大約15秒，直到樣品被充分地覆蓋和潤濕。再一次在真空中在環境溫度下除去附加的溶劑。將得到的產品完全分配到25mL燒杯中，置于設置在0mmHg和大約25℃的真空烘箱中。將產品干燥24小時。標題產品的產率為49％，6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑的百分數從大約67％提高到大約91％。
實施例2具有增加量的6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑的5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑的制備使用實施例1中的方法，只是使用乙醇代替甲醇和加入的第二個溶劑等分試樣是20mL的乙醇。標題產品的產率為65％，6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑的百分數從大約67％提高到大約76％。
實施例3具有增加量的6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑的5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑的制備使用實施例1中的方法，只是用異丙醇代替甲醇，加入的第二個溶劑等分試樣是20ml異丙醇，并且使用2.0g的起始材料。標題產品的產率為85％，6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑的百分數從大約67％提高到大約69％。
實施例4具有增加量的6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑的5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑的制備使用實施例1中的方法，只是使用四氫呋喃代替甲醇和加入的第二個溶劑等分試樣是20mL的四氫呋喃。標題產品的產率為53％，6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑的百分數從大約67％提高到大約73％。
權利要求
1.用于從一定量的5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑或者其藥用可接受的鹽、水合物或者混合劑提高6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑或者其藥用可接受的鹽、水合物或者混合劑的固態百分數的方法，其包括(a)用選自短碳鏈醇溶劑和四氫呋喃的溶劑將所述量的5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑漂洗一次或多次；(b)干燥來自步驟(a)的產品。
2.用于從一定量的5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑或者其藥用可接受的鹽、水合物或者混合劑中提高6-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑或者其藥用可接受的鹽、水合物或者混合劑的固態百分數的方法，其中所述5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑具有的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑的百分數大于大約9％，該方法包括(a)用選自短碳鏈醇溶劑和四氫呋喃的溶劑漂洗所述量的5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑；和(b)干燥來自步驟(a)的產品。
3.用于從一定量的5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑或者其藥用可接受的鹽、水合物或者混合劑中降低5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑或者其藥用可接受的鹽、水合物或者混合劑的量的方法，其中所述5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑的量被降低到5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑總量的大約10％以下，該方法包括(a)用選自短碳鏈醇溶劑和四氫呋喃的溶劑漂洗所述量的5(6)-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑一次或多次；和(b)干燥來自步驟(a)的產品。
4.通過權利要求1到3任何一項的方法制備的5(6)-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑。
5.包含權利要求4的化合物和至少一種藥用可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或者其混合劑的藥物制劑。
6.抑制哺乳動物胃酸分泌的方法，其包括向需要治療的哺乳動物給藥治療有效量的權利要求5的藥物制劑。
全文摘要
本發明提供純化6－甲氧基奧美拉唑的方法，利用這種方法制備的產品，利用這種產品的藥物制劑和使用這種產品用于胃酸抑制的方法。
文檔編號A61K31/4439GK1503791SQ02808459
公開日2004年6月9日 申請日期2002年4月17日 優先權日2001年4月20日
發明者L·惠托爾, G·W·斯托維爾, R·R·惠特爾, L 惠托爾, 惠特爾, 斯托維爾 申請人:埃伊藥品公司