新的o-去甲基-文拉法辛的琥珀酸鹽的制作方法

專利名稱：新的o-去甲基-文拉法辛的琥珀酸鹽的制作方法
技術領域：
本發明提供了O-去甲基-文拉法辛的新的鹽，O-去甲基-文拉法辛琥珀酸鹽，及其多晶型物，藥物組合物，劑型，及其用法。
背景技術：
O-去甲基文拉法辛是文拉法辛的主要代謝物，已顯示其抑制去甲麻黃素和5-羥色胺的吸收。Klamerus，K.J.等，“文拉法辛及其活性O-去甲基代謝物的藥動學組成參數介紹”，J.Clin.Pharmacol.32716-724(1992)。O-去甲基-文拉法辛，化學名稱為1-[2-(二甲基氨基)-1-(4-苯酚)乙基]環己醇，美國專利No.4,535,186列舉了其富馬酸鹽。但是，O-去甲基-文拉法辛的富馬酸鹽的理化性質和滲透性不太適合。在國際專利申請WO 00/32555中還列舉了O-去甲基-文拉法辛的游離堿。
鹽的形成提供了改變藥物理化性質及生物學特性而不改變其化學結構的手段。鹽形式可以對藥物的性質產生劇烈的影響。適宜的鹽的選擇部分由結晶結構的收率、速率和產量的決定。此外，鹽形式的吸水性、穩定性、溶解性和加工特性是重要的方面。具有多方面性質的適宜組合的鹽形式的鑒定可能是困難的。
溶解性是鹽形式的一個重要特性，其可能影響其作為藥物的適當性。當水溶性低，即小于10mg/ml時，體內給藥時的分解速度可能限制吸收過程的速度，導致生物利用度差。吸水性也是一個重要的特性。吸水性低的化合物比較穩定并易于加工。
發明概述本發明提供了O-去甲基-文拉法辛的新的鹽，O-去甲基-文拉法辛琥珀酸鹽(本文中稱作＂ODV琥珀酸鹽＂)。本發明的新鹽具有特別適宜用作藥物的性質，包括改善的溶解性、滲透性和生物利用度。例如，ODV琥珀酸鹽在胃腸道中吸收性好。此外，口服ODV琥珀酸鹽導致惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、頭痛、迷走神經不適和/或牙關緊閉的發生率比口服文拉法辛、O-去甲基-文拉法辛以及除ODV琥珀酸鹽以外的O-去甲基文拉法辛鹽的發生率低。此外，ODV琥珀酸鹽的緩釋口服劑型導致惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、頭痛、迷走神經不適和/或牙關緊閉的發生率比口服文拉法辛、O-去甲基-文拉法辛以及O-去甲基文拉法辛鹽(除ODV琥珀酸鹽的緩釋口服劑型以外的)的發生率低。還提供了含有ODV琥珀酸鹽和藥用載體或賦形劑的藥物組合物。優選該藥物組合物含有治療動物如人預期指征有效量的ODV琥珀酸鹽。
本發明的另一個實施方案，提供了治療患有如下疾病患者的方法抑郁(包括但不限于大抑郁癥、雙向性精神障礙和胸腺機能障礙)、焦慮、恐慌病、泛化性焦慮癥、創傷后精神緊張性障礙、經前期焦慮病、纖維肌痛、廣場恐怖癥、注意力不集中癥(有及沒有活動過強)、強迫觀念和行為綜合征(包括拔毛發癖)、社交焦慮癥、孤獨癥、精神分裂癥、肥胖、神經性食欲缺乏、神經性食欲過盛、圖雷特綜合征、血管舒縮性潮紅、可卡因和酒精成癮、性功能障礙(包括但不限于早泄)、邊界人格障礙、慢性疲勞綜合征、尿失禁、疼痛(包括但不限于偏頭痛、慢性背疼痛、幻肢疼痛、中樞神經痛、神經痛如糖尿病性神經病和治療后神經病)、Shy Drager綜合征、雷諾氏綜合征、帕金森氏病、及癲癇，包括給患者提供有效量的ODV琥珀酸鹽。ODV琥珀酸鹽也可以用來預防抑郁的復發或反復，用來誘導認知能力的提高，用來治療認知能力損害，并用于戒除吸煙或其它方式的煙草濫用方案中。此外，ODV琥珀酸鹽可以用來治療女性的抑郁癥患者和非抑郁癥患者的下丘腦性經閉。這些方法包括給需要的患者使用有效量的ODV琥珀酸鹽或ODV琥珀酸鹽的基本上純的多晶型物，或其混合物。
本發明還提供了ODV琥珀酸鹽的四種晶體多晶型物(下文中分別稱作I、II、III和IV型)及ODV琥珀酸鹽的無定形形式。按照本發明的優選實施方案，基于藥物組合物中ODV琥珀酸鹽的100％總重量(或藥物組合物中ODV琥珀酸鹽結晶的總重量)，本發明的藥物組合物含有至少約20、30、40、50、60、70、80、90、95、96、97、98、99、99.1、99.2、99.3、99.4、99.5、99.6、99.7、99.8、或99.9％重量的I、II、III或IV或無定形形式的ODV琥珀酸鹽。
另一個實施方案是制備O-去甲基-文拉法辛的游離堿的方法，該方法用三烷基硼氫化物的堿金屬鹽將文拉法辛或其鹽脫甲基。
發明簡述

圖1是實施例7制備的I型ODV琥珀酸鹽的X射線粉末衍射圖譜(XRPD)。
圖2是實施例8制備的II型ODV琥珀酸鹽的XRPD。
圖3是實施例9制備的III型ODV琥珀酸鹽的XRPD。
圖4是實施例10制備的IV型ODV琥珀酸鹽的XRPD。
圖5是實施例11制備的無定形ODV琥珀酸鹽的XRPD。
圖6是I、II和IV及無定形ODV琥珀酸鹽在25至250℃下在密封鍋中在氮氣流沖洗下以10℃/分鐘的掃描速度進行的差示掃描量熱法(DSC)分析。
圖7是實施例1制備的I型ODV琥珀酸鹽的XRPD。
圖8是I、II和IV及無定形ODV琥珀酸鹽在25至300℃下加熱的在氮氣流沖洗下以10℃/分鐘的掃描速度進行的熱解重量分析法(TGA)。
圖9顯示了實施例14實驗測定的大鼠腸內滲透系數(Peff)圖，并預測了ODV琥珀酸鹽、美托洛爾、葡萄糖和甘露醇的給藥劑量吸收后人體內部分(Fa(％))。
圖10顯示了實施例14中實驗測定的十二指腸-空腸、回腸和結腸中吸收的ODV琥珀酸鹽的Peff圖和計算的Fa。
圖11顯示了實施例14實驗測定的ODV琥珀酸鹽、美托洛爾、葡萄糖和甘露醇的Peff圖和計算的Fa。
圖12顯示了實施例14中實驗測定的十二指腸-空腸、回腸和結腸中吸收的ODV富馬酸鹽的Peff圖和計算的Fa。
圖13給出了實施例14中在十二指腸-空腸、回腸和結腸中ODV富馬酸鹽與ODV琥珀酸鹽的部位特異吸收的比較結果。
圖14是由文拉法辛與L-selectride制備O-去甲基文拉法辛游離堿的反應方案。
發明詳述定義術語“約”指在給出數值或范圍的10％，優選5％，更優選1％以內。或者，術語“約”指當本領域普通技術人員判斷時，在平均值的可接受的標準誤差范圍內。
術語“一水合物”在本文中指一個分子的水與一個分子的ODV琥珀酸鹽締合的水合物。
術語“半水合物”在本文中指一個分子的水與兩個分子的ODV琥珀酸鹽締合的水合物。
術語“治療”在本文中指預防、改善、控制或治愈預定的癥狀或疾病。
當用于描述X射線粉末衍射花樣時，“基本上相同”包括特征峰在標準偏差±0.2°2θ內的花樣。
本發明涉及O-去甲基-文拉法辛的新的鹽，O-去甲基-文拉法辛琥珀酸鹽(下文中稱作＂ODV琥珀酸鹽＂)。由于其較高的溶解性、滲透性和生物利用度，ODV琥珀酸鹽為制劑提供了最佳性質，其結構式如下 O-去甲基-文拉法辛的琥珀酸鹽以對映體的形式存在，本發明包括外消旋混合物以及其立體異構純的形式。除非另行說明，術語“ODV琥珀酸鹽”在本文中指ODV琥珀酸鹽的外消旋混合物以及立體異構純的形式。
術語“立體異構純”指其中較旋光對映體而言含有較大比例的所需異構體的化合物。基于ODV琥珀酸鹽的100％總重量，立體異構純的化合物一般由至少約90％的所需異構體組成。
琥珀酸是二元羧酸，因此本發明包括了O-去甲基-文拉法辛與酸的比例(摩爾比)為1∶1的鹽(即單琥珀酸鹽)和O-去甲基-文拉法辛與酸的比例(摩爾比)是2∶1的鹽(即二琥珀酸鹽)，及與例如堿金屬或銨陽離子的混合鹽。本發明還包括ODV琥珀酸鹽和O-去甲基-文拉法辛游離堿的混合物。下述ODV琥珀酸鹽的結晶多晶型物(即I、II、III和IV型)以及無定形形式是單琥珀酸鹽，即O-去甲基-文拉法辛與酸的摩爾比是1∶1。本發明的鹽可以是結晶，并可能存在一種以上的多晶型物。各多晶型物形式構成了本發明的另一個方面。該鹽的水合物及無水形式也包括在本發明范圍內。特別是優選O-去甲基文拉法辛琥珀酸鹽的一水合物。
ODV琥珀酸鹽在水中的溶解度一般大于30mg/mL。優選在25℃下ODV琥珀酸鹽的水中溶解度至少為25、30、32、35、40或45mg/mL。
可以通過讓化學計量量的酸與O-去甲基-文拉法辛游離堿接觸來制備琥珀酸鹽。或者，可以使用過量的酸，通常不超過1.5當量。優選該堿和/或該酸處于溶液中，更優選二者都處于溶液中。
可以通過從溶劑中直接結晶來制備結晶鹽。通過蒸發掉一些或全部溶劑，或者通過在較高的溫度下，接著有控制地冷卻(優選多步)進行結晶，可以改善收率。對沉淀溫度和晶種的小心控制，可以用來改善制備方法的再現性、粒徑分布以及產物的形式。
本發明還提供了制備O-去甲基文拉法辛琥珀酸鹽或其多晶型物形式的方法，該方法包括下列步驟之一a)琥珀酸或其藥用單價鹽與O-去甲基-文拉法辛游離堿反應；所述酸和堿的至少一種存在于溶液中，如果需要，將形成的單琥珀酸鹽轉變為混合的藥用鹽；或b)將O-去甲基-文拉法辛游離堿和琥珀酸溶解于丙酮水溶液中，并將所得溶液冷卻約3小時或更長的時間，獲得I型O-去甲基文拉法辛單琥珀酸鹽；或c)室溫下制備含有如下組分的漿液(i)I型O-去甲基文拉法辛單琥珀酸鹽，及(ii)II型或III型O-去甲基文拉法辛單琥珀酸鹽，或其混合物；和(iii)丙酮、乙腈、乙腈和水的混合物、或乙醇和甲苯的混合物；并回收結晶的I型O-去甲基文拉法辛單琥珀酸鹽；或
d)蒸發溶解于丙酮中的I型O-去甲基文拉法辛琥珀酸鹽的溶液，得到II型O-去甲基文拉法辛琥珀酸鹽；或e)冷卻I型O-去甲基文拉法辛單琥珀酸鹽的飽和丙酮溶液或者95∶5v/v乙醇∶水溶液，得到II型O-去甲基文拉法辛單琥珀酸鹽；或f)將抗溶劑加入到I型O-去甲基文拉法辛單琥珀酸鹽的溶液中，沉淀II型O-去甲基文拉法辛單琥珀酸鹽；或g)蒸發I型O-去甲基文拉法辛單琥珀酸鹽的水溶液，得到II型O-去甲基文拉法辛單琥珀酸鹽；或h)蒸發I型O-去甲基文拉法辛單琥珀酸鹽的乙腈溶液或乙醇/己烷或乙醇/氯仿溶液，得到II型O-去甲基文拉法辛單琥珀酸鹽；或i)使用真空和/或冰或者冰/水浴，冷卻O-去甲基文拉法辛單琥珀酸鹽的水溶液或水/丙酮溶液，得到II型O-去甲基文拉法辛單琥珀酸鹽；或j)將無定形O-去甲基文拉法辛琥珀酸鹽置于75％或更大相對濕度的環境中，得到II型O-去甲基文拉法辛單琥珀酸鹽一水合物；或k)球磨碾磨或冷凍研磨I型O-去甲基文拉法辛琥珀酸鹽，得到III型O-去甲基文拉法辛單琥珀酸鹽；或l)在較高溫度(例如，約54℃)下將等量的I型和II型O-去甲基文拉法辛琥珀酸鹽在乙腈中制成漿液，保持幾天(例如，8天)，過濾并將所得固體加熱足夠的時間，得到IV型O-去甲基文拉法辛單琥珀酸鹽；或加熱I、II、III或IV型的O-去甲基文拉法辛琥珀酸鹽，或其混合物，形成熔化物，冷卻此熔化物，形成無定形O-去甲基文拉法辛琥珀酸鹽，為玻璃狀物。
I型ODV琥珀酸鹽的結晶多晶型物I型是一水合物，室溫下穩定。I型在至少約105℃和5-95％相對濕度下保持物理穩定性。按照差示掃描量熱法(DSC)，I型在約131℃下具有吸熱峰(見圖6)。I型ODV琥珀酸鹽的XRPD花樣與圖1(研磨過的I型)和圖7(未研磨過的I型)所示基本上相同。圖1中XRPD花樣的峰位和強度見下表1中所提供的。
表1I型ODV琥珀酸鹽特征性XRPD峰(以度2θ±0.2°2θ表示)和衍射線的相對強度

具體地講，在10.20、14.91、20.56、22.13、23.71、24.60和25.79的峰(以度2θ±0.2°2θ表示)是I型的特征。
I型可以由O-去甲基-文拉法辛的游離堿制備如下。將O-去甲基-文拉法辛的游離堿和琥珀酸溶解于丙酮水溶液中。所得溶液可以任選地過濾除去任何副產物，如在制備O-去甲基-文拉法辛的游離堿時產生的。然后將此溶液緩慢冷卻(例如，3小時或更長)得到I型ODV琥珀酸鹽。I型的結晶可以通過本領域已知的任何方法回收。
通過室溫下制備含(a)I型和(b)II型、III型，或其混合物與(c)丙酮、乙腈、乙腈和水的混合物(例如，9∶1混合物)，或乙醇和甲苯的混合物(例如，1∶1混合物)的漿液，也可以制備I型。
通過上述方法制備的任何結晶都可以通過本領域技術人員已知的技術回收，例如，過濾技術。
II型II型ODV琥珀酸鹽的結晶多晶型物是一水合物，并且較III型而言熱穩定性更好。按照DSC，II型在約127℃下具有吸熱峰(見圖6)。II型ODV琥珀酸鹽的XRPD花樣與圖2所示基本上相同。圖2中XRPD花樣的峰位和強度見下表2所提供的。
表2II型ODV琥珀酸鹽特征性XRPD峰(以度2θ±0.2°2θ表示)和衍射線的相對強度

具體地講，在13.18、14.04、14.35、14.66、16.68、17.67、19.24、25.13和31.78的峰(以度2θ±0.2°2θ表示)是II型的特征。
通過將溶解于丙酮的I型旋轉蒸發可以制備II型。
還可以通過緩慢冷卻I型ODV琥珀酸鹽的飽和丙酮溶液或95∶5乙醇∶水溶液，制備II型。按照一個實施方案，緩慢冷卻進行如下。制備溶劑和I型ODV琥珀酸鹽的混合物，在熱板(優選設置為60-75℃)上加熱并攪拌。加入溶劑直到ODV琥珀酸鹽幾乎全部溶解。將所得混合物任選地過濾(例如，通過0.2-μm尼龍過濾器)到預熱的潔凈瓶中，優選在相同的熱板上預熱。關掉熱源，并讓熱板和瓶冷卻至室溫。然后，將此瓶室溫下放置過夜。如果沒有固體產生，則將此瓶置于冰箱中至少一天。而且，如果再沒有固體產生，將瓶置于冰箱中放置至少一天。真空過濾除去任何固體，并進行空氣干燥。對于沒有獲得固體的情況，可蒸發掉部分溶劑，并重復加熱和過濾步驟。
制備II型的另一種方法是，從乙醇/己烷的溶劑/抗溶劑混合物中沉淀I型ODV琥珀酸鹽。適宜的溶劑包括ODV琥珀酸鹽的溶解度大于1mg/mL的溶劑。適宜的抗溶劑包括ODV琥珀酸鹽溶解度低的，例如，溶解度小于1mg/mL的抗溶劑。按照一個實施方案，該溶劑用ODV琥珀酸鹽飽和。如果需要，加熱該混合物，以溶解ODV琥珀酸鹽。將此混合物過濾(例如，通過0.2-μm尼龍過濾器)到裝有冷的抗溶劑(例如，ODV琥珀酸鹽溶解度小于0.1％的溶劑)的瓶中。所得混合物可以置于冰箱中以增加產量。
從水中緩慢蒸發I型ODV琥珀酸鹽可以制備II型。例如，I型ODV琥珀酸鹽可以溶解于水中，然后在室溫下置于帶孔的容器中形成II型結晶多晶型物。
由乙腈或乙醇/己烷或乙醇/氯仿母液中快速蒸發I型ODV琥珀酸鹽，可以制備II型。例如，I型ODV琥珀酸鹽可以溶解于該溶劑中，然后室溫下置于敞口容器中形成II型結晶多晶型物。
快速冷卻ODV琥珀酸鹽的水溶液或水/丙酮溶液，可以制備II型。快速冷卻可以通過本領域已知的任何方法進行，例如，通過使用真空和/或冰或冰/水浴。
將無定形形式的ODV琥珀酸鹽置于75％或更大的相對濕度下(例如，在室溫下)，也可以制備II型。
通過上述方法制備的任何結晶可以通過已知技術回收。
III型結晶多晶型物III型ODV琥珀酸鹽是水合物。水與ODV琥珀酸鹽的摩爾比小于1但大于1/2(即，III型ODV琥珀酸鹽介于半水合物和一水合物之間)。III型ODV琥珀酸鹽的XRPD花樣與圖3所示基本上相同。圖3中XRPD花樣的峰位和強度見下表3中所提供的。
表3III型ODV琥珀酸鹽特征性XRPD峰(以度2θ±0.2°2θ表示)和衍射線的相對強度

具體地講，在約13.74、22.55和32.42的峰(以度2θ±0.2°2θ表示)是III的特征。
通過球磨碾磨或冷凍研磨I型ODV琥珀酸鹽可以制備III型。通過在裝有ODV琥珀酸鹽的圓筒中置入一個球，然后搖動該圓筒進行球磨碾磨。將ODV琥珀酸鹽置于圓筒中并搖動該圓筒，同時維持圓筒溫度在低溫范圍內(例如，＜-90℃)，進行冷凍研磨。
上述方法制備的任何結晶可以通過任何已知技術回收。
IV型結晶多晶型物IV型ODV琥珀酸鹽是無水的。按照DSC，IV型在約145℃具有吸熱峰(見圖6)。IV型ODV琥珀酸鹽的XRPD花樣與圖4所示基本上相同。圖4中XRPD花樣的峰位和強度見下表4所提供的。
表4IV型ODV琥珀酸鹽特征性XRPD峰(以度2θ±0.2°2θ表示)和衍射線的相對強度

具體地講，在約11.29、17.22、19.64、20.91、21.61、28.86、29.80、30.60、36.85和37.70的峰(以度2θ±0.2°2θ表示)是IV型的特征。
在約54℃下將等量的I型和II型在乙腈中形成漿液，保持若干天(例如，8天)，過濾，并在約120℃下將所得固體加熱18小時，可以制備IV型。結晶可以通過本領域任何已知方法回收。
無定形形式無定形形式的ODV琥珀酸鹽的XRPD花樣與圖5所示的基本上相同。圖5顯示了無定形形式的ODV琥珀酸鹽。該無定形形式的玻璃化轉變溫度(Tg)發生在18℃。
按照DSC，無定形形式在約120℃下有主要的吸熱峰(見圖6)。不受任何理論的限制，本發明人相信該無定形形式在達到120℃前轉變為結晶形式，因為無定形形式一般不顯示出吸熱峰，而結晶形式顯示。
加熱I、II、III或IV型，或其混合物形成熔化物，并冷卻此熔化物形成玻璃狀物，可以制備無定形形式。例如，將I、II、III或IV型或其混合物在約150℃下保持約6至約18分鐘形成熔化物，然后冷卻此熔化物形成玻璃狀物，可以制備無定形形式。冷卻可以緩慢或快速進行(例如，速冷(crash cooling))。
將該無定形物質置于相對濕度高的環境(例如，大于約50或約75％相對濕度)中，無定形形式可以轉變為II型。
ODV游離堿的制備O-去甲基-文拉法辛(ODV)游離堿可以按照美國專利No.4,535,186給出的一般方法制備。
制備ODV游離堿的另一種方法，是將式I化合物(文拉法辛)去甲基化，得到式II的化合物，如以下方案I所述。
方案I如方案I所述，起始物文拉法辛(式I)被去甲基化。文拉法辛可以按照本領域已知的方法制備，例如，描述于美國專利No.4,535,186的方法，將其引入本文作為參考。
用高分子量烷烴、芳烴或芳烷基硫醇鹽陰離子，如具有8至20個碳原子的直鏈或支鏈烷基硫醇鹽陰離子、具有6至10個碳原子的單或雙環芳烴基硫醇鹽陰離子、或者具有7至12個碳原子的單或雙環芳烷基硫醇鹽陰離子，在質子溶劑或質子惰性溶劑存在下，進行去甲基化反應。任選地，可以存在堿，例如，含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基的烷氧化物，以產生硫醇鹽陰離子。
優選該脂族硫醇具有10至20個碳原子，并首選該脂族硫醇是十二烷基硫醇。芳族硫醇優選苯硫酚。芳烷基硫醇鹽陰離子優選甲苯硫醇或萘基甲硫醇。
當存在時，烷氧化物優選低級烷氧化物(甲氧化物、乙氧化物等)如甲醇鈉(甲醇鈉，甲醇化鈉)。
溶劑優選羥基溶劑或醚溶劑，并更優選醇、乙二醇或乙二醇的醚。乙二醇的醚包括但不限于乙二醇單乙基醚、三甘醇二甲醚和聚乙二醇。優選該溶劑是惰性、極性、高沸點的乙二醇的醚，如聚乙二醇，并首選PEG 400(分子量范圍約380-420的聚乙二醇)。
該反應優選在溫度約150℃至約220℃，更優選約170℃至約220℃，并首選約180℃至200℃下進行。該反應一般理想地進行至殘留不超過1％的文拉法辛。就本發明的一些方面而言，本反應在約2小時至約5小時并更優選在約2小時至約3.5小時內完成。
在該方法的優選的實施方案中，文拉法辛堿溶解于含十二烷基硫醇和甲醇鈉的甲醇溶液的聚乙二醇400中，同時溫度由約180℃增加至約200℃，攪拌下進行約2至約3.5小時。
此后，將該反應混合物冷卻至約65℃至約75℃，并可以加入醇作為稀釋劑，之后用適當的中和試劑如鹽酸中和至等電點(約pH9.5至約pH10.0)。中和開始時，醇溶媒也可以有助于產物的結晶。
優選該醇包括含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇等，及其混合物。在該方法的一些優選實施方案中，該醇是異丙醇。
該方法的收率大于約75％，一般為約85％至90％以上。
制備ODV游離堿的另一種方法是，用三烷基硼氫化物的堿金屬鹽將文拉法辛或其鹽(例如，文拉法辛的非還原性鹽如鹽酸鹽)去甲基化。三烷基硼氫化物中的烷基可以獨立地是C1-C6烷基，并優選獨立地是C1-C4烷基。三烷基硼氫化物中的烷基取代基可以相同或不同。適宜的堿金屬包括但不限于鋰、鈉和鉀。適宜的三烷基硼氫化物包括但不限于selectride(三-仲-丁基硼氫化物)或三乙基硼氫化物。適宜的鹽的非限制性實例包括L-selectride、K-selectride、三乙基硼氫化鋰和三乙基硼氫化鉀。優選的鹽包括但不限于L-selectride和三乙基硼氫化鋰。更優選的鹽是L-selectride。
一般來說，該去甲基化過程在一種或多種下列溶劑中進行1，2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃(THF)、1，2-二乙氧基乙烷和二甘醇二甲醚(二(2-甲氧基乙基)醚)。該反應一般在該溶劑的沸點和低于該沸點的溫度下進行。優選，該反應在溫度約60℃至約140℃、更優選約80至約100℃，并進一步更優選約85至約95℃下進行。該反應一般進行至大部分文拉法辛已經去甲基化，并優選到至少80、90、95或99％的文拉法辛已經去甲基化。泛言之，該反應進行約8至約48小時。按照一個實施方案，該反應進行約12至約36小時，并優選進行約24小時。
該反應生成O-去甲基-文拉法辛的堿金屬鹽。該堿金屬鹽可以通過本領域已知的方法轉變為其游離堿，如用酸中和(例如，中和至等電點)。
使文拉法辛去甲基化的過程并不改變文拉法辛起始物的旋光活性。換言之，如果起始物是文拉法辛的外消旋混合物，則去甲基化反應的產物也是外消旋混合物。如果起始物是旋光純的對映體，則該去甲基化反應的產物也是相同旋光純的對映體。
制備O-去甲基-文拉法辛游離堿的反應方案的實例見圖14所示。
文拉法辛去甲基化的方法可以制備基本上純形式的ODV的游離堿(例如，通過HPLC檢測，其中含有＜0.5、0.4、0.3、0.2、0.1、0.09、0.08、0.07、0.06、或0.05％的雜質(w/w)(不包括無機物)。
用三烷基硼氫化物進行去甲基化反應，生成多種危險的含硼副產物。例如，用L-selectride導致三(1-甲基丙基)硼烷和三(1-甲基丙基)環硼氧烷副產物的形成。這些副產物可以通過氧化反應和任選地水解(中間體硼酸酯)來滅活(或穩定化)。含硼副產物與氧化劑如過氧化氫、過硼酸鹽(如過硼酸鈉)或其混合物反應，可以進行該氧化反應。優選的氧化劑是過硼酸鹽的堿性溶液(例如，含氫氧化鈉和四水過硼酸鈉的水溶液)。優選，將含硼副產物加入到氧化劑或者含氧化劑的溶液中。
如Reviews in Contemporary Pharmacology，卷9(5)，293-302頁(1998)所述，以其全部引入本文作為參考，O-去甲基-文拉法辛具有如下藥理學性質，見表5。
表5

因此，本發明的化合物、組合物和方法可以用于治療或預防中樞神經系統紊亂，包括但不限于抑郁(包括但不限于大抑郁癥、雙向性精神障礙和胸腺機能障礙)、纖維肌痛、焦慮、恐慌病、廣場恐怖癥、創傷后的精神緊張性障礙、經前期焦躁紊亂(也稱為經前期綜合征)、注意力不集中癥(有及沒有活動過強)、強迫觀念和行為綜合征(包括拔毛發癖)、社交焦慮癥、泛化性焦慮癥、孤獨癥、精神分裂癥、肥胖、神經性食欲缺乏、神經性食欲過盛、圖雷特綜合征、血管舒縮性潮紅、可卡因和酒精成癮、性功能障礙(包括早泄)、邊界人格障礙、慢性疲勞綜合征、失禁(包括大便失禁，溢流性尿失禁，被動性尿失禁，反射性失禁，壓迫性尿失禁，緊張性尿失禁，排尿失禁和尿失禁)、疼痛(包括但不限于偏頭痛，慢性背疼痛，幻肢疼痛，中樞神經痛，神經痛如糖尿病性神經病和治療后神經病)、ShyDrager綜合征、雷諾綜合征、帕金森氏病、癲癇及其它疾病。本發明的化合物和組合物還可以用于預防抑郁的復發或反復；用來治療認知能力損害；用來誘導患有下列疾病的患者的認知能力的提高老年性癡呆、早老性癡呆、記憶喪失、健忘癥和健忘綜合征；并用于戒除吸煙及其它方式的煙草濫用的方案中。此外，本發明的化合物和組合物可以用來治療女性的抑郁癥患者和非抑郁癥患者的下丘腦性經閉。
在本發明的一些優選實施方案中，O-去甲基-文拉法辛琥珀酸鹽用于治療抑郁、焦慮、恐慌病、泛化性焦慮病、創傷后精神緊張性和經前期焦慮病。
本發明提供了治療、預防、抑制或減輕哺乳動物優選人中上述所列的各種疾病的方法，這些方法包括給需要的哺乳動物使用有效量的本發明化合物。有效量是足以預防、抑制或減輕上述病癥的一種或多種癥狀的量。
用于治療、預防、抑制或減輕上述每種病癥的劑量將隨所治療病癥的嚴重性和給藥途經而變化。劑量和給藥頻率也將根據人類患者個體的年齡、體重、反應和既往病史而變化。一般來說，對于本文所述病癥的推薦日劑量范圍為約10mg至約1000mg O-去甲基文拉法辛每天，并更優選在約15mg至約350mg/天范圍內，并更優選約15mg至約140mg/天的范圍內。在本發明的其它實施方案中，劑量范圍為約30mg至約90mg/天。劑量以游離堿的方式描述，并按照琥珀酸鹽作相應調整。在處治患者中，一般優選該療法以較低劑量開始，如果需要可以升高劑量。對于非人類患者，可以由本領域技術人員相應調整劑量。
本發明的另一個實施方案，是降低患者口服文拉法辛、O-去甲基文拉法辛或者除O-去甲基文拉法辛琥珀酸鹽外的O-去甲基文拉法辛鹽引起的惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、頭痛、迷走神經不適和/或牙關緊閉的發生率的方法。該方法包括給需要的患者口服治療有效量的O-去甲基-文拉法辛琥珀酸鹽。
本發明的另一個實施方案，是降低患者口服O-去甲基文拉法辛琥珀酸鹽引起的惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、頭痛、迷走神經不適和/或牙關緊閉的發生率的方法。該方法包括給需要的患者口服治療有效量的含有O-去甲基-文拉法辛琥珀酸鹽的緩釋口服劑型，其峰值血漿濃度小于約225ng/ml。
O-去甲基文拉法辛琥珀酸鹽還可以與文拉法辛合用提供。文拉法辛的劑量優選約75mg至約350mg/天，并更優選約75mg至約225mg/天。仍更優選文拉法辛劑量為約75mg至約150mg/天。O-去甲基文拉法辛與文拉法辛的比例根據患者的反應率視具體患者情況而變化，但是一般O-去甲基文拉法辛比文拉法辛至少為6∶1。
可以使用任何適宜的給藥途經為患者提供有效量的O-去甲基文拉法辛琥珀酸鹽。例如，可以使用口服、粘膜給藥(例如鼻內、舌下、口腔、直腸或陰道)、非腸道給藥(例如靜脈內或肌肉內)、透皮給藥和皮下給藥途經。優選的給藥途經包括口服、透皮和粘膜給藥。
O-去甲基文拉法辛琥珀酸鹽可以與藥用載體或賦形劑(例如，藥用載體和賦形劑)按照常規藥物混合技術混合，形成藥物組合物或劑型。適宜的藥用載體和賦形劑包括但不限于Remington′s，TheScience and Practice of Pharmacy，(Gennaro，A.R.編輯，19版，1995，Mack Pub.Co.)所描述的那些，將該文獻引入本文作為參考。短語“藥用”指當動物如哺乳動物(如人)使用時，生理可耐受的且一般不產生過敏反應或者類似的不良反應如胃部不適、頭暈等的添加劑或組分。對于口服液體藥物組合物，藥用載體和賦形劑可以包括但不限于水、二醇、油、醇、矯味劑、防腐劑、著色劑等。口服固體藥物組合物可以包括但不限于淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成顆粒劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑。藥物組合物和劑型也可以包括如上所述的文拉法辛或其鹽。
按照一個實施方案，本發明的藥物組合物或劑型中的大多數ODV琥珀酸鹽顆粒的粒徑為45至400微米。優選，60或65％以上的顆粒的粒徑為45至400微米。
劑型包括但不限于片劑、膠囊、錠劑、糖錠劑、分散液、混懸劑、栓劑、軟膏、糊劑、泥膏劑、散劑、霜劑、溶液劑、膠囊(包括包封的微球)和貼劑。該劑型也可以包括即釋和控釋、緩釋、延長或延遲釋放的制劑。劑型首選片劑和膠囊。按照需要，用標準含水和無水技術可以包衣片劑和微球。
各種劑型一般含有約15至約350mg的ODV琥珀酸鹽(用等當量的游離堿計)。更優選，各劑型含有約30至約200mg的ODV琥珀酸鹽(用等當量的游離堿計)，再更優選約75至約150mg的ODV琥珀酸鹽(用等當量的游離堿計)。
按照一個優選的實施方案，該藥物組合物是延長釋放制劑，如美國專利No.6,274,171所述，將其引入本文作為參考。例如，延長釋放制劑可以含有由ODV琥珀酸鹽、微晶纖維素和任選的羥丙甲基纖維素組成的微球。微球優選用由乙基纖維素和羥丙甲基纖維素組成的薄膜包衣組合物包衣。
按照本發明的另一個優選實施方案，藥物組合物是緩釋劑型(例如，片劑形式)。該緩釋劑型可以含有ODV琥珀酸、控速聚合物材料(即控制ODV琥珀酸鹽釋放速度的材料)和任選地存在的其它輔劑。適宜的控速聚合物材料包括但不限于羥基烷基纖維素，如羥丙基纖維素和羥丙甲基纖維素(HPMC)；聚(亞乙基)氧化物；烷基纖維素，如乙基纖維素和甲基纖維素；羧甲基纖維素；親水性纖維素衍生物；和聚乙二醇。緩釋制劑含有約30w/w至約50％w/w的ODV琥珀酸鹽及約25w/w至約70％w/w的控速聚合物材料。任選地，該緩釋制劑可以進一步含有約0.5w/w至約10％w/w并優選約2w/w至約10％的微晶纖維素。優選的緩釋制劑含有約32w/w至約44％w/w的ODV琥珀酸鹽和約45w/w至約66％w/w的羥丙甲基纖維素。一般來說，該緩釋制劑在至少16或20小時內提供了緩釋的治療有效的血漿濃度。在16或20小時內的峰值血漿濃度一般不超過150ng/ml。該緩釋制劑還使惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、頭痛、迷走神經不適和/或牙關緊閉的水平降低。
下列實施例只是舉例說明，不是要限制本發明。
實施例1制備I型ODV琥珀酸鹽丙酮(2111mL)，水(667mL)和O-去甲基-文拉法辛(250.0g，0.949mol)混合形成粘稠的白色懸浮液，將其在23℃下攪拌0.5小時。一起加入琥珀酸(115.5g，0.978mol)、丙酮(236mL)和水(75mL)。混懸液加熱至58℃并在此溫度下攪拌30分鐘。將此反應混合物過濾并冷卻至30-34℃。混懸液在30-31℃下攪拌3小時，然后冷卻至0-5℃并在此溫度下再攪拌1小時。過濾分離固體并將此濕濾餅在30℃下干燥12小時(50mmHg)，然后在40℃下干燥24小時(50mmHg)得到O-去甲基-文拉法辛琥珀酸鹽一水合物，為白色結晶(325.5g，85.7％)。
mp122.3C和139.6C1H NMR(300MHz，DMSO-dδ)10-9(bs，2H)，7.00(d，J＝8.2Hz，2H)，6.65(d，J＝8.2Hz，2H)，3.4-3.2(bs，1H)，3.12(dd，J＝7.0，12.2Hz，1H)，2.74(t，J＝8.7Hz，1H)，2.7-2.58(m，1H)，2.50(s，3H)，2.36(s，3H)，2.28(s，4H)，1.50-1.25(m，6H)，1.20-0.80(4H).99.40％純度(通過HPLC).
所制備的(未研磨)結晶的XRPD花樣示于圖7。特征性XRPD峰見下表6所示。
表6X-射線粉末衍射圖譜(CuK2α)

圖7在檢測的I型結晶未經研磨，而圖1中的在檢測前進行了研磨。不囿于任何理論，本發明人認為未研磨的結晶的XRPD與研磨后結晶的XRPD不同，是由于未研磨結晶的優選取向。
堆積密度0.369g/mL水中溶解度在25℃下32.2mg/ml。
按照下列方法測定I型ODV琥珀酸鹽在水中的溶解度(報告如上)。
材料分光光度計-在最大吸收波長能分辯2nm或更小的帶寬，并在0.0至1.0的范圍內以精度0.01檢測吸收。Cary 219型分光光度計或同類產品是適合的。
比色杯-二氧化硅，1cm。
過濾器-0.45微米尼龍過濾器，抗化學腐蝕或同類產品。
瓶-螺旋蓋玻璃瓶，容量15mL或更大。
震動器-旁滑式震動器、連桿式震動器或不產熱的震動器是適合的。
樣品的制備A.不吸收UV的溶劑1.在瓶中稱量大約相當于溶解度的1.5倍的樣品。
2.向該瓶中加入10.0mL的水并旋緊蓋。
3.室溫下振動瓶子至少16小時。
4.通過離心或者過濾獲得清澈的濾液層，注意小心地避免蒸發。
5.定量將此溶液轉運至帶刻度的燒瓶中，用水稀釋至預定體積。
6.用水作為該儀器的空白對照。
7.定量稀釋到適于檢測的濃度。
B.吸收UV的溶劑1.在瓶中稱量大約相當于溶解度的1.5倍的樣品。
2.向該瓶中加入10.0mL的水并旋緊蓋。
3.室溫下振動瓶子至少16小時。
4.通過離心或者過濾獲得清澈的濾液層，注意小心地避免蒸發。
5.在蒸氣浴中蒸發掉精確量的溶劑，并再以用作標準物的溶劑溶解殘余物。用制備標準溶液的相同溶劑定量轉移至帶刻度的燒瓶中。
6.如果必要稀釋至適于定量檢測的濃度。
方法1.在350至200nm之間，獲得樣品和標準制劑的光譜，用水作為空白對照。波長范圍可以根據除去水的UV而變化。
2.用下列方程計算在水中的溶解度mg/mL=(As)(Ds)(Wg-Wt)(S)(Ar)(Dr)(V)]]>其中As＝樣品制劑的吸光度Ds＝樣品制劑的稀釋系數，mLWg＝參照標準物和容器的毛重，mgWt＝皮重，mgS＝參照標準物的濃度，十進制Ar＝參照標準物制劑的吸光度Dr＝參照標準物制劑的稀釋系數，mLV＝蒸發掉的溶劑的量，mL實施例2硬明膠膠囊劑型

將活性組分過篩并與表中所列賦形劑混合。用適宜的機器和本領域熟知的方法填充適當型號的硬明膠膠囊。可以通過改變填充重量，且如果需要，改變膠囊型號來制備其它劑量。
實施例3制備O-去甲基-文拉法辛游離堿將十二烷基硫醇(122g)、文拉法辛(111g)和甲醇鈉的甲醇溶液(30％，90g)和PEG 400加熱至190℃。蒸餾掉甲醇并將此溶液在190℃下攪拌2小時。然后降低此溫度，加入2-丙醇(450g)，并用鹽酸水溶液將pH調節至9.5。抽濾收集沉淀，并將濾餅用2-丙醇、甲苯、2-丙醇和水洗滌。將濕的O-去甲基文拉法辛真空干燥。
產量87g。
1H-NMR(Gemini 200，Varian，200MHz)(DMSO-d6)δ＝9.11(s，br，1H；OH)，6.98(d，br，J＝8.4，2H；芳族)，6.65(d，br，J＝8.4，2H；芳族)，5.32(s，br，1H；OH)，3.00(dd，J＝12.3和8.5，1H)，2.73(dd，J＝8.5和6.3，1H)，2.36(dd，J＝12.3和6.3，1H)，2.15(s，6H，2×Me)，1.7-0.8(m，10H，c-hex).
實施例4制備O-去甲基-文拉法辛游離堿將文拉法辛(5.6g)和苯硫酚鈉鹽(6.9g)加入到PEG 400(25g)中。將此反應混合物加熱至160℃，保持5小時。然后降低溫度并加入水(60g)。用磷酸將pH調節至3.5。通過用庚烷(25g)萃取除去有機副產物。然后，用氨水將水層的pH調節至9.5。抽濾收集沉淀，在水(100g)中再制成漿液，抽濾分離并真空干燥。
產量1g。
1H-NMR(Gemini 200，Varian，200MHz)(DMSO-d6)δ＝9.11(s，br，1H；OH)，6.98(d，br，J＝8.4，2H；芳族)，6.65(d，br，J＝8.4，2H；芳族)，5.32(s，br，1H；OH)，3.00(dd，J＝12.3和8.5，1H)，2.73(dd，J＝8.5和6.3，1H)，2.36(dd，J＝12.3和6.3，1H)，2.15(s，6H，2×Me)，1.7-0.8(m，10H，c-hex).
實施例5制備O-去甲基-文拉法辛游離堿將十二烷基硫醇(69g)、文拉法辛(55g)和乙醇鈉的乙醇溶液(21％，82g)加入到加壓容器中。將溫度升至150℃并將此反應混合物攪拌2天。然后降溫并過濾此溶液。用氯化氫水溶液將濾液的pH調節至9.5。抽濾收集結晶。濾餅用乙醇洗滌并真空干燥。
產量42g1H-NMR(Gemini 200，Varian，200MHz)(DMSO-d6)δ＝9.11(s，br,1H；OH)，6.98(d，br，J＝8.4，2H；芳族)，6.65(d，br，J＝8.4，2H；芳族)，5.32(s，br，1H；OH)，3.00(dd，J＝12.3和8.5，1H)，2.73(dd，J＝8.5和6.3，1H)，2.36(dd，J＝12.3和6.3，1H)，2.15(s，6H，2×Me)，1.7-0.8(m，10H，c-hex).
實施例6制備O-去甲基-文拉法辛游離堿將12L多頸燒瓶置于加熱套中，該燒瓶裝備有機械攪拌器、溫度計、1L壓力平衡的滴液漏斗和配有向下冷凝器的Claisen蒸餾頭，該冷凝器接5L抽真空的接收器。向該系統中充入氮氣沖洗，并維持氮氣氛。向此蒸餾瓶中加入4.00L(4.00mol，5.55摩爾過量)的1ML-selectride。向滴液漏斗中加入200.00g(0.720mol)的文拉法辛堿的0.6936kg(800mL)的無水1，2-二甲氧基乙烷溶液，同時保持氮氣氛。將文拉法辛堿溶液加入到攪拌的L-selectride溶液中，加樣時間15分鐘，用1，2-二甲氧基乙烷(2×400mL，2×0.3468kg)清洗。放出氫氣，并通過分散管通入水中。在加樣過程中溫度沒有發生顯著變化。
用裝有2.4276kg(2800mL)的無水1，2-二甲氧基乙烷的類似的4L漏斗代替滴液漏斗。再向系統中充入氮氣沖洗并維持氮氣氛。加熱此溶液并常壓下蒸餾直到液體水平線達到4L的刻度，此反應燒瓶的溫度為84-85℃。蒸餾時，以維持液體水平線為4.00L的速度滴加2.4276kg(2800mL)的1，2-二甲氧基乙烷，直到該反應瓶內的溫度達到93-94℃。觀察到結晶沉淀。棄掉蒸餾液。
將攪拌的結晶漿液冷卻至90℃，停止攪拌，并除去滴液漏斗和蒸餾設備。然后，在該燒瓶上配備帶有氮氣入口的回流冷凝器。向此系統中充入氮氣沖洗并保持氮氣氛。攪拌此漿液并在氮氣氛下加熱回流約19小時。該漿液回流的起始溫度為94-96℃，最終溫度為97℃。出現很多結晶。將此漿液冷卻至室溫。
向裝有12L蒸餾水的20L Duran燒瓶中充入氮氣沖洗以除去氧氣和二氧化碳。如果需要，則反復沖洗。此水在本文中稱“氮氣沖洗蒸餾水”。
除去加熱套并用冰/水浴代替，使反應混合物的溫度降低至接近室溫。該燒瓶裝配1000mL壓力平衡滴液漏斗。用冰/乙醇浴冷卻攪拌的反應混合物，使其溫度為15-20℃。維持氮氣氛的同時，通過滴加0.296kg(296mL)的氮氣沖洗蒸餾水使該反應混合物停止反應。控制加入速度以將溫度維持在低于25℃。放熱的結果使溫度升高至15-24℃。將混合物室溫下攪拌約1小時。開始形成的粘稠膠狀沉淀，在此期間轉變為結晶沉淀。將此反應混合物維持在氮氣氛下的同時，燒瓶裝配上Claisen蒸餾頭，一個帶有抽真空的向下冷凝器和在冰/水浴中冷卻的5L的接受燒瓶。在真空泵抽真空(109-134mmHg)下將攪拌的反應混合物蒸餾至2.80L，蒸餾燒瓶的溫度為25-38℃。棄掉蒸餾液。加入3.00kg(3000mL)的氮氣沖洗蒸餾水。
在真空泵抽真空(113-187mmHg)下將攪拌的混合物蒸餾至2.80L，蒸餾燒瓶的溫度為35-50℃，形成雙相混合物。通過如下所述的廢物處理方法棄掉餾出液(餾出液A)。用600mL氮氣沖洗蒸餾水和0.5296kg(600mL)的甲苯，將溫雙相混合物(35-40℃)轉移到4L的分液漏斗中。混合兩相系統，然后進行分離。棄掉在兩相交界處形成的小量固體。連續用甲苯(2×0.5196kg，2×600mL)和庚烷(0.5472kg，800mL)萃取水層。通過如下所述的廢物處理方法棄掉有機相(萃取物A)。將充足量的氮氣沖洗蒸餾水加入到水層中，使體積為3.60L。
12L多頸燒瓶裝配機械攪拌器、溫度計和帶有氮氣入口的冷凝器。向該燒瓶中充入氮氣沖洗并維持燒瓶中的氮氣氛。
將3.60L水層轉運至空的12L燒瓶中。在氮氣氛下用冰/水浴將攪拌的溶液冷卻至10-15℃。由1000mL壓力平衡滴液漏斗，向攪拌的溶液中滴加410mL的12N鹽酸，同時用冰/水浴維持溫度為10-15℃，直到pH達到3.5±0.2。形成小量沉淀。
將所得懸浮液通過19cm布氏漏斗中聚丙烯布上的硅藻土墊過濾，濾液進入5L多頸燒瓶中，該燒瓶裝配機械攪拌器、溫度計、帶有氮氣入口的冷凝器和1000mL壓力平衡滴液漏斗。濾墊用300mL的氮氣沖洗蒸餾水洗滌。
除去過濾漏斗。向系統中充入氮氣沖洗并再次維持氮氣氛。向攪拌的溶液中，由滴液漏斗加入76mL的10N氫氧化鈉，直到pH達到9.6±0.2。將所得結晶漿液冷卻至5-10℃，并將結晶漿液在0-5℃下維持約1小時。
在19cm布氏漏斗中的聚丙烯布上收集固體。濾餅用3×200mL的氮氣沖洗蒸餾水洗滌。棄掉濾液。
12L多頸燒瓶裝配機械攪拌器，溫度計和帶有氮氣入口的冷凝器。向燒瓶中充入氮氣沖洗并維持該燒瓶中的氮氣氛。向該燒瓶中加入3000mL的氮氣沖洗蒸餾水并用冰/水浴冷卻至15-20℃。在15-20℃下，將在聚丙烯布上收集到的固體加入到燒瓶中攪拌的水中，直到獲得均勻的懸浮液(約30分鐘)。
在19cm布氏漏斗中的聚丙烯布上收集固體，用600mL的氮氣沖洗蒸餾水完成此轉移。濾餅用水(3×300mL)洗滌并過濾。在過濾器的頂部形成障礙物，帶有一層乳膠層，對此過濾燒瓶施加真空抽吸約5小時。在油泵抽真空下在80℃，將此白色固體干燥約18小時。將此固體粉碎，如果需要，則再干燥至恒重。收率為90.7％(172.3g)(HPLC分析濃度或純度(w/w)98.8％，雜質(不包括無機物)(w/w)0.046％，灰(無機物)(w/w)0.14％)。
廢物處理要棄掉的廢物含有副產物，如三(1-甲基丙基)硼烷和三(1-甲基丙基)-環硼氧烷。22L或50L多頸燒瓶裝配機械攪拌器、溫度計和帶有氮氣入口的冷凝器。用Firestone閥向燒瓶中充入氮氣并維持該燒瓶中的氮氣氛。
在氮氣氛下，將餾出液A和萃取物A在燒瓶中合并，得到兩相混合物(4.00L，其中底部為400mL水相)。開始攪拌，并加入600mL的10N氫氧化鈉和600mL的水。在約20分鐘內在冰/水冷卻下，分批加入存在于12L的水中的過硼酸鈉四水合物(1.848kg，12.01摩爾，約3當量每摩爾三(1-甲基丙基)硼烷)的漿液，維持溫度在28-38℃。放熱停止后，將此混合物在22-23℃下在氮氣氛下攪拌約18小時。固體溶解而保持兩個液體相。
停止攪拌并進行相分離。用氣相色譜/質譜檢測上層以確定是否仍能檢測出任何三(1-甲基丙基)硼烷或三(1-甲基丙基)環硼氧烷。如果能夠檢測出，則加入80g(0.52mol)的過硼酸鈉在400mL水中的漿液，并在22-23℃下攪拌約該溶液18小時。一旦在上層相中再也檢測不出三(1-甲基丙基)硼烷和三(1-甲基丙基)環硼氧烷，則用淀粉碘試紙檢查水相的氧化能力(例如，由于過氧化物和過量的過硼酸鈉)。
然后該溶液進行相分離。將頂部有機層與要棄掉的得自該合成的其它有機廢物合并。將水層與要棄掉的得自該合成的其它水溶性廢物合并。
以下方法用于下面的實施例7-11。
X-射線粉末衍射XRPD分析在Shimadzu XRD-6000 X射線粉末衍射計上進行，用Cu Kα輻射。該儀器配有精細聚焦X射線管。該管的電壓和電流分別設置為40kV和40mA。發散和分散狹縫為1°而接收狹縫設為0.15mm。衍射輻射用NaI閃爍檢測器檢測。以3°/分鐘(0.4s/0.02°步)由2.5至40°2θ使用θ-2θ連續掃描。每天分析硅標準物以校準該儀器。
在X射線粉末衍射期間發生優選的取向[參見下文]的情況中，有時將ODV琥珀酸鹽置于折疊的稱量紙中，然后用瑪瑙搗棒研磨，并再進行XRPD分析。
熱解重量分析(TGA)熱解重量分析在TA Instruments 2950熱解重量分析儀上進行。校準的標準物是鎳和亞鋁美爾TM。將約8-20mg的樣品置于鍋中，準確稱重，并插入TG加熱爐中。在氮氣氛中，以10℃/分鐘的升溫速度加熱樣品，直到最終溫度為300℃。重量衍生物(％/℃)用來檢測在40℃至衍生物為0的溫度(通常為150℃)之間總的重量減輕。以下實施例8-12的TGA結果見圖8。
差示掃描量熱法DSC分析在TA Instruments差示掃描量熱儀2920上進行。將約3-5mg的樣品置于DSC鍋中，并記錄準確的重量。將該鍋密封。在氮氣氛下以10℃/分鐘的升溫速度加熱各樣品，直到最終溫度為250℃。銦金屬用作校準標準物。報告的DSC溫度處在躍遷最大量。以下實施例8、9、11和12的DSC結果見圖6。
DSC玻璃化轉變為了研究無定形物質的玻璃化轉變溫度(Tg)，將樣品在氮氣氛下以10℃/分鐘的升溫速度加熱至最終溫度250℃。密封樣品鍋。
實施例7制備I型ODV琥珀酸鹽將5L多頸燒瓶置于加熱套中，該燒瓶裝配有攪拌器、溫度計和冷凝器，帶有連接Firestone閥的氮氣入口。向該系統中充入氮氣沖洗并維持氮氣氛。小燒瓶中加入1.668kg(2111mL)丙酮和0.667kg(667mL)水。開始攪拌并加入0.250kg(0.949mol)O-去甲基文拉法辛游離堿(制備如實施例6所述)。將混懸液攪拌30分鐘。加入0.1155kg(0.978mol)琥珀酸并用丙酮(0.186kg，236mL)和水(0.075kg，75mL)清洗，完成轉移。攪拌混懸液，升溫至60℃(±3℃)，并維持在60℃(±3℃)，同時攪拌30-60分鐘。獲得清澈至渾濁的溶液。然后，通過帶有濾紙的聚丙烯布構成的濾器過濾此混合物，濾液進入5L多頸燒瓶，該燒瓶裝配有機械攪拌器、溫度計和帶有真空出口的冷凝器。用溫(50-60C)丙酮水溶液(24∶76v/v，427mL)清洗過濾漏斗。向該系統中充入氮氣沖洗并將溶液冷卻至30-35℃，以引起結晶。將攪拌的結晶漿液在該溫度下維持約4小時。將攪拌的結晶漿液冷卻至0-5℃，并在此溫度下維持約1小時。在15cm漏斗中放置的帶有濾紙的聚丙烯布濾器上收集結晶。用冷(0-5℃)丙酮水溶液(24∶76v/v，2×300mL)洗滌濾餅并過濾5分鐘。過濾器的頂部形成帶有乳膠狀物質片的障礙物。對此濾餅施行抽濾1小時。濾餅的重量約0.351kg。將產物在30±5℃下真空(50mmHg)干燥12小時。然后，將產物在45±5℃下真空(50mmHg)干燥24小時。
ODV琥珀酸鹽的XRPD見圖1。
制備I型ODV琥珀酸鹽的另一種方法將5L多頸燒瓶置于加熱套中，該燒瓶裝配有攪拌器、溫度計和帶有氮氣入口的冷凝器，冷凝器連接Firestone閥。向該系統中充入氮氣沖洗并維持氮氣氛。將1.651kg(2090mL)丙酮和0.660kg(660mL)水加入到燒瓶中。開始攪拌并加入0.250kg(0.949mol)O-去甲基-文拉法辛游離堿(制備如實施例6所述)。將混懸液攪拌30分鐘。加入0.1155kg(0.978mol)琥珀酸。攪拌混懸液，升溫至60℃(±3℃)，并維持在60℃(±3℃)，同時攪拌30-60分鐘。通過帶有濾紙的聚丙烯布上的硅藻土構成的濾器過濾此混合物，濾液進入5L多頸燒瓶，該燒瓶裝配有機械攪拌器、溫度計和帶有真空出口的冷凝器。用溫(50-60C)丙酮水溶液(24∶76v/v，427mL)清洗過濾漏斗。向該系統中充入氮氣沖洗并將溶液冷卻至30-35℃，以引起結晶。將攪拌的結晶漿液在該溫度下維持約4小時。將攪拌的結晶漿液冷卻至0-5℃，并在此溫度下維持約1小時。在15cm漏斗中放置的帶有濾紙的聚丙烯布濾器上收集結晶。用冷(0-5℃)丙酮水溶液(24∶76v/v，2×300mL)洗滌濾餅并過濾。形成帶有乳膠狀物質片的濾餅障礙物。對此濾餅施行抽濾1小時。濾餅的重量約0.351kg。將產物在30±5℃下真空(50mmHg)干燥12小時。然后，將產物在45±5℃下真空(50mmHg)干燥24小時。收率85.8％(325.2g)(HPLC分析雜質(不包括無機物)(w/w)0.0％，灰(無機物)(w/w)0.0％，任何單一雜質的量(w/w)＜0.01％)。
實施例8制備II型ODV琥珀酸鹽將306.1mg的I型溶解于200ml丙酮中，通過0.2μm尼龍板過濾溶液，接著室溫下在旋轉蒸發器上真空除去濾液，制備II型。
ODV琥珀酸鹽的XRPD見圖2。
實施例9制備III型ODV琥珀酸鹽用兩種不同的研磨技術制備III型。在第一種技術中，使用球磨碾磨，稱量290.2mg的I型，加入到裝有球的不銹鋼圓筒中，將密封的容器置于Retsch混合器上并以30/s的頻率研磨5分鐘。在該循環末，用刮刀刮下筒壁上的物質。此過程重復3次，總研磨時間為20分鐘。在第二種技術中，冷凍研磨，將40.5mg的I型加入到帶有搗棒的不銹鋼圓筒中，然后將密封的容器置于SPEX低溫磨中，用液氮維持溫度在-96℃。以10/s的頻率研磨此物質2分鐘(每秒沖擊20次)，然后冷卻2分鐘。將該過程重復兩次，研磨時間共6分鐘。
ODV琥珀酸鹽的XRPD見圖3。
實施例10制備IV型的ODV琥珀酸鹽IV型按照如下方法制備在54℃下，將等量的I型和II型加入到飽和的、經0.2μm過濾的ODV琥珀酸鹽的乙腈溶液中。將此混合物攪拌8天。過濾漿液并回收空氣干燥的固體。然后，將此固體加入到2英錢的閃爍瓶中，并在120℃下加熱18小時。
ODV琥珀酸鹽的XRPD見圖4。
實施例11制備無定形形式的ODV琥珀酸鹽將854.1mg的I型和II型的混合物加入到敞口的、20ml的閃爍瓶中，然后將該瓶置于150℃油浴中約18分鐘，制備無定形形式的ODV琥珀酸鹽。
ODV琥珀酸鹽的XRPD見圖5。按照DSC，Tg發生在18℃。
實施例12制備II型ODV琥珀酸鹽將56g的O-去甲基-文拉法辛、26g的琥珀酸、112g的丙酮和112g的純水加入到容器中。將所得漿液加熱回流(約62℃)直到形成溶液。將此溶液稍冷卻并加入1.2g的炭2S。將此溶液回流約15分鐘。溶液通過Seitz過濾器過濾，并用5g丙酮洗滌濾餅。然后將熱溶液加入到裝備有回流冷凝器的球形瓶中。從該冷凝器的頂部抽真空。溶液開始沸騰并結晶。攪拌溶液。抽真空直到該漿液達到20℃。用外部冰浴將該溶液冷卻至5℃。抽濾分離結晶。濾餅用11g純水和45g丙酮的混合物洗滌。通過該濾餅抽吸空氣約2小時。形成約70g的ODV琥珀酸鹽。
通過快速結晶制備II型ODV琥珀酸鹽的另一種方法向2L的4頸燒瓶中加入O-去甲基-文拉法辛(75.0g，0.285mol)、丙酮(627mL)、琥珀酸(34.50g，0.29mol)和水(197.5mL)。將混懸液升溫至60℃，并通過硅藻土墊過濾。濾墊用溫的丙酮(97mL)和水(30.6mL)的混合物洗滌。將濾液轉移至清潔的2L燒瓶中，用丙酮(50mL)清洗。溶液的溫度為28℃。讓此溶液冷卻并在23℃下開始結晶。然后，將此混合物快速在冰/水浴中冷卻至0-5℃。在0-5℃下攪拌此混合物2小時。過濾分離固體冰用冷丙酮水溶液(2×200mL，25∶75v/v水/丙酮)洗滌。將濕濾餅在真空烘箱中在35±5℃(50mmHg)干燥48小時，得到ODV琥珀酸鹽一水合物，為白色結晶(89.5g，78.7％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)10-9(bs，2H)，7.00(d，J＝8.2Hz，2H)，6.65(d，J＝8.2Hz，2H)，3.4-3.2(bs，1H)，3.12(dd，J＝7.0，12.2Hz，1H)，2.74(t，J＝8.7Hz，1H)，2.7-2.58(m，1H)，2.50(s，3H)，2.36(s，3H)，2.28(s，4H)，1.50-1.25(m，6H)，1.20-0.80(4H).
實施例13大鼠空腸試驗大鼠腸灌注技術是檢測被測化合物在胃腸道中區域吸收性質的直接方式。大鼠腸滲透系數(Peff)可以用來預期人體內對被動吸收的化合物的口服吸收。Fagerholm，M.Johansson和H.Lennerns，“大鼠和人空腸中滲透系數的比較”，Pharm.Res.，13，1996，1336-1342，指示了一系列化合物的大鼠Peff和人劑量吸收部分(Fa)之間良好的相關性。同時，也可以評估一些其它特性如公式化的最大吸收劑量(MAD)、FDA生物藥學分類等。
材料灌注緩沖液(PB)，由KCl(5.4mM)、NaCl(48mM)、Na2HPO4(28mM.)、NaH2PO4(43mM)、甘露醇(35mM)、聚乙二醇(PEG)-4000(0.1％，w/v)、葡萄糖(10mM)組成。用氫氧化鈉將pH調節至6.8，用1.0M氯化鈉將克分滲透壓濃度調節至290+10mOsm/l。試驗前，加入14C-PEG-4000(0.02μCi/mL)、3H-甘露醇(0.025μCi/mL)、美托洛爾(20μg/mL)和ODV琥珀酸鹽或富馬酸鹽(50μg/mL)。
用于此研究的大鼠是Charles River CD雄性大鼠，體重約300-350g。
內標化合物美托洛爾(吸收良好和被動轉運的化合物)用作標準物，并與ODV化合物一起同時檢測。葡萄糖(吸收良好和主動轉運的化合物)用作腸屏蔽的生理功能的監測物。14C-標記的PEG-4000用作非吸收性標記物，用來描述水通過腸壁的流動。3H-標記的甘露醇用作細胞周圍轉運的標記物，用來指示腸緊密接合處的完整性。
分析方法所有的化學品都是分析級的。各試驗后，立即進行所有分析檢測。對于同位素測定，含14C PEG-4000和3H-甘露醇的0.5mL灌注液樣品與5mL的閃爍混合物混合。用液體閃爍計數器(Wallac 1409)計數放射性。用葡萄糖氧化酶方法檢測葡萄糖濃度(BiochemistryAnalyzer)。美托洛爾和ODV化合物通過HPLC-UV/Vis(帶有二極管配制檢測器的HP-1100)分析，用YMC AQ 120μ，5μ，150×4.6mm柱和含水/0.1％TFA和乙腈的梯度流動相。ODV化合物和美托洛爾分別在226和272nm UV波長檢測。檢測空白灌注液以評價在這些色譜條件下的干擾。
就地大鼠空腸灌注在經麻醉的大鼠的三個腸區域進行灌注十二指腸-空腸、回腸和結腸。小腸片段的長度約10-12cm而結腸片段的長度5-6cm。將一個流入插管插在近端，一個溜出插管插在遠端。以0.19mL/min流速通過該片斷泵入灌注液，并在20、40、55、70、85和100分鐘收集液體。
將濃度為50μg/mL的ODV琥珀酸鹽或富馬酸鹽加入到灌注工作緩沖液中，其約相對于200mg的人用劑量。與在100分鐘末注射器中殘留的起始化合物溶液相比，測定每個收集時間段的ODV化合物、美托洛爾和葡萄糖的消失速度。校準由于與注射器或試管附著造成的任何損失。同時，灌注液樣品中的藥物濃度用水流入液/溜出液校準，其基于14C-PEG-4000濃度變化來計算。
數據分析a.回收和水流檢測14C-PEG-4000的回收，以提供灌注后小腸片斷的完整性的信息
％PEG回收＝(∑PEG流出/∑PEG流入)*100計算整體14C-PEG-4000回收率，將超出96％-103％的個體回收率的任何數據從該數據中排除。低于此范圍的數值會指示組織損傷，其導致PEG-4000漏出灌注后的片斷，而高出此范圍的數值會指示出水從該片斷中溜出得很顯著。
水通過腸壁的運動通過凈水流體的計算來確定凈水流(NWF)＝[(1-PEG流出/PEG流入)*Q]/L其中PEG溜出和PEG流入分別是在灌注后小腸片斷的入口和出口側的14C-PEG-4000的放射性的量(dpm)；Q是灌注液的流速；而L是灌注片斷的長度(cm)。
b.Peff計算通過HPLC確定灌注液中ODV化合物的存在。每個時間點藥物存在的量用通過小腸壁的水的運動校準C出，校準＝C出*(PEG入/PEG出)其中C出是出口處灌注液的藥物濃度；C出，校準是用該片斷流入或溜出的水校準出口處灌注液的藥物濃度，如14C-PEG-4000的回收率所確定。
有效的小腸滲透性Peff(cm/sec)，由如下方程確定Peff＝[Q*(C入-C出，校準)/C入]/2μrL其中Q是流速；C入是入口處灌注液的藥物濃度；2μrL是灌注片斷的內表面積，大鼠中r假定為0.18cm(見G.Amidon，H.Lennerns，V.Shah，J.Crison.，“生物藥學藥物分類的理論基礎體外藥物產物溶解和體內生物利用度的關系”，Pharm.Res.12，1995，413-420)，而L是灌注片斷的長度(cm)。
c.吸收部分(Fa)吸收劑量的部分，Fa，在人體中通常由(Fagerholm，M.出處同上)來預測 其中α和β是校準系數，tres是人小腸的滯留時間，r是人小腸的半徑。
d.最大吸收劑量(MAD)最大吸收劑量，MAD，在人體中可以計算如下MAD=ka*∫0tCs*V*dt]]>MAD＝ka*Cs*V0*tres＝(2*Peff，h/r)*Cs*V0*tres其中ka是一級吸收收率常數；tres是在人小腸中的滯留時間；r是人小腸的半徑，而V0是存在于胃腸道中的流體的估計體積。見Johnson，K.C.，Swindell，A.C.，“為最大限度減小吸收變化性設置藥物粒徑規格的指南”，Pharm.Res.13(2)，1996，1795-1798)。
結果空腸流體的穩定性在空白灌注緩沖液中ODV琥珀酸鹽或富馬酸鹽的穩定性(Pβ)，及空腸流體(通過洗滌獨立的空腸片斷收集灌注緩沖液，pH＝6.8)在37℃檢測不超過6小時。結果表明在這些試驗條件下這兩種鹽形式沒有明顯的降解/代謝。ODV琥珀酸鹽的結果見下表7。ODV富馬酸鹽獲得了類似的數據。
表7

1-該數據是與時間點0相比不同時間點HPLC峰面積的相對百分殘留率(％)。
2-總蛋白濃度約0.2mg/ml。
大鼠空腸灌注結果ODV琥珀酸鹽的部位特異吸收在小腸中ODV琥珀酸鹽的Peff值(在十二指腸-空腸中0.912±0.067×10-5cm/sec，在回腸中1.73±0.22*10-5cm/sec)低于美托洛爾的Peff值。發現在結腸中ODV琥珀酸鹽的Peff值是0.062±0.031×10-5cm/sec，其約是結腸中美托洛爾Peff值的約10％。回腸片斷似乎是ODV琥珀酸鹽最好的吸收部位。發現十二指腸-空腸與回腸與結腸的Peff比例是1.00∶1.90∶0.07，這表明對于IR劑型十二指腸、空腸和回腸的小腸部位在該化合物的口服吸收中占支配地位(μ90％)(Dongzhou Liu，SNg，R.Saunders，“土溫80對大鼠小腸中甘露醇、葡萄糖的作用和水流的作用”，PharmSci.，2，2000；Doungzhou Liu，S.Ng，R.Saunders.，“部位中Zaleplon小腸吸收的調查以及刺激/預測體內口服吸收”，引自PharmSci.3(4)，2001)。
基于此試驗Peff，人體內ODV琥珀酸鹽的Fa在小腸中預計在60-77％范圍內，而在結腸中的Fa為20％，如圖9和10和下表8所示。轉運載體是灌注緩沖液(pH＝6.8)。用3只大鼠重復各吸收部位的試驗，計算Peff平均值。
表8ODV琥珀酸鹽的大鼠灌注數據(50μg/ml)

估計的最大吸收劑量(MAD)基于大鼠的數據產生。在整個胃腸(GI)道(人)中ODV琥珀酸鹽的MAD估計約為8.6g，其是十二指腸-空腸2236mg、回腸5629mg和結腸683mg的總和。
ODV富馬酸鹽的部位特異吸收在與ODV琥珀酸鹽相同的研究條件下研究ODV富馬酸鹽的部位特異吸收(在pH6.8灌注緩沖液中50μg/ml)。在各吸收部位的試驗用3只大鼠重復(空腸除外，只試驗了2只大鼠)，Peff值是平均值。結果見下表9和圖11、12和13。
ODV富馬酸鹽的大鼠灌注數據(50μg/ml)

一般來說，結果表明在大鼠GI道中ODV富馬酸鹽的吸收比0DV琥珀酸鹽小。在小腸中，富馬酸鹽的Peff值(0.24-0.68×10-5cm/sec)只是琥珀酸鹽的Peff值的約27μ40％。在結腸中，沒有發現到可檢測的ODV富馬酸鹽吸收。
ODV富馬酸鹽的體內Fa在小腸中估計在33-45％范圍內，在結腸中估計為0，這表明了此化合物在整個GI道中的整體低吸收。預計MAD為約440mg。
ODV琥珀酸鹽和ODV富馬酸鹽的部位特異小腸吸收的結果表明，在小腸和結腸中ODV琥珀酸鹽比ODV富馬酸鹽吸收好。若干文獻證明了大鼠灌注模型和人體內吸收之間的高相關性(見，例如，Doungzhou Liu，S.Ng，R.Saunders.，“部位中Zaleplon小腸吸收的調查以及刺激/預測體內口服吸收”，引自PharmSci.3(4)，2001)。
實施例14在小獵犬中O-去甲基-文拉法辛的生物利用度被測制劑在足量的注射用水(USP)中混合3.8168g(2.5％w/v)的ODV琥珀酸鹽，獲得100mL溶液，制備含有25mg/mL的I型ODV琥珀酸鹽靜脈注射液。
在足量的注射用水(USP)中混合3.8170g(2.5％w/v)的ODV琥珀酸鹽，獲得100mL溶液，制備含有25mg/mL的I型ODV琥珀酸鹽口服液。給藥前，將口服液(25mg/mL)用水稀釋至濃度7.5mg/mL。
含下表所列組分的片劑分別通過制備ODV琥珀酸鹽制劑#2的實施例15中描述的方法制備。

按照制備ODV琥珀酸鹽制劑#1的實施例15描述的方法，制備含有下表所列組分的膠囊(HGC 0號)。

*-由FMC BioPolymer of Philadelphia，PA提供。
試驗動物六只小獵犬體重10.2至16.0kg，用于此試驗。狗被圈養，可以自由獲得水和食物。
試驗設計分4個試驗階段給6只狗用藥。在第1階段，狗接受1mL的靜脈內注射液。在第2階段，狗接受10mL的口服液。在第3階段，狗接受片劑。在第4階段，狗接受膠囊。在頭兩個治療階段之間有1周的停藥期，在第2和第3治療階段之間有1個月的停藥期。在第3和第4階段之間，有1周的停藥期。對于第1階段和第2階段，所有的狗禁食一晚，可以自由獲取水，并在放血4小時后進食。對于第3和第4階段，所有狗在給藥前30分鐘進食，并可自由獲取水。
血樣在第1和第2階段，在時間點0(給藥前)，給藥后0.05(只靜脈內給藥)和0.13(只靜脈內給藥)、0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、8、12、24、32和48小時由頸靜脈采血，血樣采入5mL的肝素抗凝的真空采血器中，并立即置于冰上。在第3和第4階段，在時間點0(給藥前)，給藥后0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、16、24和32小時由頸靜脈采血，血樣采入5mL的肝素抗凝的真空采血器中，并立即置于冰上。在低溫離心機中分離血漿冰在-70℃下保存。然后分析血漿樣品。
樣品分析用質譜檢測通過HPLC方法檢測血漿O-去甲基-文拉法辛濃度，見Hicks，D.R.，Wolaniuk，D.，Russel，A.，Cavanaugh，N.，Kraml，M.，“在生物流體中同時檢測文拉法辛和O-去甲基文拉法辛的高效液相色譜法”，Ther.Drug Monit.16100-107(1994)，將器引入本文作為參考。以0.2mL樣品體積為基礎，該方法定量測定O-去甲基-文拉法辛的下限值是5.05ng/mL。0.2mL血漿樣品在β-葡萄糖醛酸酶中孵育約18小時后，檢測總O-去甲基文拉法辛水平。從總O-去甲基-文拉法辛濃度中減去O-去甲基-文拉法辛濃度(不使用β-葡萄糖醛酸酶的分離提取方法并通過HPLC-MS進行分析)來確定O-去甲基-文拉法辛-葡萄糖醛酸化物的水平。
數據分析由每只狗的血漿O-去甲基-文拉法辛和O-去甲基-文拉法辛-葡萄糖醛酸化物濃度-時間曲線計算連續藥動學參數。通過將AUC終端(AUC終端＝由時間0至最后可檢測的最終血漿濃度(CP終端)的線性梯形面積)和CP終端/λ加和計算血漿濃度-時間曲線下面積(AUC0-μ)。λ數值由靜脈給藥后血漿O-去甲基-文拉法辛和O-去甲基文拉法辛-葡萄糖醛酸化物濃度-時間曲線的終端斜率的長線部分確定。半衰期(t1/2)計算為t1/2＝0.693/λ。峰值血漿濃度(Cmax)和達到Cmax的時間(tmax)直接由血漿濃度時間曲線指示。
靜脈給藥后，通過比較劑量校準的AUC0-μ值來確定絕對生物利用度。
結果為了便于計算，將低于定量下限(BLQ)所報告的所有濃度指定為數值0。生物分析結果表明ODV琥珀酸鹽給藥后O-去甲基-文拉法辛-葡萄糖醛酸化物濃度是總循環中O-去甲基-文拉法辛濃度的主要部分。
基于總的O-去甲基-文拉法辛水平，對于口服液、膠囊和片劑來說，口服制劑中O-去甲基-文拉法辛和ODV琥珀酸鹽吸收基本上完成的絕對生物利用度分別為121％、103％和76％。
ODV琥珀酸鹽的平均(％CV)生物利用度參數
(以游離的ODV濃度表示)

小獵犬的ODV琥珀酸鹽的平均(％CV)生物利用度參數以ODV-葡萄糖醛酸化物濃度表示

小獵犬ODV琥珀酸鹽的平均(％CV)生物利用度參數(n＝6)以總ODV濃度表示

實施例15在3個不同的階段內，給18個人各使用75mg的EffexorXR(文拉法辛制劑)(由wyeth-Ayerst Pharmaceuticals of St.Davids，PA提供)、ODV琥珀酸鹽制劑#1和ODV琥珀酸鹽制劑#2。
ODV琥珀酸鹽制劑#1，其是膠囊，見下表。
ODV琥珀酸鹽制劑#1

ODV琥珀酸鹽制劑#1制備如下。ODV琥珀酸鹽過400微米篩，并與乳糖和微晶纖維素在高剪切混合器中干混。將所得混合物在高剪切混合器中用純水濕法制粒，并在烘箱或流化床干燥器中干燥。將此混合物與硬脂酸鎂混合并在膠囊(HGC 0號)中包封。
ODV琥珀酸鹽制劑#2，其是片劑，見下表。
ODV琥珀酸鹽制劑#2

*-FMC BioPolymef of Philadelphia，PA提供。
ODV琥珀酸鹽制劑#2制備如下。ODV琥珀酸鹽過400微米篩，并與HPMC、微晶纖維素和滑石在高剪切混合器中干混。然后，用純水將此混合物濕法制粒，并在烘箱和流化床干燥器中干燥。將所得混合物與HPMC和滑石混合。加入硬脂酸鎂并再混合此混合物。然后，將此混合物壓制為片劑。
對象都在食用標準的中等脂肪早餐后接受所有劑量。給藥后0.5、1、2、4、6、8、12、16、20、24、28、36、48和72小時采集血樣。各血樣中文拉法辛和O-去甲基-文拉法辛的血漿濃度通過Hicks，D.R.，Wolaniuk，D.，Rus sel，A.，Cavanaugh，N.，Kraml，M.，“在生物流體中同時檢測文拉法辛和O-去甲基文拉法辛的高效液相色譜法”，Ther.Drug Monit.16100-107(1994)所述方法進行測定，將其引入本文作為參考。
結果見下表。
文拉法辛的血漿濃度*

*-由于ODV琥珀酸鹽制劑#1和2不包括文拉法辛，制劑給藥后所得文拉法辛的血漿濃度是0。
O-去甲基文拉法辛的血漿濃度

下表顯示了ODV琥珀酸鹽制劑#1和#2單一劑量給藥后表現出多種副作用的病人的數目。
不囿于任何特定的理論，相信制劑#1觀察到的副作用與峰值血漿濃度和/或該制劑的tmax有關。在緩釋制劑劑型#2中該曲線變平，峰值血漿濃度降低而tmax延遲。因此，在患者中，由于血漿濃度-時間曲線變平，故副作用降低或消除。因此，包括ODV琥珀酸鹽緩釋制劑的藥物組合物的峰值血漿濃度小于約225ng/ml時，副作用如惡心和嘔吐現象減少。
ODV琥珀酸鹽制劑#1和2單一劑量給藥后的副作用

本發明不限于本文中描述的特定的實施方案的范圍。的確，除本文中描述的那些，對本領域技術人員來說，根據上述說明以及附圖，本發明的多種改良形式是顯而易見的。這些改良形式包括在所附權利要求書的范圍內。
還應理解數值是近似值，是為了說明而給出的。
本申請中引用了專利、專利申請、出版物、規程等，將其公開內容全部引入本文以作參考。對于說明書和參考文獻之間可能存在某種矛盾的情況，以本文中所作的公開的語言為準。
權利要求
1.化合物，其是O-去甲基文拉法辛琥珀酸鹽或其混合鹽。
2.權利要求1所述的化合物，其中O-去甲基文拉法辛與琥珀酸的比例是1∶1。
3.權利要求1所述的化合物，其中O-去甲基文拉法辛與琥珀酸的比例是2∶1。
4.權利要求1至3任一項所述的化合物，其是O-去甲基文拉法辛琥珀酸鹽的水合物。
5.權利要求1所述的化合物，其是O-去甲基文拉法辛琥珀酸鹽一水合物。
6.權利要求1至5任一項所述的化合物，其中所述鹽是結晶形式。
7.權利要求6所述的化合物，其所具有的X射線粉末衍射花樣的特征峰以度2θ(±0.2°2θ)表示位于10.20、14.91、20.56、22.13、23.71、24.60和25.79。
8.權利要求6所述的化合物，其在約131℃吸熱。
9.權利要求6所述的化合物，其X射線粉末衍射花樣基本上與圖1所示的相同。
10.權利要求6所述的化合物，其所具有的X射線粉末衍射花樣的特征峰以度2θ(±0.2°2θ)表示位于13.18、14.04、14.35、14.66、16.68、17.67、19.24、25.13和31.78。
11.權利要求8所述的化合物，其X射線粉末衍射花樣的特征峰以度2θ(±0.2°2θ)表示位于10.25、13.18、14.04、14.35、14.66、16.68、17.67、19.24、20.38、20.56、23.41、23.78、24.57、25.13、25.80和31.78。
12.權利要求6所述的化合物，其在約127℃吸熱。
13.權利要求6所述的化合物，其X射線粉末衍射花樣基本上與圖2所示相同。
14.權利要求6所述的化合物，其中所述化合物的X射線粉末衍射花樣的特征峰以度2θ(±0.2°2θ)表示位于13.74、22.55和32.42。
15.權利要求14所述的化合物，其中所述化合物的X射線粉末衍射花樣的特征峰以度2θ(±0.2°2θ)表示位于10.36、13.74、14.40、14.68、14.96、16.75、17.48、17.76、19.26、20.42、20.74、22.55、23.58、23.82、24.92、26.00、31.86和32.42。
16.權利要求6所述的化合物，其X射線粉末衍射花樣基本上與圖3所示相同。
17.權利要求6所述的化合物，其X射線粉末衍射花樣的特征峰以度2θ(±0.2°2θ)表示位于11.29、17.22、19.64、20.91、21.61、28.86、29.80、30.60、36.85和37.70。
18.權利要求17所述的化合物，其X射線粉末衍射花樣的特征峰以度2θ(±0.2°2θ)表示位于10.46、11.29、13.69、14.48、15.17、16.62、17.22、17.61、19.22、19.64、20.91、21.61、22.55、23.84、24.77、25.34、25.92、26.40、28.86、29.80、30.60、33.17、36.85和37.70。
19.權利要求6所述的化合物，其在145℃吸熱。
20.權利要求6所述的化合物，其X射線粉末衍射花樣基本上與圖4所示的相同。
21.權利要求1所述的化合物，其無定形形式。
22.權利要求21所述的化合物，其Tg始于18℃。
23.權利要求1所述的化合物，其X射線粉末衍射花樣基本上與圖5所示的相同。
24.權利要求1所述的化合物，其在水中的溶解度在約25℃下至少為30mg/ml。
25.藥物組合物，其中含有權利要求1至24任一項所述的O-去甲基文拉法辛琥珀酸鹽或其混合鹽以及藥用載體或賦形劑。
26.權利要求25所述的藥物組合物，其中進一步含有文拉法辛或其藥用鹽。
27.藥物劑型，其中含有治療有效量的權利要求1至24任一項所述的O-去甲基文拉法辛琥珀酸鹽或其混合鹽以及藥用載體或賦形劑。
28.口服劑型，其中含有治療有效量的權利要求1至24任一項所述的O-去甲基文拉法辛琥珀酸鹽或其混合鹽以及藥用載體或賦形劑。
29.權利要求28所述的口服劑型，其中所述劑型是片劑或膠囊。
30.權利要求28或29所述的口服劑型，其中所述口服劑型是緩釋制劑。
31.權利要求28所述的口服劑型，其中進一步含有控速聚合物材料。
32.權利要求31所述口服劑型，其中所述控速聚合物材料選自羥烷基纖維素、聚(亞乙基)氧化物、烷基纖維素、羧甲基纖維素、親水纖維素衍生物和聚乙二醇。
33.權利要求31或32所述的口服劑型，其中所述口服劑型含有約30至約50％重量的O-去甲基-文拉法辛琥珀酸鹽和約40至約70％重量的所述控速聚合物材料，基于口服劑型的100％總重量。
34.權利要求31或32所述的口服劑型，其中所述口服劑型含有約32至約44％重量的O-去甲基-文拉法辛琥珀酸鹽和約45至約66％重量的所述控速聚合物材料，基于口服劑型的100％總重量。
35.權利要求28至34任一項所述口服劑型，其中所述口服劑型還含有粘合劑。
36.權利要求35所述口服劑型，其中所述粘合劑是微晶纖維素。
37.治療患有抑郁癥的患者的方法，其中包括給需要的患者提供有效量的權利要求1至24任一項所述的O-去甲基文拉法辛琥珀酸鹽或其混合鹽。
38.治療焦慮患者的方法，其中包括給需要的患者提供有效量的權利要求1至24任一項所述的O-去甲基文拉法辛琥珀酸鹽或其混合鹽。
39.治療恐慌病患者的方法，其中包括給需要的患者提供有效量的權利要求1至24任一項所述的O-去甲基文拉法辛琥珀酸鹽或其混合鹽。
40.治療泛化性焦慮癥患者的方法，其中包括給需要的患者提供有效量的權利要求1至24任一項所述的O-去甲基文拉法辛琥珀酸鹽或其混合鹽。
41.治療創傷后精神緊張性障礙患者的方法，其中包括給需要的患者提供有效量的權利要求1至24任一項所述的O-去甲基文拉法辛琥珀酸鹽或其混合鹽。
42.治療經前期焦慮障礙患者的方法，其中包括給需要的患者提供有效量的權利要求1至24任一項所述的O-去甲基文拉法辛琥珀酸鹽或其混合鹽。
43.治療患有選自如下的病癥的患者的方法纖維肌痛、廣場恐怖癥、注意力不集中癥、強迫觀念和行為綜合征、社交焦慮癥、孤獨癥、精神分裂癥、肥胖、神經性食欲缺乏、神經性食欲過盛、圖雷特綜合征、血管舒縮性潮紅、可卡因和酒精成癮、性功能障礙、邊界人格障礙、慢性疲勞綜合征、尿失禁、疼痛、Shy Drager綜合征、雷諾綜合征、帕金森氏病和癲癇，其中包括給需要的患者提供有效量的權利要求1至24任一項所述的O-去甲基文拉法辛琥珀酸鹽或其混合鹽。
44.提高患者中認知能力或治療患者的認知能力損害的方法，其中包括給需要的患者提供有效量的權利要求1至24任一項所述的O-去甲基文拉法辛琥珀酸鹽或其混合鹽。
45.給患者戒煙或戒除其它方式的煙草濫用的方法，其中包括給需要的患者提供有效量的權利要求1至24任一項所述的O-去甲基文拉法辛琥珀酸鹽或其混合鹽。
46.治療抑郁或者非抑郁女性的下丘腦性經閉的方法，其中包括給需要的女性提供有效量的權利要求1至24任一項所述的O-去甲基文拉法辛琥珀酸鹽或其混合鹽。
47.降低患者口服O-去甲基文拉法辛琥珀酸鹽引起的惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、頭痛、迷走神經不適或牙關緊閉的發生率的方法，其中包括給需要的患者口服治療有效量的緩釋口服劑型，該劑型含有權利要求1至24所述的O-去甲基文拉法辛琥珀酸鹽或其混合鹽，其血漿濃度不超過225ng/ml。
48.制備O-去甲基-文拉法辛的方法，該方法包括用三烷基硼氫化物的堿金屬鹽將文拉法辛或其鹽去甲基化的步驟。
49.權利要求48所述的方法，其中三烷基硼氫化物中的各烷基獨立地是C1-C6烷基。
50.權利要求49所述的方法，其中三烷基硼氫化物的堿金屬鹽選自L-selectride、K-selectride、三乙基硼氫化鋰、三乙基硼氫化鉀及其混合物。
51.權利要求48所述的方法，其中所述三烷基硼氫化物的堿金屬鹽是L-selectride。
52.權利要求48至51任一項所述的方法，其中去甲基化步驟(b)在溫度約60至約140℃下進行。
53.權利要求48至52任一項所述的方法，其中進一步包括將O-去甲基-文拉法辛轉變為O-去甲基-文拉法辛琥珀酸鹽的步驟。
54.權利要求48至53任一項所述的方法，其中進一步包括將所述去甲基化反應產生的任何含硼副產物滅活的步驟。
55.權利要求54所述的方法，其中所述滅活步驟包括氧化含硼副產物。
56.權利要求55所述的方法，其中所述氧化步驟包括所述含硼副產物與選自過氧化氫、過硼酸鈉和其混合物的氧化劑反應。
57.權利要求55所述的方法，其中氧化步驟包括將含硼副產物加入到氧化劑或含氧化劑的溶液中。
58.制備O-去甲基-文拉法辛的方法，其中包括如下步驟(a)用三烷基硼氫化物的堿金屬鹽將文拉法辛或其鹽去甲基化，得到O-去甲基-文拉法辛的堿金屬鹽；及(b)將O-去甲基-文拉法辛的堿金屬鹽轉變為O-去甲基-文拉法辛的游離堿。
59.權利要求58所述的方法，其中步驟(b)包括用酸中和O-去甲基-文拉法辛的堿金屬鹽。
60.權利要求58或59所述的方法，其中進一步包括步驟(c)將O-去甲基-文拉法辛的游離堿轉變為O-去甲基-文拉法辛琥珀酸鹽。
61.權利要求58至60任一項所述的方法，其中步驟(a)中的文拉法辛是文拉法辛的游離堿。
62.緩釋制劑，其中含有O-去甲基-文拉法辛琥珀酸鹽以及藥用載體或賦形劑，其中所述緩釋制劑提供了不超過225ng/ml的峰值血漿濃度。
63.制備權利要求1至24任一項所述的化合物的方法，其中包括如下步驟之一a)琥珀酸或其藥用一價鹽與O-去甲基文拉法辛游離堿反應；所述酸和堿的至少一種存在于溶液中，且如果需要，則將所形成的單琥珀酸鹽轉變為混合的藥用鹽；或b)將O-去甲基-文拉法辛游離堿和琥珀酸溶解于丙酮水溶液，并將所得溶液冷卻約3小時或更長時間，得到I型O-去甲基文拉法辛單琥珀酸鹽；或c)室溫下制備含如下成分的漿液(i)I型O-去甲基文拉法辛單琥珀酸鹽，及(ii)II型或III型O-去甲基文拉法辛單琥珀酸鹽，或其混合物；與(iii)丙酮、乙腈、乙腈和水的混合物、或乙醇和甲苯的混合物；并回收結晶I型O-去甲基文拉法辛單琥珀酸鹽；或(d)將I型O-去甲基文拉法辛琥珀酸鹽溶于丙酮的溶液蒸發，得到II型O-去甲基文拉法辛琥珀酸鹽；或(e)冷卻I型O-去甲基文拉法辛單琥珀酸鹽的飽和丙酮或95∶5v/v乙醇∶水溶液，得到II型O-去甲基文拉法辛單琥珀酸鹽；或(f)向O-去甲基文拉法辛單琥珀酸鹽一水合物的溶液中加入抗溶劑，沉淀II型O-去甲基文拉法辛單琥珀酸鹽；或(g)蒸發I型O-去甲基文拉法辛單琥珀酸鹽的水溶液，得到II型O-去甲基文拉法辛單琥珀酸鹽；或(h)蒸發I型O-去甲基文拉法辛單琥珀酸鹽的乙腈或乙醇/己烷或乙醇/氯仿溶液，得到II型O-去甲基文拉法辛單琥珀酸鹽；或(i)通過施加真空和/或冰浴或冰/水浴，冷卻O-去甲基文拉法辛單琥珀酸鹽的水溶液或水/丙酮溶液，得到II型O-去甲基文拉法辛單琥珀酸鹽；或j)將無定形O-去甲基文拉法辛琥珀酸鹽置于75％或更大相對濕度的環境中，得到II型O-去甲基文拉法辛單琥珀酸鹽；或k)球磨碾磨或冷凍研磨I型O-去甲基文拉法辛琥珀酸鹽，得到III型O-去甲基文拉法辛單琥珀酸鹽；或l)在較高溫度(例如，約54℃)下將等量的I型和II型O-去甲基文拉法辛琥珀酸鹽在乙腈中制成漿液，保持幾天(例如，8天)，過濾并將所得固體加熱足夠的時間，得到IV型O-去甲基文拉法辛單琥珀酸鹽；或m)加熱I、II、III或IV型的O-去甲基文拉法辛琥珀酸鹽，或其混合物，形成熔化物，冷卻此熔化物，形成無定形O-去甲基文拉法辛琥珀酸鹽，為玻璃狀物。
64.權利要求63步驟(a)的方法，其中使用含水溶劑，以水合物的形式分離產物。
全文摘要
本發明提供了新的O－去甲基文拉法辛的鹽，O－去甲基文拉法辛琥珀酸鹽。還提供了藥物組合物、劑型和其用法。
文檔編號A61P25/20GK1501909SQ02808112
公開日2004年6月2日 申請日期2002年2月11日 優先權日2001年2月12日
發明者A·F·哈菲爾德, S·M·沙, M·W·溫克利, K·W·蘇特爾蘭德, J·A·普羅沃斯特, A·帕克, R·A·施普勒特, B·W·拉塞爾, B·T·韋伯, A F 哈菲爾德, 拉塞爾, 施普勒特, 普羅沃斯特, 沙, 溫克利, 蘇特爾蘭德, 韋伯 申請人:惠氏公司