專利名稱：多晶型的N-(2,3-二甲基-5,6,7,8-四氫呋喃并[2,3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1 ...的制作方法
技術領域：
本發明涉及新型的多晶型的N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氫呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺以及用其激活發生故障的膽堿能神經元。
背景技術：
已知許多化合物能治療存在于某些生物紊亂中的記憶紊亂。例如，阿耳茨海默氏病或老年癡呆中的記憶喪失與膽堿能神經元的故障有關。涉及減輕這種記憶喪失的治療包括嘗試使用抗乙酰膽堿酯酶增加腦內的乙酰膽堿含量(參見，例如，日本專利文獻61-148154、63-141980、63-225358、63-238063、63-239271、63-284175、63-297367、64-73和1-132566，歐洲專利申請EP-A-268871，以及國際(PCT)公布的申請WO 88/02256)。
美國專利5,397,785公開了一類能夠激活發生故障的膽堿能神經元的4-酰基氨基吡啶衍生物。據說在該’785專利中公開的化合物及其酸加成鹽通過與具有抗乙酰膽堿酯酶活性的已知常規化合物不同的機理改善記憶紊亂。然而，在其中公開的所有化合物中，該’785專利沒有關于任意這些化合物的多晶型的討論。
物質以一種以上的晶形結構結晶的能力被稱之為多晶型現象，并且一種特定的晶型稱作多晶型物。同一化合物的不同多晶型物的物理性能，例如保存期限和在水中的溶解度，可以具有相當大差異。物理性能中某些差異可能導致功效不同。
由于這些差異，有必要了解使用的是哪種特定的多晶型物或多晶型物的混合物。
令人遺憾的是，各種多晶型的單藥物的檢測不是總能容易地識別。而且，一旦一種特定多晶型物被識別并且其特性為所需，那么研究人員必需發現如何制備始終純的該多晶型物。純態多晶型物的制備方法不同尋常并且可能需要進行深入的研究試驗。
因此，從能夠精確地表征物理性能和針對某些病狀例如與記憶喪失有關的發生故障的膽堿能神經元有生物功效的角度，需要一種純或基本上純的多晶型化合物。更進一步，也需要能夠生產不僅一種純多晶型物，而且能夠生產兩種多晶型化合物的方法。本發明提供了這些多晶型化合物以及與之相關的方法。
發明概述本發明涉及兩種新型的純或基本上純的結晶型的式(I)的N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氫呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺 (本文后面稱之為A型結晶和B型結晶)。
A型結晶有以下一種或多種特征(a)由差示掃描熱量測定曲線獲得的熔點(外推開始(extrapolated onset))低于220℃，特別是由差示掃描熱量測定曲線獲得的熔點(外推開始)為約217.6℃，(b)在X-射線衍射角2θ為9.8°(±0.2°)下有一峰，(c)在X-射線衍射角2θ為7.3°(±0.2°)時沒有峰，(d)在水中的溶解度低于0.5mg/mL，特別是在水中的溶解度約為0.35mg/mL，以及(e)貯藏時比B型結晶的穩定性大。
B型結晶有以下一種或多種特征(a)由差示掃描熱量測定曲線獲得的熔點(外推開始)高于220℃，特別是由差示掃描熱量測定曲線獲得的熔點(外推開始)為約222.6℃，(b)在X-射線衍射角2θ為7.3°(±0.2°)下有一峰，(c)在X-射線衍射角2θ為9.8°(±0.2°)時沒有峰，(d)在水中的溶解度高于0.5mg/mL，特別是在水中的溶解度為約0.73mg/mL，以及(e)貯藏時比A型結晶的穩定性差。
本發明還涉及一種包含該A型結晶或B型結晶的藥物塊。而且，本發明提供了一種藥用組合物，它包含一藥學上可接受的載體和該A型結晶或B型結晶。
這些化合物及其藥用組合物可用于激活哺乳動物特別是人類與記憶喪失紊亂有關的發生故障的膽堿能神經元。為此，本發明提供了這些化合物和藥用組合物的用途。
本發明還提供了使用生理上相容的溶劑制備純或基本上純的A型結晶和B型結晶的方法，其再現性好。
附圖簡述
圖1顯示了A型結晶(圖1-a)和B型結晶(圖1-b)的粉末X-射線衍射曲線。
圖2顯示了A型結晶和B型結晶的紅外線(IR)吸收光譜圖譜。
圖3顯示了A型結晶和B型結晶的差示掃描熱量測定(DSC)曲線。
圖4顯示了A型結晶和B型結晶的溶解性圖譜。
本發明的最佳實施方式本發明獲得兩種特別純或基本上純晶型的化合物N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氫呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺A型結晶和B型結晶。由下面的化學式(I)表示的化合物N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氫呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺 是一種美國專利5,397,785(’785專利)中公開的已知化合物。其制備及其物理性能的詳細情況可以在’785專利的實施例25中找到。然而，該實施例僅提供了從氯仿-乙酸乙酯混合物中再結晶粗結晶得到的粉末的熔點。’785專利沒有提供有關哪種制備方法、哪種形式的結晶或者該化合物是否具有多晶型的信息。而且，當它作為藥物施用于人體時，在制備期間使用了不太優選的鹵化溶劑如氯仿。
已出人意料地發現，由’785專利方法制得的N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氫呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺獲得幾種晶型的混合物，其比例隨制備條件而變化。因此，以’785專利的方法為基礎實質上不可能分辨出各種多晶型的存在。
A型結晶有以下一種或多種特征(a)由差示掃描熱量測定曲線獲得的熔點(外推開始)低于220℃，希望是約213-220℃，優選是約215-220℃，更優選是約216-218℃，最優選是約218℃，特別是約217.6℃，(b)在X-射線衍射譜中在衍射角2θ為8.7°、9.8°、11.4°、13.3°、15.5°、16.8°和/或17.6°(±0.2°，各自)下的至少一個峰，優選在X-射線衍射譜中在衍射角2θ為9.8°(±0.2°)下的至少一個峰，(c)在X-射線衍射角2θ為7.3°、9.3°、11.9°和/或14.8°(±0.2°，各自)下沒有峰(考慮基線噪聲和儀器內的偏差)，(d)在水中的溶解度(在25℃)低于0.5mg/mL，希望是約0.1-0.5mg/mL，優選是約0.2-0.45mg/mL，更優選是約0.3-0.4mg/mL，特別是約0.35mg/mL，以及(e)在室溫(即約25℃)和貯藏期間(即長時間)的穩定性比B型結晶的好。
B型結晶有以下一種或多種特征(a)由差示掃描熱量測定曲線獲得的熔點(外推開始)高于220℃，希望是約220-225℃，優選是約221-224℃，更優選是約222-223℃，最優選是約223℃，特別是約222.6℃，(b)在X-射線衍射譜中在衍射角2θ為7.3°、9.3°、11.9°、13.5°、14.8°、15.9°、17.5°和/或18.6°(±0.2°，各自)下的至少一個峰，優選在X-射線衍射譜中在衍射角2θ為7.3°(±0.2°)下的至少一個峰，(c)在X-射線衍射角2θ為8.7°、9.8°和/或16.8°(±0.2°，各自)下沒有峰(考慮基線噪聲和儀器內的偏差)，(d)在水中的溶解度(在25℃)高于0.5mg/mL，希望是約0.5-1mg/mL，優選是約0.6-0.9mg/mL，更優選是約0.7-0.8mg/mL，特別是約0.73mg/mL，以及(e)在室溫(即約25℃)和貯藏期間(即長時間)下的穩定性比A型結晶的差。
因此，本發明提供了一種穩定、純或基本上純的A或B晶型，特別是該化合物的藥物塊，從而保證標準化質量和不變的功效。換句話說，本發明提供了該化合物的藥物塊的純的A或B晶型，它可以用生理上相容的溶劑如乙醇、水或其混合物制備，并且其再現性好。不需要使用氯仿制備多晶型物A和B。因此，A型結晶和B型結晶作為藥物塊或藥物的活性組分比美國專利5,397,785的實施例25中公開的已知化合物更有用，這是由于在制備過程中可以避免不太優選的鹵化溶劑如氯仿。
術語“基本上純”是指A型結晶或B型結晶含有低于10wt.％的另一多晶型物，優選含有低于5wt.％的另一多晶型物。理想地，前述的百分比是指除了此處所述的A晶型和B晶型之外可能存在多晶型的任何其它多晶型物。
這里所說的新型晶型的N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氫呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺可以通過以下方法制備。A型結晶和B型結晶可以通過適當過飽和度的N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氫呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺溶液獲得。A型結晶可以由過飽和度小于約20的這種溶液制得。B型結晶可以由過飽和度大于約20的這種溶液制得。過飽和度可以由實施例5中所述的方法計算。
例如，A型結晶可以由N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氫呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺溶液制得(a)慢慢再結晶(精確時間范圍取決于反應規模，從幾小時到幾天)和/或(b)通過慢慢攪拌該懸浮液將B型結晶轉化成A型結晶(精確時間范圍取決于反應規模，從幾小時到幾天)。例如，B型結晶可以由N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氫呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺溶液制備將粗結晶溶于溶劑中，加熱，然后冷卻至室溫以下(即低于25℃)。
N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氫呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺的A型結晶和B型結晶的制備方法可以使用就人體而言安全的溶劑(例如，藥用、藥理和/或生理上可接受的)，例如水和/或根據″ICH Guideline forResidual Solvents Q3C″每天允許的接觸量(″PDE″)在10mg/day以上的溶劑，優選水和/或″ICH Guideline for Residual Solvents Q3C″中的3類溶劑如乙酸、丙酮、茴香醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、枯烯、二甲亞砜、乙醇、乙酸乙酯、二乙醚、甲酸乙酯、甲酸、庚烷、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、2-甲基-1-丙醇、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇和乙酸丙酯。
本發明還提供了一種含有藥用可接受的(例如生理可接受或藥理可接受的)載體和A型結晶或B型結晶的藥用組合物。類似地，本發明提供了一種包含A型結晶或B型結晶的治療藥(例如抗癡呆藥)或藥物，特別是治療本文所述的疾病、紊亂或癥狀。
本發明的A型結晶和B型結晶能夠激活發生故障的膽堿能神經元。因此本發明的晶型(及其藥用組合物)可在激活患病的哺乳動物特別是人體內發生故障的膽堿能神經元的方法中使用。通過用本發明的化合物或組合物激活哺乳動物(例如人)內的膽堿能神經元，哺乳動物的疾病得到有效的治療或預防。涉及發生故障的膽堿能神經元的疾病的實例包括老年癡呆；阿耳茨海默氏病、亨廷頓病、Pick病、唐氏綜合癥或帕金生癥引起的癡呆；遲發性運動障礙；重癥肌無力；青光眼或催眠性迷睡。
當將本發明的A型結晶或B型結晶用作藥物時，其給藥路徑沒有特別的限制，即可以利用任何適宜的給藥路徑。因此，它可以經口或者非腸道給藥。本發明的藥物可以在保持前述晶型的同時給到患者。然而，優選以含有該活性成分和藥用可接受的(例如藥理相容的)添加劑的藥用組合物給藥。藥用可接受的載體為公知。載體的選擇部分取決于特定組成和用于給藥組合物的特定方法。因此，本發明的藥用組合物可以有各種適宜的制劑。盡管對于特定的組合物可以使用一種以上的路徑給藥，但某一特定路徑可以提供比另一路徑更直接且更有效的反應。
可以使用藥用可接受的添加劑，例如載體、崩解劑、崩解助劑、粘合劑、潤滑劑、包衣劑、顏料、稀釋劑、基料、溶解劑、溶解助劑、等滲劑、pH調節劑、穩定劑、推進劑和膠粘劑。
適用于口服的制劑的實例包括片劑、膠囊、粉劑、細粒、顆粒、溶液和糖漿。適用于非腸道給藥的制劑的實例包括注射劑、滴劑、軟膏、霜、經皮吸收劑、滴眼藥、滴耳藥、吸入劑和栓劑。這些制劑可以存在于單位劑量或多劑量密封的容器中，例如小玻璃管和小玻璃瓶，并且可以冷凍干燥(凍干)狀態貯藏，在注射時僅需要加入無菌液體載體如水就可以立即使用。然而，藥用組合物的制劑形式并不限于本文引證的這些。
可以將添加劑載體加入到適用于口服的制劑中。適宜的添加劑載體包括葡萄糖、乳糖、D-甘露醇、淀粉和結晶纖維素；崩解劑或崩解助劑如羧甲基纖維素、淀粉和羧甲基纖維素鈣鹽；粘合劑如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚(乙烯基吡咯烷酮)和明膠；潤滑劑如硬脂酸鎂和滑石；包衣劑如羥丙基甲基纖維素、蔗糖、聚乙二醇和氧化鈦；和基料如凡士林、液體石蠟、聚乙二醇、明膠、高嶺土、甘油、凈化水和硬脂。適用于注射或滴眼的制劑的典型添加劑包括能夠構成含水或溶解即可用于注射的溶解劑或溶解助劑，例如注射用蒸發水、生理鹽水溶液和丙二醇；等滲劑如葡萄糖、氯化鈉、D-甘露醇和甘油；pH調節劑如無機酸、有機酸、無機鹽和有機鹽。
本發明的藥物的劑量應根據疾病、治療目的(例如預防或治療)、和患者的狀況如年齡、體重和癥狀適當增加或減少。然而，一般說來，成年患者口服時的每天劑量為每天約0.05-500mg。一般說來，前述劑量可以一次、每天幾次、或者每隔幾天給藥。
本文所述的本發明在要求優先權的日本專利申請號121681/2001和日本專利申請號121682/2001中也有描述。本發明還可以通過引用以下文獻來理解Chaki等，Bioorganic & Medical Chemistry Letters，5(14)，1489-1494(1995)；Chaki等，Bioorganic & Medical Chemistry Letters，5(14)，1495-1500(1995)；Bessho等，Arznein.Forsh./Drug Res.，46(I)，369-373(1996)；Murai等，J.Neuron.Transm.[GenSect]，98，1-13(1994)；以及Akaike等，Jpn.J.Pharmacol.，76，219-222(1998)。
實施例以下實施例進一步描述本發明，但是當然不應解釋為對其范圍的任何限制。
’785專利的實施例152-(2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(3-甲基-5，6，7，8-四氫噻吩并[2，3-b]喹啉-4-基)乙酰胺的合成室溫下在15ml含有1.26g氫化鈉(60％含量)的N-乙基吡咯烷酮懸浮液中加入3.28g 4-氨基-3-甲基-5，6，7，8-四氫噻吩并[2，3-b]喹啉。將該混合物加熱至50℃并攪拌40分鐘。之后，在50℃下30分鐘內向該混合物中滴加4.72g的2-氧代-1-吡咯烷乙酸甲酯。在50℃下攪拌20分鐘之后，將混合物冷卻至15℃并倒入130ml含有13.5g氯化銨的水溶液。用100ml氯仿萃取該溶液之后，將萃取液用無水硫酸鈉干燥，接著蒸發至干。最終產物加入乙酸乙酯，粉碎并過濾。粗結晶由氯仿-乙酸乙酯再結晶得到4.31g熔點為244℃-246℃的標題化合物。
’785專利的實施例25以與實施例15相同的方式合成N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氫呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺。熔點(℃)213-215對比實施例1重復美國專利5,397,785的實施例25本實施例描述重復美國專利5,397,785的實施例25制備N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氫呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺。
以與美國專利5,397,785相同的方式通過由氯仿-乙酸乙酯混合物再結晶粗結晶物料制備N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氫呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺。通過Yanagimoto微熔點設備(Micro Melting PointApparatus)測定最終物質的熔點。具體地說，將最終物質放置在該設備的玻璃板之間，將其放置在設備的加熱板上，然后加熱測定最終物質熔融時的溫度。測定熔點是213-215℃。但是，以相同方式重復制備，并不能再現最終物質的X-射線衍射圖譜。
實施例1A型結晶物料的制備本實施例描述A型結晶的N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氫呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺的制備。
通過加熱到70℃將500mg通過美國專利5,397,785的實施例25中公開的方法制備的N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氫呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺溶解在4ml乙醇和5ml水的混合溶劑中。向該溶液中加入6ml水，并將最終混合物于室溫下攪拌2小時。將最終結晶過濾，用水洗滌，然后干燥，得到440mg的A型結晶。通過對比實施例1中所述的相同方法測定其熔點，測定為216-218℃。
實施例2B型結晶物料的制備本實施例描述B型結晶的N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氫呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺的制備。
將8.8kg通過美國專利5,397,785的實施例25中公開的方法制備的化合物粗結晶加熱溶解在55.7kg乙醇中。通過熱過濾除去飄浮塵土，然后向濾液中加入87L水，減壓下蒸發混合物除去27L溶劑之后，加入104L水，并將該溶液靜置過夜。過濾出最終結晶，用水洗滌，然后干燥，得到7.5kg B型結晶。通過對比實施例1中所述的相同方法測定其熔點，測定為221-224℃。
實施例3A型單晶的制備本實施例描述A型結晶單晶的制備。向11mg在實施例1中獲得的A型結晶中加入乙腈，并在室溫下將該混合物靜置幾周，獲得透明且無色的單晶(0.3mm×0.05mm×0.02mm)。通過X-射線雙軸衍射儀(SMART 1000，MoKα50kV，40mA)測定最終單晶的強度，然后按照直接方法通過進行以最小二乘方的全矩陣法為基礎的高精度結構分析表征其結構。
結晶數據化學式C19H23N3O3晶格常數a 20.92(3)，b 4.805(6)，c 33.94(4)體積3413(7)3空間群Pna21Z8Dx1.403g/cm3以該結晶結構為基礎，模擬該粉末圖譜證實最終單晶是A型結晶。
實施例4B型單晶的制備本實施例描述B型結晶單晶的制備。向1.5mg在實施例1中獲得的A型結晶中加入100μL乙醇和20μL丙醇的混合溶劑。在冰箱中將該混合物靜置1天，獲得透明且無色的單晶(0.2mm×0.08mm×0.02mm)。通過X-射線雙軸衍射儀(SMART 1000，MoKα50kV，40mA)測定最終單晶的強度，然后按照直接方法通過進行以最小二乘方的全矩陣法為基礎的高精度結構分析表征其結構。
結晶數據化學式C19H23N3O3晶格常數a 4.751(5)，b 23.87(3)，c 15.52(2)體積1757(3)3空間群P21/cZ4Dx1.291g/cm3以該結晶結構為基礎，模擬該粉末圖譜證實最終單晶是B型結晶。
實施例5A型結晶過飽和度的測定將0.5g通過美國專利5,397,785的實施例25中公開的方法制備的N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氫呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺粗結晶回流加熱溶解到5mL甲醇中，向其中加入3.3mL水，然后在室溫下靜置過夜(21.5小時)。將形成的結晶過濾出，并在減壓、40℃下將任何剩余的液體蒸發2小時，得到0.17g A型結晶。
如下計算A型結晶的過飽和度過飽和度(計算)等于N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氫呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺的溶解濃度除以結晶條件下N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氫呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺的溶解度。
N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氫呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺的溶解濃度等于N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氫呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺重量除以結晶溶劑的總體積。
結晶體積下的N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氫呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺的溶解度是指在大致室溫下N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氫呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺在結晶時所用的溶劑中的溶解度。
因此，A型結晶的過飽和度計算如下N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氫呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺的溶解濃度＝500mg/(5mL+3.3mL)＝60.24mg/mL結晶條件下的N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氫呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺的溶解度(N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氫呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺在用作結晶溶劑的60％甲醇中于大致室溫下的溶解度)＝28.05mg/mL過飽和度(計算)＝60.24mglrnL/28.05mg/mL＝2.1實施例6B型結晶過飽和度的測定將0.5g通過美國專利5,397,785的實施例25中公開的方法制備的N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氫呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺粗結晶回流加熱溶解到5mL甲醇中，向其中加入45mL水，然后在室溫下靜置2.5小時。將形成的結晶過濾出，并在減壓、40℃下將任何剩余的液體蒸發2小時，得到0.4g B型結晶。
以與實施例5中所述的相同方式計算B型結晶的過飽和度。
N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氫呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺的溶解濃度＝500mg/(5mL+45mL)＝10mg/mLN-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氫呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺在結晶條件下的溶解度(N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氫呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺在用作結晶溶劑的10％甲醇中于大致室溫下的溶解度)＝0.41mg/mL過飽和度(計算)＝10mg/mL/0.41mg/mL＝24.4實施例7B型結晶向A型結晶的轉化通過將0.5g B型結晶的N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氫呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺加入到10mL水中制備一懸浮液。將該懸浮液攪拌24小時，然后過濾出獲得A型結晶。測定最終結晶的粉末X-射線衍射圖譜，證實最終結晶是A型結晶。
實施例8A型和B型結晶特性本實施例描述A和B晶型的特性。
(1)粉末X-射線衍射分析(XRD)在以下條件下測定A型結晶和B型結晶的粉末X-射線衍射圖譜衍射儀PHILIPS PW1700靶標Cu單色石墨管體積40kV管電流30mA
發散狹縫1°接收狹縫0.2mm掃描狹縫1°范圍3-40° 2θA型結晶和B型結晶的粉末X-射線衍射圖譜見圖1。A型的圖譜見圖1-a，B型的圖譜見圖1-b。
A型結晶的最特征的峰是在衍射角2θ為9.8°(±0.2°)出現的峰。A型結晶的特別特征峰是在衍射角2θ為8.7°、9.8°和16.8°(±0.2°，各自)出現的峰。A型結晶的特征峰是在衍射角2θ為8.7°、9.8°、11.4°、13.3°、15.5°和16.8°(±0.2°，各自)出現的峰。主峰是在衍射角2θ為8.7°、9.8°、11.4°、13.3°、15.5°、16.8°和17.6°(±0.2°，各自)出現的峰。所有峰是在衍射角2θ為5.1°、8.7°、9.8°、11.4°、13.3°、15.5°、16.8°、17.6°和18.9°(±0.2°，各自)出現的峰。
B型結晶的最特征峰是在衍射角2θ為7.3°(±0.2°)出現的峰。A型結晶的特別特征峰是在衍射角2θ為7.3°、9.3°和11.9°(±0.2°，各自)出現的峰。B型結晶的特征峰是在衍射角2θ為7.3°、9.3°、11.9°和14.8°(±0.2°，各自)出現的峰。主峰是在衍射角2θ為7.3°、9.3°、11.9°、13.5°、14.8°、15.9°、17.5°和18.6°(±0.2°，各自)出現的峰。所有峰是在衍射角2θ為7.3°、9.3°、11.3°、11.9°、13.5°、14.8°、15.9°、17.5°、18.6°和19.4°(±0.2°，各自)出現的峰。
(2)紅外線吸收光譜分析(IR)使用KBr小球在以下條件下測定A型結晶和B型結晶的紅外線吸收光譜圖譜紅外線分光計Paragon 1000 FTIR(Perkin-Elmer)靈敏度2.0cm-1范圍4000-400cm-1A型結晶和B型結晶的紅外線吸收光譜圖譜見圖2。
(3)差示掃描熱量測定分析(DSC)將A型結晶和B型結晶的每一樣品(各自2mg)放置在差示掃描熱量測定儀DSC6200R(Seiko Instruments)上，以20℃/min(40-250℃，N240ml/min)的加熱速度進行測定。
A型結晶和B型結晶的差示掃描熱量測定曲線見圖3。A型結晶的熔點(外推開始)是490.7K(217.6℃)，熔融熱是37.7kJ/mol。B型結晶的熔點(外推開始)是495.7K(約222.6℃)，熔融熱是34.0kJ/mol。
實施例9A型和B型結晶穩定性和溶解度特性在室溫(25℃)下制備A型結晶和B型結晶的飽和溶液。然后測定N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氫呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺在每一飽和溶液中的濃度，從而獲得A型和B型結晶的在水中的溶解度。
將約20mg的A型結晶稱重并放入帶有螺旋帽的離析管中，然后加入10mL水，將管蓋上。對該管施加5分鐘的超聲波以懸浮樣品。然后在培養箱中將管搖蕩3小時，同時將搖蕩器設定在適宜溫度以獲得飽和溶液。使用Chromatodisk 25A(GLScience)將這些飽和溶液過濾。量出5mL濾液，并加入5mL內標溶液(稱重16mg對羥基苯甲酸異丙酯，并加入50％甲醇獲得100mL內標溶液)，然后加入50％甲醇以獲得50mL樣品溶液。稱重20mg每一結晶，然后加入甲醇得到50mL溶液。量出5mL前述溶液，然后加入5mL內標溶液，接著加入50％甲醇，得到50mL標準溶液。在以下條件下將10μL每一樣品溶液和標準溶液經受液相色譜(LC)，并進行以下計算得到每一結晶的飽和溶解度。
飽和溶解度(mg/mL)＝Qt/Qs×Ws×1/50Qt在每一樣品溶液中每一結晶的峰面積與內標的峰面積之比Qs在標準溶液中A型結晶的峰面積與內標的峰面積之比Ws每一結晶的標準樣品的樣品(mg)LC的條件LC6A液相色譜系統(Shimazu)檢測器紫外線光譜(272nm)柱L-柱(4.6×250mm)柱溫40℃洗脫液甲醇/0.02M乙酸銨(60∶40)的混合溶劑流速0.8mL/min每一結晶的溶解度圖譜見圖4。A型結晶在25℃的溶解度是0.35mg/mL，B型結晶在25℃的溶解度是0.73mg/mL。A型在室溫(25℃)下比B型結晶更穩定，而在25℃及相對寬的溫度范圍內B型結晶的溶解度高于A型結晶的溶解度。
工業實用性本發明的A型結晶和B型結晶可以使用對人體安全的溶劑(例如藥用、藥理和/或生理可接受的)制備，并且再現性良好。因此，更可作為藥物塊或藥物的活性成分使用。而且，A型結晶在包括室溫的廣泛溫度下極其穩定并且在貯藏期間也具有良好的穩定性。B型結晶具有良好的溶解度。
本文引證的所有文獻，包括出版物、專利申請和專利，都相同程度地引用加入本文，相當于每一文獻都單獨并特定說明引用加入本文并完整地在本文中說明過。
在描述本發明(特別是下面的權利要求書)中所用的術語“一”和“這”應解釋為包括單數和復數，除非本文另有說明或明顯與上下文相抵觸。術語“包含”、“具有”、“包括”和“含有”都解釋為開放式術語(即意思是“包括，但不限于”)，除非另有說明。本文中值的范圍的描述僅僅是作為每一單獨值落入該范圍的速記方法，除非本文另有說明，并且每一單獨值加入到說明書中，相當于它單獨在本文單獨描述一樣。本文所述的所有方法可以任何適宜順序進行，除非本文另有說明，或者明顯與上下文相抵觸。使用任何和所有實施例、或本文提供的例證語言(例如，“如”)，僅僅是指較好地描述本發明并且不限制本發明的范圍，除非另有聲明。說明書中的語言不應解釋為指示本發明實施所必不可少的任何未要求保護的要素。
本文描述了本發明的優選實施方式，包括對本發明人已知的實施本發明的最佳方式。這些優選實施方式的變化對本領域技術人員閱讀前面的描述之后可能是顯而易見的。本發明人希望技術人員適當使用這些變化，并且本發明人希望本發明除了本文具體所述的之外也能實施。因此，本發明包括迄今適用的法律允許的本文所附的權利要求書記載的主題的所有改進和等價物。而且，本發明包括所有可能變化中上述要素的任何組合，除非本文另有說明或者另外明顯與上下文相抵觸。
權利要求
1.A型結晶的N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氫呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，特征在于以下至少一種(a)由差示掃描熱量測定曲線獲得的熔點(外推開始)低于220℃，(b)在X-射線衍射譜中在衍射角2θ為8.7°、9.8°、11.4°、13.3°、15.5°、16.8°和/或17.6°(±0.2°，各自)下的至少一個峰，(c)在X-射線衍射角2θ為7.3°、9.3°、11.9°和/或14.8°(±0.2°，各自)下沒有峰，和/或(d)在水中的溶解度(在25℃)低于0.5mg/mL。
2.權利要求1的A型結晶，特征在于由差示掃描熱量測定曲線獲得的熔點(外推開始)低于220℃。
3.權利要求2的A型結晶，特征在于由差示掃描熱量測定曲線獲得的熔點(外推開始)為約213-220℃。
4.權利要求3的A型結晶，特征在于由差示掃描熱量測定曲線獲得的熔點(外推開始)為約217.6℃。
5.權利要求1-4中任一項的A型結晶，特征在于在X-射線衍射譜中在衍射角2θ為8.7°、9.8°、11.4°、13.3°、15.5°、16.8°和/或17.6°(±0.2°，各自)下的至少一個峰。
6.權利要求1-5中任一項的A型結晶，特征在于在X-射線衍射譜中在衍射角2θ為9.8°(±0.2°)下的峰。
7.權利要求1-6中任一項的A型結晶，特征在于在X-射線衍射譜中在衍射角2θ為8.7°和16.8°(±0.2°，各自)下的峰。
8.權利要求1-7中任一項的A型結晶，特征在于在X-射線衍射譜中在衍射角2θ為11.4°、13.3°和15.5°(±0.2°，各自)下的峰。
9.權利要求1-8中任一項的A型結晶，特征在于在X-射線衍射譜中在衍射角2θ為17.6°(±0.2°)下的峰。
10.權利要求1-9中任一項的A型結晶，特征在于在衍射角2θ為7.3°、9.3°、11.9°和/或14.8°(±0.2°，各自)下沒有峰。
11.權利要求1-10中任一項的A型結晶，特征在于在衍射角2θ為7.3°(±0.2°)下沒有峰。
12.權利要求1-11中任一項的A型結晶，特征在于在衍射角2θ為9.3°(±0.2°)下沒有峰。
13.權利要求1-12中任一項的A型結晶，特征在于在衍射角2θ為11.9°和14.8°(±0.2°，各自)下沒有峰。
14.權利要求1-13中任一項的A型結晶，特征在于在水中的溶解度(在25℃)低于0.5mg/mL。
15.權利要求14的A型結晶，特征在于在水中的溶解度(在25℃)為約0.1-0.5mg/mL。
16.權利要求15的A型結晶，特征在于在水中的溶解度(在25℃)為約0.35mg/mL。
17.A型結晶的N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氫呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，具有(a)由差示掃描熱量測定曲線獲得的熔點(外推開始)低于220℃，(b)在衍射角2θ的X-射線衍射譜，特征在于選自8.7°、9.8°、11.4°、13.3°、15.5°、16.8°和/或17.6°(±0.2°，各自)下的一個或多個峰；所述X-射線衍射譜的特征還在于在選自7.3°、9.3°、11.9°和/o或14.8°(±0.2°，各自)的衍射角下沒有峰，和(c)在水中的溶解度(在25℃)低于0.5mg/mL。
18.A型結晶的N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氫呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，具有與圖1-a的X-射線衍射譜中衍射角基本上一致的X-射線衍射譜。
19.A型結晶的N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氫呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，具有與圖3的差示掃描熱量測定曲線基本上一致的差示掃描熱量測定曲線。
20.B型結晶的N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氫呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，特征在于以下的至少一種(a)由差示掃描熱量測定曲線獲得的熔點(外推開始)高于220℃，(b)在X-射線衍射譜中衍射角2θ為7.3°、9.3°、11.9°、13.5°、14.8°、15.9°、17.5°和/或18.6°(±0.2°，各自)下的至少一個峰，(c)在X-射線衍射角2θ為8.7°、9.8°和/或16.8°(±0.2°，各自)下沒有峰，(d)在水中的溶解度(在25℃)高于0.5mg/mL。
21.權利要求20的B型結晶，特征在于由差示掃描熱量測定曲線獲得的熔點(外推開始)高于220℃。
22.權利要求21的B型結晶，特征在于由差示掃描熱量測定曲線獲得的熔點(外推開始)為約220-225℃。
23.權利要求22的B型結晶，特征在于由差示掃描熱量測定曲線獲得的熔點(外推開始)為約222.6℃。
24.權利要求20-23中任一項的B型結晶，特征在于在X-射線衍射譜中衍射角2θ為7.3°、9.3°、11.9°、13.5°、14.8°、15.9°、17.5°和/或18.6°(±0.2°，各自)下的至少一個峰。
25.權利要求20-24中任一項的B型結晶，特征在于在X-射線衍射譜中衍射角2θ為7.3°(±0.2°)下的峰。
26.權利要求20-25中任一項的B型結晶，特征在于在X-射線衍射譜中衍射角2θ為9.3°和11.9°(±0.2°，各自)下的峰。
27.權利要求20-26中任一項的B型結晶，特征在于在X-射線衍射譜中衍射角2θ為14.8°(±0.2°)下的峰。
28.權利要求20-27中任一項的B型結晶，特征在于在X-射線衍射譜中衍射角2θ為13.5°、15.9°、17.5°和18.6°(±0.2°，各自)下的至少一個峰。
29.權利要求20-28中任一項的B型結晶，特征在于在X-射線衍射角2θ為8.7°、9.8°和/或16.8°(±0.2°，各自)下沒有峰。
30.權利要求20-29中任一項的B型結晶，特征在于在X-射線衍射角2θ為9.8°(±0.2°)下沒有峰。
31.權利要求20-30中任一項的B型結晶，特征在于在X-射線衍射角2θ為8.7°(±0.2°)下沒有峰。
32.權利要求20-31中任一項的B型結晶，特征在于在X-射線衍射角2θ為16.8°(±0.2°)下沒有峰。
33.權利要求20-32中任一項的B型結晶，特征在于在水中的溶解度(在25℃)高于0.5mg/mL。
34.權利要求33的B型結晶，特征在于在水中的溶解度(在25℃)為約0.5-1mg/mL。
35.權利要求34的B型結晶，特征在于在水中的溶解度(在25℃)為約0.73mg/mL。
36.B型結晶的N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氫呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，具有(a)由差示掃描熱量測定曲線獲得的熔點(外推開始)高于220℃，(b)在衍射角2θ的X-射線衍射譜，特征在于選自7.3°、9.3°、11.9°、13.5°、14.8°、15.9°、17.5°和/或18.6°(±0.2°，各自)下的一個或多個峰；所述X-射線衍射譜的特征還在于在選自8.7°、9.8°、和/或16.8°(±0.2°，各自)的衍射角下沒有峰，和(c)在水中的溶解度(在25℃)高于0.5mg/mL。
37.B型結晶的N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氫呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，具有與圖1-b的X-射線衍射譜中衍射角基本上一致的X-射線衍射譜。
38.B型結晶的N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氫呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺，具有與圖3的差示掃描熱量測定曲線基本上一致的差示掃描熱量測定曲線。
39.一種藥物塊，包含權利要求1-19中任一項的A型結晶。
40.一種藥物塊，包含權利要求20-38中任一項的B型結晶。
41.一種藥用組合物，包含藥用可接受的載體和權利要求1-19中任一項的A型結晶。
42.一種藥用組合物，包含藥用可接受的載體和權利要求20-38中任一項的B型結晶。
43.一種治療哺乳動物的方法，包括將權利要求41的藥用組合物給藥到哺乳動物，從而治療和/或預防由哺乳動物中發生故障的膽堿能神經元表征的疾病。
44.權利要求43的方法，其中該疾病是老年癡呆；由阿耳茨海默氏病、亨廷頓病、Pick病、唐氏綜合癥、帕金生癥、遲發性運動障礙、重癥肌無力、青光眼或催眠性迷睡引起的癡呆。
45.一種治療哺乳動物的方法，包括將權利要求42的藥用組合物給藥到哺乳動物，從而治療和/或預防由哺乳動物中發生故障的膽堿能神經元表征的疾病。
46.權利要求45的方法，其中該疾病是老年癡呆；由阿耳茨海默氏病、亨廷頓病、Pick病、唐氏綜合癥、帕金生癥、遲發性運動障礙、重癥肌無力、青光眼或催眠性迷睡引起的癡呆。
47.一種N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氫呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺結晶的制備方法，包括由生理相容的溶劑結晶N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氫呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺。
48.權利要求47的方法，其中所述結晶是A型結晶。
49.權利要求47的方法，其中所述結晶是B型結晶。
50.權利要求47-49的方法，其中溶劑選自水和/或根據“ICH Guideline forResidual Solvents Q3C”每天允許的接觸量(″PDE″)在10mg/day以上的溶劑。
51.權利要求50的方法，其中溶劑選自水和/或“ICH Guideline for ResidualSolvents Q3C”中的第3級溶劑。
52.權利要求47-51中任一項的方法，其中溶劑是乙醇和/或水。
53.一種A型的N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氫呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺的制備方法，包括由過飽和度低于約5的溶液制備N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氫呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺。
54.權利要求53的方法，包括慢慢再結晶的步驟(該精確時間范圍取決于反應規模，從幾小時到幾天)。
55.權利要求53的方法，包括通過慢慢攪拌懸浮液(該精確時間范圍取決于反應規模，從幾小時到幾天)，將B型結晶的N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氫呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺轉化成A型結晶的N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氫呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺的步驟。
56.一種B型結晶的N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氫呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺的制備方法，包括由過飽和度大于約20的溶液制備N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氫呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺。
57.權利要求56的方法，其中N-(2，3-二甲基-5，6，7，8-四氫呋喃并[2，3-b]喹啉-4-基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺的溶液是將粗結晶溶解在溶劑中，加熱，然后冷卻至低于室溫的溫度(即低于25℃)。
全文摘要
本發明涉及新型的多晶型A和B的N－(2，3－二甲基－5，6，7，8－四氫呋喃并[2，3－b]喹啉－4－基)－2－(2－氧代吡咯烷－1－基)乙酰胺，這些化合物及其藥用組合物可用于激活與記憶喪失紊亂有關的發生故障的膽堿能神經元。
文檔編號A61P25/28GK1498219SQ0280718
公開日2004年5月19日 申請日期2002年4月19日 優先權日2001年4月19日
發明者山邊晴子, 石毛孝征, 征 申請人:三菱制藥株式會社