作為逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的二苯酮的制作方法

專利名稱：作為逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的二苯酮的制作方法
背景技術(shù)：
人類免疫缺陷病毒(“HIV”)是獲得性免疫缺陷綜合征(“AIDS”)的誘發(fā)劑，這種病的特征在于破壞免疫系統(tǒng)，尤其是破壞CD4+T-細(xì)胞，伴隨出現(xiàn)易于受到條件性病原微生物感染，并且其前兆AIDS-相關(guān)的綜合征(“ARC”)，一種特征如持續(xù)的全身淋巴結(jié)病、發(fā)熱和體重降低的綜合征。HIV是一種逆轉(zhuǎn)錄病毒；RNA轉(zhuǎn)變?yōu)镈NA是通過逆轉(zhuǎn)錄酶的酶作用完成的。抑制逆轉(zhuǎn)錄酶功能的化合物抑制HIV在感染細(xì)胞中的復(fù)制。這類化合物被用于預(yù)防或治療人類的HIV感染。
除了核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑外，非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)在治療HIV-1感染中贏得了決定性的位置。NNRTIs與HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的特異性位點(diǎn)相互作用，該位點(diǎn)與核苷在逆轉(zhuǎn)錄酶上的結(jié)合位點(diǎn)密切相關(guān)，但不同于核苷在逆轉(zhuǎn)錄酶上的結(jié)合位點(diǎn)。但是，由于NNRTI-結(jié)合位點(diǎn)周圍的氨基酸的突變而快速引起耐藥使NNRTIs臭名昭著(E.DeClercq，I1 Famaco 54，26-45，1999)。NNRTIs缺少長效性常常與耐藥病毒株的出現(xiàn)有關(guān)(J.Balzarini，Biochemical Pharmacology，Vol 58，1-27，1999)。而且在逆轉(zhuǎn)錄酶中出現(xiàn)的突變常常導(dǎo)致對其它逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的敏感性減低，這導(dǎo)致交叉耐藥性。
JP 59181246公開了某些用作抗癌藥的二苯酮。Wyatt等也公開了一些作為HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的二苯酮衍生物(J.Med.Chem.381657-1665，1995)。但是，這些化合物主要對野生型的HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶有活性，快速引起抗性病毒并且對常見抗性毒株無活性。公開于WO01/17982中的二苯酮化合物對于野生型和突變HIV都有活性，但是具有有限的水溶性和口服的生物利用度。
我們已發(fā)現(xiàn)一系列二苯酮衍生物，當(dāng)施用到體內(nèi)時(shí)產(chǎn)生用作HIV逆轉(zhuǎn)錄酶野生型和突變變體抑制劑的化合物。此外，本發(fā)明化合物具有使其作為治療藥物有利的藥學(xué)和藥物動力學(xué)性能。
發(fā)明概述本發(fā)明第一方面涉及式IA、IA′和IB化合物(此后稱為式I化合物)。這些化合物作為可藥用鹽或者作為藥物組合物組分用作前藥，施用到體內(nèi)后產(chǎn)生用于抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶，特別是其抗性變體的化合物，預(yù)防被HIV感染，治療被HIV的感染和治療AIDS和/或ARC。本發(fā)明第二方面涉及治療AIDS的方法、預(yù)防被HIV感染的方法和單獨(dú)或與其它抗病毒劑、抗感染劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗生素或疫苗聯(lián)合治療被HIV感染的方法。本發(fā)明第三方面涉及含有上述化合物并適合用于預(yù)防或治療HIV感染的藥物組合物。本發(fā)明第四方面涉及制備上述化合物的方法。
附圖簡述附

圖1在對雄性小獵犬施用口服(溶液)劑量1和10mg/kg的化合物34(634A)和40(248X)后的血漿濃度(μg/mL)。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及式I化合物或其可藥用鹽，用于抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶和其抗性變種、預(yù)防或治療被HIV感染和治療導(dǎo)致的獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)。
本發(fā)明涉及式(IA)化合物或其可藥用衍生物 其中R1是獨(dú)立選自下列的一或多個(gè)取代基鹵素、-CF3、C1-8烷基、氨基C1-8烷基、烷氧基、-CN、-NO2、-NH2、-SR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)R8；C2-6鏈烯基，其可任選被選自羥基、鹵素、C3-6環(huán)烷基、C6-14芳基和雜環(huán)的取代基取代；C2-6炔基，其可任選被選自羥基、鹵素、C6-14芳基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)的取代基取代；和雜環(huán)，其任選被選自鹵素、C1-8烷基、-CN、C1-8烷基C6-14芳基和雜環(huán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；R2選自氫、鹵素、C1-8烷基、-NO2、-NH2、C1-8烷基氨基、-CF3和烷氧基；R3選自羥基、鹵素、-CF3、-NO2和C1-8烷基；
R4選自-S(O)2NR5R6、-S(O)2N＝C(OR7)2和-S(O)2N＝CR7(OR7)；R5選自氫、C6-14芳基、C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基C1-8烷基和C3-6環(huán)烷基；R6選自-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)C(O)OR7、-C(O)CH(NR12R13)R11、烷氧基C1-8烷基和-CH2O-(CH2CH2O)n-CH2CH2OCH3，其中n為0-4；R7選自C3-6環(huán)烷基C1-8烷基、羥基C1-8烷基、C6-14芳基、任選被C1-8烷基取代的雜環(huán)、C6-14芳基C1-8烷基、-(CH2CH2-O)n-CH3，其中n＝1-4、烷氧基C1-8烷基和C1-8烷基，其任選被-O-C(O)R12取代；R8選自C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基、C6-14芳基和雜環(huán)；R11選自氫， 和 R12和R13獨(dú)立選自氫、C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基和C6-14芳基。
本發(fā)明涉及式(IA)化合物或其可藥用衍生物，其中R1是在3位或5位上的取代基，或者是在3位和5位的取代基，獨(dú)立選自鹵素、-CF3、C1-8烷基、氨基C1-8烷基、烷氧基、-CN、-NO2、-NH2、-SR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)R8；C2-6鏈烯基，其可任選被選自羥基、鹵素、C3-6環(huán)烷基、C6-14芳基和雜環(huán)的取代基取代；C2-6炔基，其可任選被選自羥基、鹵素、C6-14芳基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)的取代基取代；和雜環(huán)，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、C1-8烷基、-CN、C6-14芳基C1-8烷基和雜環(huán)的取代基取代；R2選自氫、鹵素、C1-8烷基、-NO2、-NH2、C1-8烷基氨基、-CF3和烷氧基；R3選自羥基、鹵素、-CF3、-NO2和C1-8烷基；
R4選自-S(O)2NR5R6、-S(O)2N＝C(OR7)2和-S(O)2N＝CR7(OR7)；R5選自氫、C6-14芳基、C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基C1-8烷基和C3-6環(huán)烷基；R6選自-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)C(O)OR7、-C(O)CH(NR12R13)R11、烷氧基C1-8烷基和-CH2O-(CH2CH2O)n-CH2CH2OCH3，其中n為0-4；R7選自C3-6環(huán)烷基C1-8烷基、羥基C1-8烷基、C6-14芳基、任選被C1-8烷基取代的雜環(huán)、C6-14芳基C1-8烷基、-(CH2CH2O)n-CH3，其中n＝1-4、烷氧基C1-8烷基和任選被-OC(O)R12取代的C1-8烷基；R8選自C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基、C6-14芳基和雜環(huán)；R11選自氫， 和 R12和R13獨(dú)立選自氫、C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基和C6-14芳基。
本發(fā)明涉及式(IA)化合物或其可藥用衍生物，其中R1是在3位或5位上的取代基，或者是在3位和5位上的取代基，獨(dú)立選自鹵素、C1-8烷基，-CF3和-CN；R2選自鹵素、C1-8烷基、-NO2、-CF3和烷氧基；R3為C1-8烷基；R4選自-S(O)2NR5R6、-S(O)2N＝C(OR7)2和-S(O)2N＝CR7(OR7)；R5選自氫、C6-14芳基、C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基C1-8環(huán)烷基和C3-6環(huán)烷基；R6選自-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)CH(NR12R13)R11、-C(O)OC(O)OR7、烷氧基C1-8烷基和-CH2O-(CH2CH2O)n-CH2CH2OCH3，其中n為0-4；R7選自C3-6環(huán)烷基C1-8烷基、羥基C1-8烷基、C6-14芳基、任選被C1-8烷基取代的雜環(huán)、C6-14芳基C1-8烷基、-(CH2CH2-O)n-CH3，其中n＝1-4、烷氧基C1-8烷基和任選被-O-C(O)R12取代的C1-8烷基；R11選自氫， 和 R12和R13獨(dú)立選自氫、C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基和C6-14芳基。
本發(fā)明涉及式(IA)化合物或其可藥用衍生物，其中R1是在3位或5位上的取代基，或者是在3位和5位上的取代基，獨(dú)立選自鹵素、C1-8烷基、-CF3和-CN；R2表示鹵素；R3表示C1-8烷基；R4選自-S(O)2NR5R6、-S(O)2N＝C(OR7)2和-S(O)2N＝CR7(OR7)；R5選自氫、C6-14芳基、C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基C1-8烷基和C3-6環(huán)烷基；R6選自-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)CH(NR12R13)R11、烷氧基C1-8烷基和-CH2O-(CH2CH2O)n-CH2CH2OCH3，其中n為0-4；R7選自C3-6環(huán)烷基C1-8烷基、羥基C1-8烷基、C6-14芳基、任選被C1-8烷基取代的雜環(huán)、C6-14芳基C1-8烷基、-(CH2CH2-O)n-CH3，其中n＝1-4、烷氧基C1-8烷基和任選被-O-C(O)R12取代的C1-8烷基；R11選自氫，
和 R12和R13獨(dú)立選自氫、C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基和C6-14芳基。
本發(fā)明涉及式(IA)化合物或其可藥用衍生物，其中R1是在3位或5位上的取代基，或者是在3位和5位上的取代基，獨(dú)立選自鹵素、C1-8烷基、-CF3和-CN；R2表示鹵素；R3表示C1-8烷基；R4表示-S(O)2NR5R6；R5選自氫、C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基C1-8烷基和C3-6環(huán)烷基；R6選自-C(O)R7和-C(O)OR7；R7選自C3-6環(huán)烷基C1-8烷基、羥基C1-8烷基、-(CH2CH2-O)n-CH3，其中n＝1-4、烷氧基C1-8烷基和任選被-O-C(O)R12取代的C1-8烷基；R12表示C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基和C6-14芳基。
本發(fā)明涉及式(IA)化合物或其可藥用衍生物，其中R1是在3位或5位上的取代基，或者是在3位和5位上的取代基，獨(dú)立選自鹵素、C1-8烷基、-CF3和-CN；R2表示鹵素；R3表示C1-8烷基；R4表示-S(O)2NR5R6；R5表示氫；R6選自-C(O)R7和-C(O)OR7；
R7表示C1-8烷基。
本發(fā)明涉及式(IA)化合物或其可藥用衍生物，其中R1是在3位和5位上的取代基，獨(dú)立選自鹵素、C1-8烷基、-CF3和-CN；R2表示鹵素；R3表示C1-8烷基；R4表示-S(O)2NR5R6；R5表示氫；R6選自-C(O)R7和-C(O)OR7；R7表示C1-8烷基。
本發(fā)明涉及式(IA′)化合物或其可藥用衍生物 其中R1a和R1b獨(dú)立選自氫、鹵素、C1-8烷基、-CF3和-CN；R2表示鹵素；R3表示C1-8烷基；R14選自
和 條件是，R1a和R1b不都是氫。
本發(fā)明還涉及式IA′化合物或其可藥用衍生物，其中，R1a和R1b獨(dú)立選自鹵素、-CF3和-CN；R2表示鹵素；R3表示C1-8烷基；R14選自 和 本發(fā)明涉及式(IB)化合物或其可藥用衍生物，其中
R1獨(dú)立選自下列的一或多個(gè)取代基鹵素、-CF3、C1-8烷基、氨基C1-8烷基、烷氧基、-CN、-NO2、-NH2、-SR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)R8；C2-6鏈烯基，其可任選被選自羥基、鹵素、C6-14芳基、C3-6環(huán)烷基、C6-14芳基和雜環(huán)的取代基取代；C2-6炔基，其可任選被選自羥基、鹵素、C3-6環(huán)烷基、C6-14芳基和雜環(huán)的取代基取代；和雜環(huán)，其任選被選自鹵素、C1-8烷基、-CN、C1-8烷基C6-14芳基和雜環(huán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；R2選自氫、鹵素、C1-8烷基、-NO2、-NH2、C1-8烷基氨基、-CF3和烷氧基；R3選自羥基、鹵素、-CF3、-NO2和C1-8烷基；R8選自C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基、C6-14芳基和雜環(huán)；R15和R16獨(dú)立選自氫、C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基和C6-14芳基、或者R15和R16與和其連接的原子一起形成環(huán)，該環(huán)任選包括一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子，其中N可任選被選自氫、C1-8烷基和C6-14芳基C1-8烷基的取代基取代。
本發(fā)明涉及式(IB)化合物或其可藥用衍生物，其中R1是在3位或5位上的取代基，或者是在3位和5位上的取代基，獨(dú)立選自鹵素、-CF3、C1-8烷基、氨基C1-8烷基、烷氧基、-CN、-NO2、-NH2、-SR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)R8；C2-6鏈烯基，其可任選被選自羥基、鹵素、C3-6環(huán)烷基、C6-14芳基和雜環(huán)的取代基取代；C2-6炔基，其可任選被選自羥基、鹵素、C6-14芳基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)的取代基取代；和雜環(huán)，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、C1-8烷基、-CN、C1-8烷基C6-14芳基和雜環(huán)的取代基取代；R2選自氫、鹵素、C1-8烷基、-NO2、-NH2、C1-8烷基氨基、-CF3和烷氧基；R3選自羥基、鹵素、-CF3、-NO2和C1-8烷基；R8選自C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基、C6-14芳基和雜環(huán)；
R15和R16獨(dú)立選自氫、C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基和C6-14芳基，或者R15和R16和與其連接的原子一起形成環(huán)，該環(huán)任選包含一或多個(gè)選自N、O和S的雜原子，其中N可任選被選自氫、C1-8烷基和C6-14芳基C1-8烷基的取代基取代；本發(fā)明涉及式(IB)化合物或其可藥用衍生物，其中R1是在3位或5位上的取代基，或者是在3位和5位上的取代基，獨(dú)立選自鹵素、C1-8烷基、-CF3和-CN；R2選自鹵素，C1-8烷基、-NO2、-CF3和烷氧基；R3表示C1-8烷基；R15和R16獨(dú)立選自氫、C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基和C6-14芳基，或者R15和R16和與其連接的原子一起形成環(huán)，該環(huán)任選包含一或多個(gè)選自N、O和S的雜原子，其中N可任選被選自氫、C1-8烷基和C6-14芳基C1-8烷基的取代基取代。
本發(fā)明涉及式(IB)化合物或其可藥用衍生物，其中R1是在3位或5位上的取代基，或者是在3位和5位上的取代基，獨(dú)立選自鹵素、C1-8烷基、-CF3和-CN；R2表示鹵素；R3表示C1-8烷基；R15和R16獨(dú)立選自C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基和C6-14芳基，或者R15和R16和與其連接的原子一起形成環(huán)，該環(huán)任選包含一或多個(gè)選自N、O和S的雜原子，其中N可任選被選自氫、C1-8烷基和C6-14芳基C1-8烷基的取代基取代。
本發(fā)明涉及式(IB)化合物或其可藥用衍生物，其中R1是在3位或5位上的取代基，或者是在3位和5位上的取代基，獨(dú)立選自鹵素、C1-8烷基、-CF3和-CN；R2表示鹵素；R3表示C1-8烷基；R15和R16和與其連接的原子一起形成環(huán)，該環(huán)任選包含一或多個(gè)選自N、O和S的雜原子，其中N可任選被選自氫、C1-8烷基和C6-14芳基C1-8烷基的取代基取代。
本發(fā)明涉及選自下述的化合物和其可藥用衍生物N-{4-[(乙?；被?磺?；鵠-2-甲基苯基}-2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲?；?苯氧基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]-N-{4-[(異丁?；被?磺?；鵠-2-甲基苯基}乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲?；?苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙?；被?磺?；鵠苯基}乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲?；?苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[(1-吡咯烷基乙?；?氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[(1-哌啶基乙酰基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲?；?苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[(4-嗎啉基乙?；?氨基]磺?；鶀苯基)乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲?；鵠苯氧基}-N-{2-甲基-4-[(丙?；被?磺?；鵠苯基}乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲?；鵠苯氧基}-N-{4-[(異丁酰基氨基)磺?；鵠-2-甲基苯基}乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲?；鵠苯氧基}-N-(2-甲基-4-{[(3-甲基丁?；?氨基]磺?；鶀苯基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙?；被?磺?；鵠苯基}乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{4-[(異丁酰基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[(3-甲基丁酰基)氨基]磺?；鶀苯基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[(1-吡咯烷基乙酰基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；N-{4-[(丁?；被?磺酰基]-2-甲基苯基}-2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(戊?；被?磺?；鵠苯基}乙酰胺；{4-[({4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲?；鵠苯氧基}乙酰基)氨基]-3-甲基苯基}磺?；被姿岙惗』?；[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]乙?；鶀氨基)-3-甲基苯基]磺?；被姿岙惗』?；[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]乙?；鶀氨基)-3-甲基苯基]磺?；被姿?2-甲氧基乙基)酯；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-(4-{[(甲氧基乙酰基)氨基]磺酰基}-2-甲基苯基)乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-(4-{[(乙氧基甲基)氨基]磺?；鶀-2-甲基苯基)乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲?；鵠苯氧基}-N-{4-[({[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}氨基)磺?；鵠-2-甲基苯基}乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-(2-甲基-4-{[甲基(4-嗎啉基乙?；?氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；N1-{[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙?；鶀氨基)-3-甲基苯基]磺酰基}-L-異亮氨酰胺；N1-{[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺酰基}纈氨酰胺；N1-{[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺酰基}-L-亮氨酰胺；N1-{[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺?；鶀-D-丙氨酰胺；N1-{[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]乙?；鶀氨基)-3-甲基苯基]磺?；鶀甘氨酰胺；N-{4-[(乙?；被?磺?；鵠-2-甲基苯基}-2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]乙酰胺；N-{[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺酰基}-1-甲基脯氨酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-(4-{[異丁酰基(甲基)氨基]磺酰基}-2-甲基苯基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[甲基(丙?；?氨基]磺?；鶀苯基)乙酰胺；N-(4-{[乙?；?甲基)氨基]磺?；鶀-2-甲基苯基)-2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]乙酰胺；
2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{4-[(己?；被?磺酰基]-2-甲基苯基}乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-{4-[(庚酰基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(辛?；被?磺酰基]苯基}乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(壬酰基氨基)磺?；鵠苯基}乙酰胺；[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]乙?；鶀氨基)-3-甲基苯基]磺?；被姿岙惐?；[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙?；鶀氨基)-3-甲基苯基]磺?；被姿嵋一ィ籟4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺?；被姿峒谆ァ?br> 本發(fā)明涉及選自下述的化合物和其可藥用衍生物N-{4-[(乙酰基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}-2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲?；?苯氧基]乙酰胺，鈉鹽；2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]-N-{4-[(異丁酰基氨基)磺?；鵠-2-甲基苯基}乙酰胺，鈉鹽；2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲?；?苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙?；被?磺?；鵠苯基}乙酰胺，鈉鹽；2-{4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲?；鵠苯氧基}-N-{2-甲基-4-[(丙?；被?磺酰基]苯基}乙酰胺，鈉鹽；2-{4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-{4-[(異丁?；被?磺?；鵠-2-甲基苯基}乙酰胺，鈉鹽；2-{4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲?；鵠苯氧基}-N-(2-甲基-4-{[(3-甲基丁酰基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺，鈉鹽；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙?；被?磺酰基]苯基}乙酰胺，鈉鹽；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙?；被?磺?；鵠苯基}乙酰胺，膽堿鹽；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙?；被?磺?；鵠苯基}乙酰胺，乙醇胺鹽；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-{4-[(異丁酰基氨基)磺?；鵠-2甲基苯基}乙酰胺，鈉鹽；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[(3-甲基丁酰基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺，鈉鹽；N-{4-[(丁?；被?磺?；鵠-2-甲基苯基}-2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]乙酰胺，鈉鹽；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(戊酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺，鈉鹽；{4-[({4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲?；鵠苯氧基}乙酰基)氨基]-3-甲基苯基}磺?；被姿岙惗』?，鈉鹽；[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙?；鶀氨基)-3-甲基苯基]磺酰基氨基甲酸異丁基酯，鈉鹽；[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]乙?；鶀氨基)-3-甲基苯基]磺?；被姿?-甲氧基乙基酯，鈉鹽；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-(4-{[(甲氧基乙酰基)氨基]磺酰基}2-甲基苯基)乙酰胺，鈉鹽；N1-{[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]乙?；鶀氨基)-3-甲基苯基]磺?；鶀甘氨酰胺，鈉鹽；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-(4-{[異丁?；?甲基)氨基]磺?；鶀-2-甲基苯基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[甲基(丙?；?氨基]磺?；鶀苯基)乙酰胺；N-(4-{[乙酰基(甲基)氨基]磺酰基}-2-甲基苯基)-2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{4-[(己?；被?磺?；鵠-2-甲基苯基}乙酰胺，鈉鹽；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{4-[(庚?；被?磺?；鵠-2-甲基苯基}乙酰胺，鈉鹽；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(辛?；被?磺酰基]苯基}乙酰胺，鈉鹽；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(壬?；被?磺酰基]苯基}乙酰胺，鈉鹽；[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙?；鶀氨基)-3-甲基苯基]磺?；被姿岙惐?，鈉鹽；[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙?；鶀氨基)-3-甲基苯基]磺酰基氨基甲酸乙基酯，鈉鹽；[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]乙?；鶀氨基)-3-甲基苯基]磺酰基氨基甲酸甲基酯，鈉鹽。
本發(fā)明涉及選自下述化合物的鈉鹽、鈣鹽、鉀鹽、鎂鹽、膽堿鹽、乙醇胺鹽和三乙胺鹽及其可藥用衍生物N-{4-[(乙?；被?磺?；鵠-2-甲基苯基}-2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]-N-{4-[(異丁?；被?磺酰基]-2-甲基苯基}乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙?；被?磺?；鵠苯基}乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲?；?苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[(1-吡咯烷基乙?；?氨基]磺?；鶀苯基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲?；?苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[(1-哌啶基乙酰基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[(4-嗎啉基乙?；?氨基]磺?；鶀苯基)乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲?；鵠苯氧基}-N-{2-甲基-4-[(丙?；被?磺?；鵠苯基}乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲?；鵠苯氧基}-N-{4-[(異丁酰基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}乙酰胺；2-4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-(2-甲基-4-{[(3-甲基丁?；?氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙?；被?磺酰基]苯基}乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{4-[(異丁?；被?磺酰基]-2-甲基苯基}乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{(2-甲基-4-{[(3-甲基丁?；?氨基]磺?；鶀苯基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[(1-吡咯烷基乙酰基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；N-{4-[(丁酰基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}-2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(戊?；被?磺酰基]苯基}乙酰胺；{4-[({4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}乙?；?氨基]-3-甲基苯基}磺酰基氨基甲酸異丁基酯；[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙?；鶀氨基)-3-甲基苯基]磺?；被姿岙惗』?；[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]乙?；鶀氨基)-3-甲基苯基]磺酰基氨基甲酸2-甲氧基乙基酯；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-(4-{[(甲氧基乙?；?氨基]磺酰基}-2-甲基苯基)乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲?；鵠苯氧基}-N-(4-{[(乙氧基甲基)氨基]磺?；鶀-2-甲基苯基)乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-{4-[({[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}氨基)磺?；鵠-2-甲基苯基}乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-(2-甲基-4-{[甲基(4-嗎啉基乙?；?氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺。
按照本發(fā)明的化合物包含一個(gè)或多個(gè)不對稱碳原子并因此可以外消旋體和外消旋體混合物、單一對映體、非對映體混合物和單-的非對映體形式存在。本發(fā)明包括這些化合物的所有異構(gòu)體形式。每-個(gè)產(chǎn)生立體異構(gòu)的碳可以是R或S構(gòu)型。雖然在本申請中具體舉例的具體化合物可以被描述為具體的立體化學(xué)構(gòu)型，但是在任一給定手性中心具有相反立體化學(xué)的化合物或其混合物也是可以預(yù)見的。
本發(fā)明的某些化合物可以以非溶劑化的形式以及溶劑化的形式存在，包括水合形式。一般地，溶劑化形式等同于非溶劑化形式并包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。本發(fā)明的一些化合物可以混合物形式和/或溶劑化物形式或者無定形材料和一種或多種形式和/或溶劑化物的混合物形式存在。一般地，所有物理形式同樣被用于本發(fā)明目的并且在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙?；被?磺?；鵠苯基}乙酰胺鈉鹽形式1、9、10和12；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙?；被?磺?；鵠苯基}乙酰胺膽堿鹽形式1、2、3和4；以及2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙?；被?磺?；鵠苯基}乙酰胺鈣鹽形式2和3。
術(shù)語“烷基”本身或在與任何其它術(shù)語的組合中是指直鏈或支鏈的飽和脂族烴基，含有特定數(shù)目的碳原子。烷基的實(shí)例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、正己基等。
術(shù)語“鏈烯基”本身或在與任何其它術(shù)語的組合中是指直鏈或支鏈的烷基，其具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵。鏈烯基的實(shí)例包括，但不限于，乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基、己烯基、己二烯基等。
術(shù)語“炔基”是指直鏈或支鏈構(gòu)型的含有一個(gè)或多個(gè)碳-碳叁鍵的烴基，所述叁鍵可存在于鏈中任何穩(wěn)定位點(diǎn)，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。
術(shù)語“烷氧基”是指烷基醚基團(tuán)，其中的術(shù)語“烷基”如上所述。合適的烷基醚基團(tuán)的實(shí)例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
術(shù)語“環(huán)烷基”是指以任何穩(wěn)定的化學(xué)構(gòu)型存在的含有3-6個(gè)碳原子的飽和或部分飽和的碳環(huán)。合適的環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)己烯基。
術(shù)語“芳基”本身或在與任何其它術(shù)語的組合中是指含有特定數(shù)目碳原子，優(yōu)選6-14個(gè)碳原子和更優(yōu)選6-10個(gè)碳原子的碳環(huán)芳基(例如苯基或萘基)。芳基的實(shí)例包括，但不限于，苯基、萘基、茚基、茚滿基(indanyl)、奧基、芴基、蒽基等。
本文所用術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)的”和“雜環(huán)基”是指3至7-元單環(huán)雜環(huán)或8-至11-元雙環(huán)雜環(huán)，它是飽和的、部分飽和的或不飽和的，并且如果是單環(huán)，是可以任選苯并稠合的。每一雜環(huán)含有一個(gè)或多個(gè)碳原子和一至四個(gè)選自N、O和S的雜原子，并且其中的氮和硫雜原子可任選被氧化，和包括任何雙環(huán)基團(tuán)，其中任何上述的雜環(huán)與苯環(huán)稠合。所述雜環(huán)可通過任何碳原子或雜原子連接，其導(dǎo)致產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。優(yōu)選的雜環(huán)包括5-7元單環(huán)雜環(huán)和8-10元雙環(huán)雜環(huán)。這些基團(tuán)的實(shí)例包括咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、吲唑基、吲唑啉基(indazolinolyl)、全氫化pyridazyl、pyridazyl、吡啶基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑基、吡嗪基、quinoxolyl、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、哌嗪基、嘧啶基、噠嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、呋喃基、噻吩基、三唑基、噻唑基、咔啉基、四唑基、噻唑烷基、苯并呋喃基(benzofuranoyl)、硫代嗎啉基砜、噁唑基、苯并噁唑基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代[吖]庚因基、[吖]庚因基、異噁唑基、異噻唑基、呋咱基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、噻唑基、噻二唑基、二氧雜環(huán)戊烯基(dioxolyl)、二噁英基(dioxinyl)、氧雜硫雜環(huán)戊烯基(oxathiolyl)、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、二硫雜環(huán)戊烯基(dithiolyl)、噻吩基、四氫噻吩基、環(huán)丁砜基、二噁烷基、二氧戊環(huán)基、四氫呋喃并二氫呋喃基、四氫吡喃并二氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫呋喃并呋喃基和四氫吡喃并呋喃基。
優(yōu)選的雜環(huán)包括咪唑烷基、吲唑基、吡咯烷基、硫代嗎啉基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、噁唑基、吡咯基、吲哚啉基(indolinolyl)、苯并噻唑基、pyridinolyl、quinolinoyl和苯并噻吩基。
術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
術(shù)語“藥學(xué)有效量”是指在患者中單獨(dú)治療或與其它藥物的聯(lián)合治療中治療病毒感染例如HIV感染的有效量。本文所用術(shù)語“治療”是指減輕患者特定疾病的癥狀，或改進(jìn)可確定的與特定疾病有關(guān)的測量，并且可包括抑制無癥狀患者如病毒感染潛伏的患者癥狀的再現(xiàn)。術(shù)語“預(yù)防性有效量”是指預(yù)防病毒感染，例如HIV感染的有效量，或者阻止患者感染癥狀的發(fā)生。本文中所用術(shù)語“患者”是指哺乳動物，包括人。
術(shù)語“可藥用載體或助劑”是指可與本發(fā)明化合物一起施用于患者的載體或助劑，它們不破壞本發(fā)明化合物的藥理活性并且當(dāng)施用足夠的劑量傳送治療量的抗病毒藥時(shí)是無毒的。
在本文中，將本發(fā)明的化合物定義為包括其可藥用衍生物?！翱伤幱醚苌铩笔侵溉魏慰伤幱名}、酯、酯的鹽，或者本發(fā)明化合物的其它衍生物，在這種衍生物施用于受試者后，能夠(直接或間接)提供本發(fā)明化合物或其抑制活性的代謝物或殘余物。特別有利的衍生物和前藥是當(dāng)這些化合物施用于哺乳動物時(shí)提交本發(fā)明化合物的生物利用度的那些(例如使口服給藥的化合物更容易被吸收到血液中)，或者相對于母體化合物而言促進(jìn)母體化合物遞送到生物隔室(例如大腦或淋巴系統(tǒng))的那些。
本發(fā)明化合物的可藥用鹽包括由可藥用的無機(jī)和有機(jī)酸和堿衍生得到的那些。合適的酸的實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、馬來酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水楊酸、琥珀酸、對甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。其它本身不是可藥用的酸，例如草酸，可用于制備作為中間體的鹽以得到本發(fā)明化合物及其可藥用的酸加成鹽。
衍生自合適的堿的鹽包括堿金屬(例如鈉)、堿土金屬(例如鎂)、銨、NW4+(其中W是C1-4烷基)和其它胺鹽。氫原子或氨基的生理上可接受的鹽包括鹽或有機(jī)羧酸如乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、羥乙磺酸、乳糖酸和琥珀酸；有機(jī)磺酸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和對甲苯磺酸和無機(jī)酸如鹽酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸。具有羥基的化合物的生理上可接受的鹽包括所述化合物的陰離子與合適的陽離子如Na+、NH4+和NW4+(其中W是C1-4烷基)的組合。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物的鹽是鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、膽堿鹽、乙醇胺鹽和三乙胺鹽。
提及任何上述化合物也包括提及它們的可藥用鹽。
本發(fā)明化合物的鹽可通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法制備。例如用合適的堿或酸在合適的溶劑中處理本發(fā)明化合物將得到相應(yīng)的鹽。例如用合適的堿如膽堿氫氧化物或膽堿的碳酸氫鹽在各種溶劑，例如THF或異丙醇中處理2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙?；被?磺?；鵠苯基}乙酰胺將得到2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙?；被?磺?；鵠苯基}乙酰胺膽堿鹽。
本發(fā)明化合物具有特定的藥學(xué)和藥動性質(zhì)，使其有利于用作治療藥物。例如，將本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化成鹽改進(jìn)了溶解性和提高了生物利用度。本發(fā)明化合物是易于在體內(nèi)代謝成活性的HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的前藥。
另一方面，本發(fā)明提供用于醫(yī)學(xué)治療，特別是治療或預(yù)防病毒感染如HIV感染的本發(fā)明化合物。已證明本發(fā)明化合物對抗HIV感染有活性，但是這些化合物也可對HBV感染有活性。
本發(fā)明化合物特別適合于治療或預(yù)防HIV感染和相關(guān)疾病。本文提到的治療包括預(yù)防以及治療產(chǎn)生的感染、癥狀和相關(guān)的臨床疾病如AIDS相關(guān)的綜合征(ARC)、卡波濟(jì)肉瘤和AIDS癡呆。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案，提供了一種通過給哺乳動物，特別是人類施用藥學(xué)有效量的本發(fā)明化合物或其可藥用衍生物以治療具有耐NNRTI藥物的HIV變異病毒。特別地，本發(fā)明化合物可被用于治療野生型HIV-1以及幾種突變體，例如，K103N、L1001或Y181C。
按照另一方面，本發(fā)明提供治療或預(yù)防感染的動物，例如，包括人類的哺乳動物的病毒感染的癥狀或結(jié)果的方法，其包括用藥學(xué)有效量的本發(fā)明的化合物治療所述動物。按照本發(fā)明的這一方面的特殊實(shí)施方案，病毒感染是逆轉(zhuǎn)錄酶病毒感染，特別是HIV感染。本發(fā)明的另一方面包括治療或預(yù)防HBV感染的癥狀或結(jié)果的方法。
本發(fā)明化合物也可用于HIV感染或HIV-相關(guān)癥狀或結(jié)果，例如卡波濟(jì)肉瘤治療的輔助性治療中。
本發(fā)明還提供治療動物，例如，包括人類的哺乳動物的臨床疾病的方法，其中臨床疾病包括上文引言中描述的那些，其包括用藥學(xué)有效量的本發(fā)明的化合物治療所述動物。本發(fā)明還包括用于治療或預(yù)防任何前述感染或疾病的方法。
另一方面，本發(fā)明提供本發(fā)明化合物用于制備治療或預(yù)防任何上述病毒感染或疾病的藥物的用途。
本發(fā)明上述化合物和其可藥用衍生物可與其它用于治療上述感染或疾病的治療劑聯(lián)合應(yīng)用。按照本發(fā)明的聯(lián)合治療包括施用至少一種本發(fā)明的化合物或其可藥用衍生物和至少一種其它的藥物活性成分。所述活性成分和藥物活性劑可同時(shí)在相同的或不同的藥物組合物中施用或者以任何順序先后施用。對所述活性成分和藥物活性劑的量和施用的相對時(shí)間進(jìn)行選擇以獲得預(yù)期的聯(lián)合治療效果。優(yōu)選的聯(lián)合治療包括施用一種本發(fā)明化合物和一種本文中下面提到的藥劑。
所述其它的治療劑的實(shí)例包括對治療病毒感染或相關(guān)疾病有效的藥物。它們包括(1-α，2-β，3-α)-9-[2，3-二(羥基甲基)環(huán)丁基]鳥嘌呤[(-)BHCG，SQ-34514，洛布卡韋(lobucavir)]、9-[(2R，3R，4S)-3，4-二(羥基甲基)-2-oxetanosyl]腺嘌呤(oxetanocin-G)、TMC-114、BMS-232632、無環(huán)核苷，例如阿昔洛韋、伐昔洛韋、泛昔洛韋、更昔洛韋和噴昔洛韋(penciclovir)、無環(huán)核苷膦酸酯，例如(S)-1-(3-羥基-2-膦?；?甲氧基丙基)胞嘧啶(HPMPC)、[[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基]氧亞膦基]二(氧基亞甲基)-2，2-二甲基丙酸(bis-POM PMEA、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil))、[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸(泰諾福韋(tenofovir))和(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸二-(異丙氧基羰基氧基甲基)酯(bis-POC-PMPA)，核糖核苷酸還原酶抑制劑，例如2-乙酰基吡啶5-[(2-氯苯胺基)硫代羰基)硫羰(thiocarbono)腙和羥基脲，核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，例如3′-疊氮基-3′-脫氧胸苷(AZT、齊多夫定)、2′，3′-二脫氧胞苷(ddC、扎西他濱)、2′，3′-二脫氧腺苷、2′，3′-二脫氧肌苷(ddI、去羥肌苷)、2′，3′-二脫氫胸苷(d4T、司他夫定(stavudine))、(-)-β-D-2，6-二氨基嘌呤二氧雜環(huán)戊烷(DAPD)、3′-疊氮基-2′，3′-二脫氧胸苷-5′-H-膦酸酯(phosphophonate)(phosphonovir)、2′-脫氧-5-碘-尿苷(碘苷)、(-)-順式-1-(2-羥基甲基)-1，3-氧雜硫雜環(huán)戊烷-5-基)胞嘧啶(拉米夫定)、順式-1-(2-(羥基甲基)-1，3-氧雜硫雜環(huán)戊烷-5-基)-5-氟胞嘧啶(FTC)、3′-脫氧-3′-氟胸苷、5-氯-2′，3′-二脫氧-3′-氟尿苷、(-)-順式-4-[2-氨基-6-(環(huán)丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環(huán)戊烯-1-甲醇(阿巴卡韋(abacavir))、9-[4-羥基-2-(羥基甲基)丁-1-基]-鳥嘌呤(H2G)、ABT-606(2HM-H2G)和病毒唑，蛋白酶抑制劑，例如吲哚那韋(indinavir)、利托那韋(ritonavir)、nelfinavir、安普那韋(amprenavir)、沙奎那韋(saquinavir)、(R)-N-叔丁基-3-[(2S，3S)-2-羥基-3-N-[(R)-2-N-(異喹啉-5-基氧基乙?；?氨基-3-甲基硫代丙酰基]氨基-4-苯基丁酰基]-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺(KNI-272)、4R-(4α，5α，6β)]-1，3-二[(3-氨基苯基)甲基]六氫-5，6-二羥基-4，7-二(苯基甲基)-2H-1，3-二氮雜-2-酮二甲烷磺酸鹽(mozenavir)、3-[1-[3-[2-(5-三氟甲基吡啶基)-磺?；被鵠苯基]丙基]-4-羥基-6α-苯乙基-6β-丙基-5，6-二氫-2-吡喃酮(tipranavir)、N′-[2(S)-羥基-3(S)-[N-(甲氧基羰基)-1-叔亮氨酰氨基]-4-苯基丁基-Nα-(甲氧基羰基)-N′-[4-(2-吡啶基)芐基]-L-叔亮氨酰酰肼(BMS-232632)、3-(2(S)-羥基-3(S)-(3-羥基-2-甲基苯甲酰氨基)-4-苯基丁?；?-5，5-二甲基-N-(2-甲基芐基)噻唑烷-4(R)-甲酰胺(AG-1776)、N-(2(R)羥基-1(S)-茚滿基)-2(R)-苯基-甲基-4(S)-羥基-5-(1-(1-(4-苯并[b]呋喃基甲基)-2(S)-N′-(叔丁基甲酰氨基)哌嗪基)戊酰胺(MK944A)和GW433908，干擾素，例如α-干擾素，腎分泌抑制劑，例如丙磺舒，核苷轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑，例如雙嘧達(dá)莫；己酮可可豆堿、N-乙酰基半胱氨酸(NAC)、前半胱氨酸(Procysteine)、α-天花粉蛋白、乙膦甲酸以及免疫調(diào)節(jié)劑，例如白細(xì)胞介素II或胸腺激素、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞菌落刺激因子、紅細(xì)胞生成素(erythropoetin)、可溶性CD4和其基因工程衍生物，非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)，例如TMC-120、TMC-125、奈韋拉平(nevirapine)(BI-RG-587)、α-((2-乙?；?5-甲基苯基)氨基)-2，6-二氯苯乙酰胺(loviride)、1-[3-(異丙基氨基)-2-吡啶基]-4-[5-(甲磺酰氨基)-1H-吲哚-2-基羰基]哌嗪一甲磺酸鹽(地拉韋定(delavirdine))、(10R，11S，12S)-12-羥基-6，6，10，11-四甲基-4-丙基-11，12-二氫-2H，6H，10H-苯并(1，2-b3，4-b′5，6-b″)三吡喃-2-酮((+)calanolide A)、(4S)-6-氯-4-[1E)-環(huán)丙基乙烯基)-3，4-二氫-4-(三氟甲基)-2(1H)-喹唑啉酮(DPC-083)、1-(乙氧基甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮(MKC-442)和5-(3，5-二氯苯基)硫基-4-異丙基-1-(4-吡啶基)甲基-1H-咪唑-2-基甲基氨基甲酸酯(capravirine)、糖蛋白120拮抗劑，例如PRO-2000、PRO-542和1，4-二[3-[(2，4-二氯苯基)羰基氨基]-2-氧代-5，8-二鈉硫基(sulfanyl)]萘-2，5-二甲氧基苯基-1，4-二腙(FP-21399)、細(xì)胞因子拮抗劑，例如reticulose(Product-R)、1，1′-偶氮二-甲酰胺(ADA)、S-1360和1，11-(1，4-亞苯基二(亞甲基))二-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷八鹽酸鹽(AMD-3100)或融合抑制劑，例如T-20和T-1249。
所述載體必須是可藥用的，與藥物組合物的其它成分相容和對藥物組合物的接受者是無害的。
更優(yōu)選的聯(lián)合治療包括施用一種上述治療劑和具有上述式(IA)或(IB)的一種優(yōu)選或特別優(yōu)選的亞組的化合物。最優(yōu)選的聯(lián)合治療包括聯(lián)合施用一種上述治療劑和一種本文中特別提到本發(fā)明化合物。所述聯(lián)合施用的化合物可同時(shí)或先后施用。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物在制備與至少一種其它如上文中定義的那些治療劑同時(shí)或先后施用的藥物中的用途。
式(IA)、(IA′)和(IB)化合物，在下文中被稱為式(I)化合物，可用下列方法或本領(lǐng)域已知的任何方法合成。
本發(fā)明化合物可按照下面所示的代表性的路線I-X制備。按照所述路線制備的化合物并不被所述路線中包括的化合物或在合成路線中用于說明目的所用的任何特別的取代基所限。
式(I)化合物可由式(II)和(III)化合物用本領(lǐng)域已知的合適的偶合條件制備，其中R1、R2、R3和R4如上文所定義。
例如，在合適的脫水劑，如碳化二亞胺、二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)，例如，或更優(yōu)選1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDAC)存在下，式(II)化合物可與式(III)化合物反應(yīng)。另外，通常要求合適的活化劑存在，如1-羥基苯并三唑(HOBt)，以促進(jìn)羧酸和合適的胺的有效偶合。所述反應(yīng)典型地是在非質(zhì)子傳遞溶劑，如乙腈、四氫呋喃或更優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在0℃-150℃的溫度，最優(yōu)選在室溫下進(jìn)行。
或者，先將式(II)化合物，其中R1和R2如上文所定義，轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰氯，然后與式(III)化合物反應(yīng)，其中R3和R4如上文所定義，得到式(I)化合物?？捎帽绢I(lǐng)域已知的方法制備目的的酰氯。羧酸與合適的脫水劑，如亞硫酰氯或更優(yōu)選草酰氯反應(yīng)。所述反應(yīng)典型地是在非質(zhì)子傳遞溶劑，如乙腈，或氯代溶劑，如氯仿或更優(yōu)選二氯甲烷中進(jìn)行。所述相應(yīng)的酰氯一般不分離成純的形式，而是使其直接與式(III)化合物反應(yīng)。最常見的酰氯的反應(yīng)是在非質(zhì)子傳遞溶劑，如丙酮、乙腈或氯仿，或更優(yōu)選在N，N-二甲基甲酰胺中進(jìn)行。此外，可起堿作用的化合物，例如三乙胺或吡啶，或更優(yōu)選碳酸氫鉀的存在是需要的，以獲得足夠收率的偶合化合物。如果應(yīng)用無機(jī)堿，例如碳酸氫鈉，向反應(yīng)混合物中加入少量的水會促進(jìn)有效的偶合反應(yīng)。例如，羧酸70(反應(yīng)路線I)與草酰氯在二氯甲烷中和在催化量的DMF存在下反應(yīng)得到相應(yīng)的酰氯。然后該酰氯與胺5在丙酮和水的混合物中并且在過量碳酸氫鈉存在下反應(yīng)得到化合物71。
反應(yīng)路線I 式(I)化合物，其中R1、R2、R3如前述定義，且R4為-SO2NR5R6，其中R5為氫和R6為-C(O)R7，其中R7如前述定義，可通過式(I)化合物，其中R1、R2、R3如前述定義和R4為-SO2NR5R6，其中R5和R6都是氫，與式(IV)化合物反應(yīng)得到，在式(IV)化合物中R7如前述定義。
典型地，這些反應(yīng)在非質(zhì)子傳遞溶劑，如四氫呋喃、氯仿，或優(yōu)選在二氯甲烷中進(jìn)行。此外，這些反應(yīng)在能夠作為堿起作用的化合物存在下進(jìn)行，這些化合物是例如碳酸氫鈉、三烷基胺、吡啶與4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)合用，或優(yōu)選DMAP。最后這些反應(yīng)在-25至25℃，優(yōu)選25℃溫度下進(jìn)行。
式(IV)化合物，其中R7如前述定義，或者可商購或者可通過本領(lǐng)域已知的方法制備。
或者，式(IA)化合物，其中R1、R2、R3如前述定義，和R4為--SO2NR5R6，其中R5為氫和R6為-C(O)R7，其中R7如前述定義，可由式(I)化合物，其中R1、R2、R3如前述定義和R4為-SO2NR5R6，其中R5和R6都是氫，通過與式(V)化合物反應(yīng)制備，其中式(V)化合物中的R7如前述定義和R16為羥基或氯。
典型地，這些反應(yīng)需要應(yīng)用能夠起偶合劑或脫水劑作用的試劑，如發(fā)煙硫酸，更優(yōu)選在二氯甲烷中的N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽并且在DMAP存在下于室溫進(jìn)行。式(V)化合物，其中R7如前述定義和R16或者為羥基或者為氯，是可商購的，或者可通過本領(lǐng)域已知的方法制備。
式(I)化合物，其中R1、R2、R3和R4如前述定義，可通過式(VI)化合物，其中R1和R2如前述定義和R17為氫，通過與式(VII)化合物反應(yīng)得到，在式(VII)化合物中R3和R4如前述定義和X是合適的離去基團(tuán)，例如溴或甲苯磺酸基，優(yōu)選為碘。
例如，使酚57與胺39在碳酸鉀存在下反應(yīng)得到化合物58。
反應(yīng)路線II 式(VI)化合物，其中R1和R2如前述定義和R17為氫，可由式(VI)化合物，其中R1和R2如前述定義和R17為甲基，通過與能夠裂解甲基芳基醚的試劑，如三甲基甲硅烷基碘，或優(yōu)選三溴化硼反應(yīng)制備。所述反應(yīng)典型地是在氯代溶劑，如二氯甲烷中，和在-100℃-25℃溫度下進(jìn)行。
式(VI)化合物，其中R1是-CN，R2如前述定義和R17為甲基，可由式(VI)化合物，其中R1為溴，R2如前述定義和R17為甲基，按照P.E.Maligres在Tetrahedron Letters 1999，40，8193-8195中所述的步驟制備。
式(VII)化合物，其中R3和R4如前述定義，可由式(III)化合物，其中R3和R4如前述定義，通過與能夠起酰化試劑作用的化合物，如溴乙?；宸磻?yīng)制備。所述反應(yīng)典型地是在非質(zhì)子傳遞溶劑，如四氫呋喃或氯仿，優(yōu)選二氯甲烷中進(jìn)行。另外，所述反應(yīng)在能夠起堿作用的化合物，如碳酸氫鈉或三乙基胺，優(yōu)選吡啶的存在下進(jìn)行。最后，所述反應(yīng)在-25至25℃溫度，優(yōu)選在0℃溫度下進(jìn)行。
式(III)化合物，其中R3和R4如前述定義，或者商購，或者用本領(lǐng)域已知的方法制備。
或者，式(III)化合物，其中R4為-SO2NR5R6，其中R5為氫和R6為-C(O)R7，其中R7如前述定義，可由式(III)化合物，其中R4為-SO2NH2，與能夠起?；噭┳饔玫幕衔锘蚧衔锘旌衔?，如羧酸和發(fā)煙硫酸的混合物反應(yīng)制備。
例如，4-氨基-3-甲基苯磺酰胺5與在發(fā)煙硫酸中的乙酸在0℃下反應(yīng)得到胺6(反應(yīng)路線III)。
反應(yīng)路線III 式(III)化合物，其中R3如前述定義和R4為-SO2NR5R6，其中R5和R6都是氫，或者是可商購的，或者可由式(III)化合物，其中R3如前述定義和R4為-SO3H，通過與能夠同時(shí)保護(hù)氨基和活化磺酸基的化合物或化合物的混合物反應(yīng)，然后將得到的磺?；扰c能夠?qū)⑵滢D(zhuǎn)化成磺酰胺的化合物反應(yīng)得到。所述反應(yīng)可用各種能夠同時(shí)保護(hù)氨基和活化磺酸的試劑進(jìn)行，例如草酰氯和N，N-二甲基甲酰胺的混合物，或者氯化N-(氯亞甲基)-N-甲基甲銨。典型地，這些反應(yīng)在非質(zhì)子傳遞溶劑如四氫呋喃或氯仿，優(yōu)選二氯甲烷中進(jìn)行。然后所述中間體化合物可與能夠?qū)⒌玫降幕酋；绒D(zhuǎn)化成磺酰胺的試劑反應(yīng)，例如與氨在四氫呋喃中的混合物，或優(yōu)選與氫氧化銨在四氫呋喃中的混合物反應(yīng)。
例如，可商購試劑2-氨基甲苯-5-磺酸與Villsmeyer試劑(氯化N-(氯亞甲基)-N-甲基甲基銨)反應(yīng)，Villsmeyer試劑或者可商購或者由N，N二甲基甲酰胺和草酰氯的混合物就地產(chǎn)生。然后將中間體化合物與氫氧化銨在四氫呋喃中反應(yīng)得到4-氨基-3-甲基苯磺酰胺(反應(yīng)路線IV)。
反應(yīng)路線IV 或者，式(III)化合物，其中R3如前述定義和R4為-SO2NR5R6，其中R5和R6都為氫，可由式(III)化合物，其中R3如前述定義和R4為-SO3H，以分步的方式經(jīng)一系列的反應(yīng)制備，其中先將氨基保護(hù)，將磺酸部分活化，然后轉(zhuǎn)化為磺酰胺基，然后將氨基去保護(hù)。
例如，可商購的2-氨基甲苯-5-磺酸與乙酐在吡啶中反應(yīng)得到4-(乙?；被?-3-甲基苯磺酸吡啶鎓(反應(yīng)路線V)。然后將的得到的鹽與氫氧化鈉反應(yīng)得到相應(yīng)的鈉鹽，4-(乙?；被?-3-甲基苯磺酸鈉。然后所述鹽與亞硫酰氯反應(yīng)得到中間體磺酰氯，隨后與氨反應(yīng)并在乙醇中與鹽酸水溶液反應(yīng)脫保護(hù)得到目的磺酰胺。
反應(yīng)路線V
式(IB)化合物，其中R1、R2和R3如前述定義和R15和R16如前述定義，可由式(IA)化合物，其中R1、R2和R3如前述定義，R4為-SO2NR5R6，R5為氫，R6為-C(O)R7和R7為鹵代的C1-8烷基，與氨，或與伯胺、仲胺或雜環(huán)胺反應(yīng)制備。例如，N-(4-{[(溴乙?；?氨基]磺?；鶀-2-甲基苯基)-2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]乙酰胺(47)與吡咯烷在碘化鈉存在下于二氯甲烷中反應(yīng)得到2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[(1-吡咯烷基乙酰基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺(48)(反應(yīng)路線VI)。
反應(yīng)路線VI 式(IA)化合物，其中R1、R2和R3如前述定義，R4為-SO2NR5R6，R5為氫，R6為-C(O)R7和R7為鹵代的C1-8烷基，可由式(IA)化合物，其中R1、R2和R3如前述定義，R4為-SO2NR5R6和R5和R6都是氫，通過與能夠作為?；噭┢鹱饔玫幕衔?，如溴乙?；然蜾逡宜狒磻?yīng)制備。
例如，N-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]乙酰胺與溴乙酸酐在4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下，于二氯甲烷中反應(yīng)得到N-(4-{[(溴乙?；?氨基]磺?；鶀-2-甲基苯基)-2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]乙酰胺(反應(yīng)路線VII)。
反應(yīng)路線VII 式(II)化合物，其中R1和R2如前述定義，可應(yīng)用本領(lǐng)域已知的方法，由式(VI)化合物通過與合適的烷基化試劑反制備。
典型地，所述反應(yīng)在非質(zhì)子傳遞溶劑，如乙腈、DMF或者更優(yōu)選丙酮中和在40℃至100℃溫度下進(jìn)行。另外，過量的堿如三乙胺、吡啶，或者更優(yōu)選碳酸鉀的存在常常對于有效的反應(yīng)是需要的。例如，酚10(反應(yīng)路線VIII)與溴乙酸乙酯在回流的丙酮中和在碳酸鉀存在下反應(yīng)得到酯11。
反應(yīng)路線VIII 然后將如反應(yīng)路線VIII的中間體酯通過與能夠使相應(yīng)的酯皂化的試劑反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式(II)化合物。可應(yīng)用各種無機(jī)堿使所述酯，如化合物11皂化，所述堿包括碳酸鈉、氫氧化鈉或更優(yōu)選氫氧化鋰。典型地，這些反應(yīng)在水和與水可混溶的溶劑中進(jìn)行，所述溶劑能夠溶解所述酯，這些溶劑例如是四氫呋喃、甲醇或乙醇。例如酯11(反應(yīng)路線IX)與氫氧化鋰在THF、水和乙醇的混合物中反應(yīng)得到羧酸12。
反應(yīng)路線IX
以下是表示制備式(II)化合物的反應(yīng)路線，其中R1和R2如前述定義。式(II)化合物可由式(VIII)化合物，其中R18為鹵素，優(yōu)選溴或碘，與式(IX)化合物，其中R1如前所定義，反應(yīng)制備。
典型地，用能夠促使鹵素-金屬交換反應(yīng)的試劑，如仲丁基鋰、甲基鋰、叔丁基鋰，或更優(yōu)選正丁基鋰處理式(VIII)化合物。鹵素-金屬交換可在醚類溶劑如THF、二噁烷，或者更優(yōu)選乙醚中并且在-100℃至0℃，最優(yōu)選-78℃的低溫下進(jìn)行。當(dāng)鹵素-金屬交換反應(yīng)結(jié)束后，使所得到的式(VIII)化合物，其中R18為鋰，與式(IX)化合物再在醚類溶劑中并且在低溫下反應(yīng)。例如在-78℃，在乙醚中，用正丁基鋰處理2-溴-4-氯苯甲醚(反應(yīng)路線X)，在-78℃下15分鐘后，將所得到的鋰化合物與酰胺68反應(yīng)得到目的酮69。
反應(yīng)路線X 式(VIII)化合物，其中R2如前述定義和R9是溴或碘，或者是可商購的或者可通過用本領(lǐng)域已知的文獻(xiàn)方法制備。
式(IX)化合物，其中R1如前述定義，可由可商購的化合物制備或者用本領(lǐng)域已知的方法制備。
或者，式(II)化合物可通過式(X)化合物，其中R1如前述定義和R19為鹵素，優(yōu)選溴或碘，與式(XI)化合物，其中R2如前述定義，反應(yīng)制備。典型地，通過能夠?qū)19由鹵素轉(zhuǎn)化成鋰的化合物，如正丁基鋰或叔丁基鋰進(jìn)行這些反應(yīng)。此外，這些反應(yīng)在醚類溶劑如四氫呋喃或乙醚中并且在-100℃至25℃的溫度下進(jìn)行。
式(X)化合物，其中R1如前述定義和R19為鹵素，是可商購的或者可用本領(lǐng)域已知的方法制備。
式(XI)化合物，其中R2如前述定義，是可商購的或者可用本領(lǐng)域已知的方法制備。
為了治療，可通過任何合適的途徑施用本發(fā)明化合物，在本文中也稱為活性成分，給藥途徑包括口服、直腸、鼻腔、局部(包括經(jīng)皮、經(jīng)頰和舌下)、陰道和非腸道(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈、真皮內(nèi)和玻璃體內(nèi)。應(yīng)理解，優(yōu)選的途徑將根據(jù)接受者的疾病和年齡、感染的性質(zhì)和所選擇的活性成分而變化。
一般地，對于每一種上述疾病合適的劑量為每千克患者(例如人)體重每天0.01至250mg，優(yōu)選每千克體重每天0.1至100mg和最優(yōu)選每千克體重每天0.5至30mg和特別是每千克體重每天1.0至20mg。除非另有說明，所有活性成分的重量均按式(I)母體化合物計(jì)；對于其鹽或其酯，所述重量將按比例增加。希望的劑量可按照在一天中合適的間隔作為一、二、三、四、五、六或更多亞劑量施用。在某些情況下，希望的劑量可隔天施用。這些亞劑量可以單劑量形式，例如，每單位劑型含有10至1000mg或50至500mg，優(yōu)選20至500mg和最優(yōu)選50至400mg活性成分。
盡管可以施用所述活性成分本身，但優(yōu)選以藥物組合物形式施用。本發(fā)明組合物包含至少一種如上所定義的活性成分和一種或多種可藥用載體和任選其它的治療劑。每一種載體必須在與組合物的其它成分相容的意義上是“可接受的”并且對患者無害。
藥物組合物包括適于口服、直腸、鼻腔、局部(包括經(jīng)皮、經(jīng)頰和舌下)、陰道或非腸道(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈、真皮內(nèi)和玻璃體內(nèi))施用的那些。所述組合物可方便地以單劑量形式存在，并且可通過藥劑學(xué)領(lǐng)域周知的任何方法制備。所述方法代表本發(fā)明的另外的特點(diǎn)并且包括將活性成分與載體結(jié)合的步驟，其構(gòu)成一或多個(gè)附加的成分。一般地，所述組合物通過將活性成分與液體載體或細(xì)分散的固體載體或兩者均勻地和緊密地結(jié)合制備，然后，若需要，成形為產(chǎn)品。
本發(fā)明還包括如前述定義的藥物組合物，其中式(I)化合物或其可藥用衍生物和至少一種其它的治療劑作為試劑盒的部件相互分離地存在。
適于經(jīng)皮施用的組合物可以適于保持長時(shí)間與接受者表皮密切接觸的分離的貼片存在。所述貼片合適地含有1)在任選緩沖的水溶液中或2)溶解和/或分散在膠粘劑中或3)分散在聚合物中的活性化合物?；钚曰衔锏暮线m濃度為約1％-25％，優(yōu)選約3％-15％。作為一種特別的可能性，如在Pharmaceutical Research 3(6)，318(1986)中描述的通過電轉(zhuǎn)運(yùn)或通過離子電滲療法從貼片中遞送活性化合物。
適合于口服給藥的本發(fā)明的藥物組合物可以離散的單元，如膠囊、囊片(caplets)、扁囊劑或片劑形式存在，它們各含有預(yù)定量的活性成分；作為粉劑或顆粒劑存在；作為溶液劑或懸浮液存在于水或非水液體中；或作為水包油液體乳劑或油包水液體乳劑存在。所述活性成分也可以大丸劑、干藥糖劑或糊劑存在。
片劑可以任選與一種或多種輔助成分通過壓制或模制得到。壓制的片劑可以通過在合適的機(jī)器中壓制自由流動形式，如粉劑或顆粒劑的活性成分，任選與粘合劑(例如聚乙烯吡咯烷酮、明膠、羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑混合制備。模制的片劑可通過在合適的機(jī)器中模制用惰性液體稀釋劑潤濕的粉狀的化合物的混合物得到。所述片劑可任選包衣或刻痕并且可以配制以提供緩慢或控制釋放其中的活性成分，例如用不同比例的羥基丙基甲基纖維素以提供預(yù)期的釋放性能。可任選對片劑提供腸溶包衣，以提供在腸部，而不是在胃中釋放。
適用于在口腔中局部給藥的藥物組合物包括包含于調(diào)味的基質(zhì)中的活性成分的錠劑，所述基質(zhì)例如蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠；包含于惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的活性成分的軟錠劑；以及包含存在于合適的液體載體中的活性成分的漱口藥。
用于直腸施用的藥物組合物可以與合適的基質(zhì)以栓劑形式存在，所述基質(zhì)包括，例如，可可油或水楊酸酯。
適合于陰道施用的藥物組合物可以陰道栓、塞、霜?jiǎng)?、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧藥物組合物形式存在，其中除了活性成分外還含有本領(lǐng)域已知的合適載體。
其中的載體是固體的適合用于直腸施用的藥物組合物最優(yōu)選以單位劑量的栓劑形式存在。合適的載體包括可可脂和常用于本領(lǐng)域的其它的材料。所述栓劑可通過混合活性化合物與軟的或熔融的載體，然后在模具中冷卻和成形方便地得到。
適于非腸道施用的藥物組合物包括水和非水等滲的無菌注射液，其可含有抗氧劑、緩沖劑、殺菌劑(bacteriostats)和使藥物組合物與欲接受者的血液等滲的溶質(zhì)；水和非水無菌懸浮液，其可包含懸浮劑和增稠劑；以及脂質(zhì)體或其它的微粒系統(tǒng)，其可設(shè)計(jì)成將化合物靶向到血液組分或一個(gè)或多個(gè)器官。所述藥物組合物可以存在于單位劑量或多劑量密封的容器，例如安瓿和小瓶中并且可以在冷凍干燥的條件下保存，在應(yīng)用前只需要加入無菌的液體載體，例如注射用水。臨時(shí)注射液和懸浮液可以通過用上述類型的無菌粉劑、顆粒劑和片劑制備。
優(yōu)選的單位劑量的藥物組合物是上述含有日劑量或日亞劑量的活性成分的那些或其合適的部分。
應(yīng)理解為，除了上述特別提及的成分外，所述的本發(fā)明的藥物組合物可包含其它在本領(lǐng)域中常用于這類藥物組合物的試劑，例如，適合于口服給藥的藥物組合物可包含如甜味劑、增稠劑和矯味劑的其它試劑。
下述實(shí)施例僅用于說明，而決不是對本發(fā)明范圍的限制?！盎钚猿煞帧北硎疽环N或多種本發(fā)明化合物或上述任何化合物的藥理學(xué)功能衍生物。
一般步驟一般步驟I酰氯與4-氯苯甲醚的Friedel-Crafts反應(yīng)向裝配攪拌棒、回流冷凝器和氮?dú)鈱?dǎo)管的圓底燒瓶中加入4-氯苯甲醚(1-1.25mmol/mmol酰氯)、氯化鋁(AlCl3，1-1.75mmol/mmol酰氯)和CH2Cl2。在室溫下，向所得到的混合物中加入合適的酰氯。加完后，將橙色混合物加熱回流并攪拌2-24h。將混合物冷卻至室溫并小心倒入冰水中，將得到的兩相混合物在室溫下攪拌30min-2h，然后傾倒至含有水的分液漏斗中。收集有機(jī)層，用水、鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并減壓除去溶劑。有關(guān)另外的純化詳見具體的實(shí)施例。
一般步驟II酚與溴乙酸乙酯的烷基化向裝配攪拌棒、回流冷凝器和氮?dú)鈱?dǎo)管的圓底燒瓶中加入合適的酚、碳酸鉀(2-10mmol/mmol酚)、溴乙酸乙酯(1-1.5mmol/mmol酚)和丙酮(1-10mL/mmol酚)。將所得到的混合物加熱回流1-20h，然后冷卻至室溫并倒入含有乙酸乙酯和水的分液漏斗中。收集有機(jī)層并用水、鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并減壓除去溶劑得到油狀物。有關(guān)另外的純化詳見具體的實(shí)施例。
一般步驟III乙酯皂化為羧酸將圓底燒瓶裝配上攪拌棒、氮?dú)鈱?dǎo)管，并通入氮?dú)狻Ｏ驘恐屑尤胨臍溥秽?THF，1-5mL/mmol酯)、乙醇(EtOH，1-5mL/mmol酯)、水(1-5mL/mmol酯)和氫氧化鋰一水合物(1-5mmol/mmol酯)。強(qiáng)烈攪拌所得到的混懸液并一次加入所述酯。將混合物在室溫下攪拌1-20h，然后通過緩慢加入1N的鹽酸水溶液將pH調(diào)至約pH 5。然后將混合物倒入含有乙酸乙酯和水的分液漏斗中。收集有機(jī)層并用水、鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并減壓除去溶劑得到一白色固體。參見具體的實(shí)施例以確定是否需要進(jìn)一步純化產(chǎn)物。
一般步驟IV用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDAC)偶合酸與芳胺將圓底燒瓶裝配上攪拌棒、氮?dú)鈱?dǎo)管，并通入氮?dú)?。向燒瓶中加入合適的羧酸、N，N-二甲基甲酰胺(DMF，5-20mL/mmol酸)、1-羥基苯并三唑(HOBt，1-2mmol/mmol酸)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDAC，1-5mmol/mmol酸)和合適的芳胺(1-2mmol/mmol酸)。在有些情況下，應(yīng)用三乙胺(Et3N，2-5mmol/mmol酸)。在室溫下攪拌所得到的混合物2-24h，然后將其倒入含有乙酸乙酯和水的分液漏斗中。收集有機(jī)層并用水、鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并減壓除去溶劑。有關(guān)產(chǎn)物的進(jìn)一步純化詳見具體的實(shí)施例。
一般步驟V應(yīng)用草酰氯由羧酸合成酰氯向圓底燒瓶中加入合適的羧酸、二氯甲烷(CH2Cl2，1-10mL/mmol酸)和N，N-二甲基甲酰胺(1-10滴)。將混合物冷卻至0℃并滴加草酰氯(1-2mmol/mmol酸)，然后將混合物溫至室溫并攪拌1-24h。減壓除去溶劑，真空干燥剩余的殘余物。在大多數(shù)情況下，在隨后的反應(yīng)中，所述酰氯不經(jīng)進(jìn)一步純化立即應(yīng)用。
一般步驟VI應(yīng)用碳酸氫鈉偶合酰氯與芳胺向圓底燒瓶中加入合適的芳胺、丙酮(1-10mL/mmol胺)、碳酸氫鈉(2-10mmol/mmol胺)和水(0.25-10mL)。滴加酰氯的丙酮溶液(1-10mL/mmol酰氯)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1-24h。當(dāng)判斷反應(yīng)完成后，將混合物倒入含有乙酸乙酯和水的分液漏斗中。收集有機(jī)層并用水、鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并減壓除去溶劑。有關(guān)產(chǎn)物的進(jìn)一步純化詳見具體的實(shí)施例。
或者，偶合步驟如上所述進(jìn)行，但是用DMF替代丙酮和用碳酸鉀替代碳酸氫鈉。
一般步驟VII.應(yīng)用N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽由酰氯合成Wienreb酰胺向裝配攪拌棒和氮?dú)鈱?dǎo)管的圓底燒瓶中加入N，O-二甲基羥基胺(1-2mmol/mmol酰氯)和氯仿(CHCl3，1-10mL/mmol酰氯)。將混合物冷卻至0℃并一次加入三乙胺(Et3N，1-5mmol/mmol酰氯)。加入酰氯并將反應(yīng)混合物在0℃攪拌0.5-5h，然后將混合物倒入含有氯仿和水的分液漏斗中。收集有機(jī)相，用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾和減壓除去溶劑。參見具體的實(shí)施例以確定是否需要進(jìn)一步純化產(chǎn)物。
一般步驟VIII2-溴-4-氯苯甲醚的鹵素-金屬交換，然后加入Weinreb酰胺向裝配攪拌棒、氮?dú)鈱?dǎo)管和加料漏斗的圓底燒瓶中加入2-溴-4-氯苯甲醚(1mmol/mmol酰胺)和乙醚(1-10mL/mmol苯甲醚)并用干冰/丙酮浴將該混合物冷卻到-78℃。滴加正丁基鋰(1-2mmol/mmol苯甲醚在己烷中的2.5M溶液)，然后加入Weinreb酰胺，在-78℃攪拌該反應(yīng)0.5h-1h，此時(shí)將該反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，?dāng)判斷反應(yīng)完成后，將該反應(yīng)混合物倒入含有乙醚和水的分液漏斗中，收集有機(jī)相，用水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并減壓除去溶劑。參見具體的實(shí)施例以確定是否需要進(jìn)一步純化。
一般步驟IX用三溴化硼使苯甲醚衍生物去保護(hù)向裝配攪拌棒、氮?dú)鈱?dǎo)管和加料漏斗的圓底燒瓶中加入合適的苯甲醚衍生物和二氯甲烷(CH2Cl2，1-15mL/mmol苯甲醚)。將該混合物冷卻至-78℃并在-78℃下滴加三溴化硼，將所得到的混合物在-78℃下攪拌30-120分鐘，然后將其溫?zé)嶂潦覝夭⒃贁嚢?5-120分鐘。當(dāng)判斷反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒到冰上并用CH2Cl2萃取，收集有機(jī)相，用水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并除去溶劑。參見具體的實(shí)施例以確定是否需要進(jìn)一步純化。
一般步驟X在攪拌下，通過加料漏斗將在乙腈中的合適的酰氯滴加到三乙胺(0-2.5mmol/mmol酰氯)、乙腈(1-20ml/mmol酰氯)和合適的苯胺(0.5-2.5mmol/mmol酰氯)的溶液中，回流該反應(yīng)混合物0-12h，停止加熱，并攪拌該反應(yīng)混合物12-336h。濃縮該混合物，溶解并用水洗滌，用MgSO4干燥所得到的有機(jī)相并減壓濃縮和如各自情況下的描述進(jìn)行純化。
一般步驟XI在攪拌下，通過加料漏斗將胺(1-2.5mmol/mmol苯)滴加到對硝基鹵代苯或甲苯在吡啶(20-40mmol/mmol苯)、碳酸氫鈉(1.5-4mmol/mmol苯)和水(0.2-5mL/mmol苯)中的懸浮液中?；亓魉玫降膽腋∫?150℃)1-7天，過濾該混合物并向?yàn)V液中加入丙酮(10-200mL/mmol苯)并加熱回流。加水至濁點(diǎn)并將該溶液冷卻至室溫，過濾沉淀并用水和乙醚洗滌所得到的固體得到取代的產(chǎn)物。
一般步驟XII將合適的硝基苯加入到鈀/炭(0.1-0.8mmol/mmol苯，10％w/w)、乙醇、THF和甲醇的懸浮液中并將反應(yīng)容器減壓和充氮?dú)鈹?shù)次，將反應(yīng)容器減壓后充入氫氣(14-100psi)，在室溫下攪拌所得到的懸浮液0-72h，通過硅藻土墊過濾并減壓濃縮得到合適的苯胺。
或者，該反應(yīng)可如上述進(jìn)行，除外的是溶劑為乙醇、甲醇、乙醇和四氫呋喃的混合物或甲醇和四氫呋喃的混合物。
一般步驟XIII向裝配攪拌棒、冷卻浴和氮?dú)鈱?dǎo)管的圓底燒瓶中加入合適的羧酸、六氯丙酮(HCA，0.5mmol/mmol酸)和THF(1-10mL/mmol酸)并將該混合物冷卻至-78℃，向該混合物中加入在THF(1-10mL/mmol酸)中的三苯膦(PPh3，1mmol/mmol酸)并攪拌5-120min，滴加在THF(1-10mL/mmol酸)和吡啶(5-20mmol/mmol酸)中的合適的苯胺(1mmol/mmol酸)并在-78℃攪拌該混合物5-60min，移開冷卻浴并在室溫下攪拌該混合物1小時(shí)至14天，在減壓下濃縮該反應(yīng)混合物并如在各自情況下的描述進(jìn)行純化。
一般步驟XIV將亞硫酰氯(1-100mmol/mmol酸)加入到合適的羧酸在二氯甲烷(1-100ml/mmol酸)中的溶液中并在氮?dú)夥障禄亓魉玫降娜芤?-12h，減壓濃縮該混合物并置于氮?dú)庀碌玫胶线m的酰氯。
一般步驟XV鈀介導(dǎo)的二苯酮衍生物的氰化按照Anderson等在J.Org.Chem.1998，63，8224-8228中描述的步驟處理合適的溴二苯酮。在一加熱干燥的裝配有回流冷凝器的燒瓶中加入溴-或三氟甲基磺?；?二苯酮(1當(dāng)量)、四(三苯膦)鈀(10-20％)、碘化銅(2當(dāng)量，相對于鈀)、氰化鈉(2當(dāng)量)和丙腈(0.5-1.0M于溴二苯酮中)。使用前用氮?dú)獯祾咴摶旌衔?0min。在120℃下加熱該混合物并攪拌直至TLC分析表明原料完全消失(1-16h)，然后將該混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋并通過硅膠過濾，減壓濃縮濾液。如在各個(gè)實(shí)施例中所述純化相應(yīng)的產(chǎn)物。
或者，該氰化反應(yīng)可如P.E.Maligres，Tetrahedron Letters1999，40，8193-8195中描述的方法進(jìn)行。
一般步驟XVIN-[4-(氨基磺酰基)-2-甲基苯基]乙酰胺和N-[4-(烷基和二烷基氨基磺?；?-2-甲基苯基]乙酰胺的合成將磺酰氯464(1-100mmol)加入到合適的胺在吡啶(1-10mL/mmol胺)中的溶液中并在氮?dú)夥障聰嚢杷玫降娜芤?-48h，加入水并用二氯甲烷萃取所得到的混合物，減壓濃縮有機(jī)相，然后通過閃式色譜純化所得到的產(chǎn)物得到合適的乙?；Ｗo(hù)的磺酰胺。
一般步驟XVIIN-[4-(氨基磺?；?-2-甲基苯基]乙酰胺和N-[4-(烷基和二烷基氨基磺?；?-2-甲基苯基]乙酰胺的去乙?；瘜⒑线m的磺酰胺(1-100mmol)加入到大試管中的乙醇(1-50mL)、水(0-5mL)和鹽酸(1-28.9M，1-50mL)的溶液中，然后在60℃攪拌下加熱該混合物1-36h，將該混合物冷卻至室溫并減壓濃縮，將所得到的產(chǎn)物溶于乙酸乙酯中并用飽和的NaHCO3洗滌，然后用閃式色譜純化，用95∶5的CH2Cl2∶CH3OH洗脫得到目的苯胺。
實(shí)施例1N-{4-[(乙?；被?磺酰基]-2-甲基苯基}-2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲?；?苯氧基]乙酰胺，鈉鹽 步驟A 在圓底燒瓶中加入2-氨基甲苯-5-磺酸(50.0g，267mmol)和吡啶(300mL)，通過加料漏斗滴加乙酐(38mL，403mmol)并將所得到的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，減壓除去溶劑剩下棕色固體，向該固體中加入幾份乙醇，然后在減壓下除去溶劑，過濾并另外用幾份乙醇洗滌和減壓干燥得到棕色固體(67.03g，81％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.08(s，3H)，2.22(s，3H)，7.39(s，2H)，7.45(s，1H)，8.02(t，J＝6Hz，2H)，8.53(t，J＝6Hz，1H)，8.92(d，J＝6Hz，2H)，9.31(s，1H)。
步驟B 將得自步驟A的化合物(67.03g，217mmol)加入到含有1NNaOH(225mL)的圓底燒瓶中并在室溫下攪拌所得到的混合物3小時(shí)，減壓濃縮該混合物得到棕色固體，加入數(shù)份乙醇，然后減壓除去，過濾剩余的固體，用最后一份乙醇洗滌并減壓干燥(42.34g，77％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.08(s，3H)，2.22(s，3H)，7.39(s，2H)，7.45(s，1H)，9.31(s，1H)。
步驟C 將磺酸鹽2(42.34g，169mmol)和DMF(300mL)加入裝配有攪拌棒和氮?dú)鈱?dǎo)管的燒瓶中并冷卻到0℃，通過加料漏斗滴加亞硫酰氯(30mL，411mmol)，控制滴加速度，使反應(yīng)混合物的溫度不超過10℃，加完后，將該混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒃贁嚢?.5小時(shí)，然后將其倒入含有碎冰的燒杯中，通過過濾收集所得到的固體，用數(shù)份水洗滌和減壓干燥(25.63g，61％)。1HNMR(DMSO，d6，400MHz)δ2.02(s，3H)，2.15(s，3H)，7.33(s，2H)，7.38(s，1H)，9.27(s，1H)。
步驟D 向裝配有攪拌棒和氮?dú)鈱?dǎo)管的圓底燒瓶中加入乙酸鈉(19.82g，241.6mmol)和乙醇(200mL)并將該混合物冷卻到0℃，將氨氣鼓入乙酸鈉溶液5分鐘，然后一次加入固體的磺酰氯3(25.63g，103mmol)，將所得到的混合物在0℃下攪拌30分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝夭⒗^續(xù)攪拌18小時(shí)，然后用水稀釋該混合物并倒入含有水和乙酸乙酯的分液漏斗中，收集有機(jī)層，用水、鹽水洗滌，用MgS04干燥，過濾并減壓除去溶劑得到黃色固體4(8.4g，36％)，其不進(jìn)一步純化應(yīng)用。
步驟E
將圓底燒瓶裝配上攪拌棒、回流冷凝器和氮?dú)鈱?dǎo)管。向燒瓶中加入磺酰胺4(8.4g，36.80mmol)、乙醇(200mL)和2N鹽酸(128mL)。將所得到的混合物加熱回流過夜，然后冷卻至室溫并用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和，然后倒入含有水和乙酸乙酯的分液漏斗中，收集有機(jī)層，用水、鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并減壓除去溶劑得到褐色固體(6.35g，93％)，不經(jīng)進(jìn)一步純化而應(yīng)用。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.06(s，3H)，5.54(s，2H)，6.58(d，J＝12Hz，1H)，6.82(s，2H)，7.30(d，J＝12Hz，1H)，7.33(s，1H)。
步驟F 將4-氨基-3-甲基苯磺酰胺(5)(1g，5.4mmol)在發(fā)煙硫酸(5mL)中的溶液在冰/H2O浴中冷卻。滴加乙酸(0.3mL，5.4mmol)。將所得混合物漸漸溫至室溫并攪拌3小時(shí)。將混合物倒入冰/H2O中并用乙酸乙酯萃取。用水洗滌乙酸乙酯溶液，干燥(MgSO4)并濃縮得到6，為米色固體(0.13g，10％)。
步驟G 按照一般步驟V應(yīng)用5-氯-2-甲氧基苯甲酸(Aldrich，17.1g，91mmol)、草酰氯(2.0M的二氯甲烷溶液50mL，100mmol)、DMF(1.2mL)和二氯甲烷(100mL)制備酰氯。2小時(shí)后將混合物濃縮，溶于氯仿(50mL)中，如一般步驟VII，在0℃將其滴加至N，O-二甲基羥基胺(Aldrich，13.34g，140mmol)、氯仿(200mL)和三乙胺(19.06mL，140mmol)的溶液中。1h后，向反應(yīng)混合物中加入水并分出有機(jī)層。水層進(jìn)一步用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，用MgSO4干燥，過濾和減壓除去溶劑得到3(18.69g，96％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.2(bs，3H)，3.45(bs，3H)，3.77(s，3H)，7.1(d，1H)，7.3(d，1H)，7.42(m，1H)。
步驟H 向烘箱干燥的裝配有攪拌棒、氮?dú)鈱?dǎo)管和加液漏斗的圓底燒瓶中加入3，5-二溴甲苯(Avocado，20.85g，83.4mmol)和甲基叔-丁基醚(500mL)并通過乙腈干冰浴將該混合物冷卻至-50℃。向該反應(yīng)混合物中滴加正丁基鋰(57.4mL 1.6M的己烷溶液，91.8mmol)并在-50℃攪拌該混合物30分鐘，通過粉末加料漏斗分次加入Weinreb酰胺7(19.16g，83.4mmol)，在-50℃下攪拌該混合物，然后溫?zé)嶂潦覝剡^夜。當(dāng)判斷反應(yīng)完成后，將該反應(yīng)混合物倒入飽和的氯化銨(500mL)中并劇烈攪拌30分鐘，將混合物加到分液漏斗中，收集有機(jī)相，用水、鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮得到粉狀的黃色固體(28.64g)，然后用甲醇研制并過濾得到8，為淺黃色固體(19.2g，68％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.29(s，3H)，3.63(s，3H)，7.18(d，1H)，7.36(d，1H)，7.42(s，1H)，7.55(m，2H)，7.66(s，1H)。
步驟I 向烘箱干燥的裝配有攪拌棒、氮?dú)鈱?dǎo)管和回流冷凝器的圓底燒瓶中加入8(4.02g，12mmol)、氰化鈉(1.16g，24mmol)、碘化銅(0.26g，1.4mmol)和丙腈(50mL，用氮?dú)饷摎?0分鐘)。向該混合物中加入Pd(PPh3)4(Strem，1.37g，1.2mmol)，其加入前用甲醇研制并過濾。加熱回流該混合物并攪拌30分鐘，將該混合物冷卻到室溫并加入乙酸乙酯(100mL)，通過硅藻土過濾所得到的懸浮液并用乙酸乙酯洗滌固體，濾液用水、鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮。所得到的產(chǎn)物進(jìn)一步通過閃式色譜純化，用4∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫得到9，為米色固體(3.33g，99％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.44(s，3H)，3.69(s，3H)，7.26(d，1H)，7.46(d，1H)，7.66(dd，1H)，7.86(d，2H)，7.99(s，1H)。
步驟J 如一般步驟IX所述，將苯甲醚衍生物9(3.27g，14.2mmol)、二氯甲烷(45mL)和三溴化硼(1.41mL于15mL二氯甲烷中)混合。在-78℃攪拌該反應(yīng)1小時(shí)，然后溫?zé)嶂潦覝夭⒗^續(xù)攪拌4小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物倒入冰水(500mL)中并繼續(xù)攪拌45分鐘，然后倒入分液漏斗中，收集有機(jī)層并用水、鹽水洗滌和用MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮得到黃色固體(5.62g)。所得到的固體用甲醇重結(jié)晶并過濾得到10，為淺黃色晶體(2.65g，85％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.4(s，3H)，6.98(d，1H)，7.37(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.82(d，1H)，7.87(s，1H)，7.93(d，1H)，10.43(s，1H)。
步驟K 將化合物10(2g，7.4mmol)、碳酸鉀(5.11g，37mmol)、溴乙酸乙酯(1mL，9mmol)和丙酮(40mL)用于一般步驟II得到11，為黃色/米色固體(2.73g，粗品)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.14(t，3H)，2.39(s，3H)，4.08(m，2H)，4.78(s，2H)，7.14(d，1H)，7.47(d，1H)，7.58(d，1H)，7.9(m，3H)。
步驟L 將酯11(2.73g，7.6mmol)、乙醇(EtOH，20mL)、水(5mL)和氫氧化鋰一水合物(0.45g，10.7mmol)用于一般步驟III得到12，為橙色玻璃體(2.45g，97％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.3(s，3H)，4.67(s，2H)，7.1(d，1H)，7.44(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.9(m，3H)，13.1(bs，1H)。
步驟M 將12(0.22g，0.7mmol)和5mL亞硫酰氯在二氯甲烷中的混合物回流1小時(shí)，濃縮該反應(yīng)混合物并向濃縮物中加入碳酸氫鈉和在丙酮中的6，并攪拌該混合物過夜。加入EtOAc，然后用水和鹽水洗滌，干燥并除去溶劑后，粗產(chǎn)物經(jīng)閃式硅膠柱色譜純化，用2％MeOH，二氯甲烷洗脫，得到13的白色固體(0.11g，31％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.9(s，3H)，2.2(s，3H)，2.4(s，3H)，4.8(s，2 H)，7.2(d，1H)，7.5(s，1H)，7.6-7.8(m，4H)，7.8-8(m，3H)，9.4(s，1H)，12(s，1H)。
步驟N將1當(dāng)量的NaOH加到13(0.11g，0.2mmol)的水(5mL)中。凍干后，得到1的白色蓬松固體(0.11g，100％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.9(s，3H)，2.2(s，3H)，2.4(s，3H)，4.8(s，2H)，7.2(d，1H)，7.5(s，1H)，7.6-7.8(m，4H)，7.8-8(m，3H)，9.4(s，1H)。
實(shí)施例22-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲?；?苯氧基]-N-{4-[(異丁?；被?磺?；鵠-2-甲基苯基}乙酰胺，鈉鹽 步驟A 按照合成6的步驟并應(yīng)用12(1g，5.4mmol)、異丁酸(0.6mL，5.9mL)和發(fā)煙硫酸(5mL)，得到15，為米色固體(0.67g，48％)。
步驟B 按照合成13的步驟并應(yīng)用15(0.2g，0.6mmol)，得到16，為白色固體(0.12g，33％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.9(d，6H)，2.2(s，3H)，2.4(s，3H)，2.3-2.5(m，1H)，4.8(s，2H)，7.2(d，1H)，7.5(s，1H)，7.6-7.8(m，4H)，7.8-8(m，3H)，9.4(s，1H)，12(s，.67(s，2H)。
步驟C按照合成1的步驟并應(yīng)用16(0.12g，0.2mmol)和1當(dāng)量的NaOH，得到14，為白色蓬松固體(0.13g，100％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.9(d，6H)，2.2(s，3H)，2.4(s，3H)，2.3-2.5(m，1H)，4.8(s，2H)，7.2(d，1H)，7.5(s，1H)，7.6-7.8(m，4H)，7.8-8(m，3H)，9.4(s，1H)。
實(shí)施例32-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲?；?苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙?；被?磺?；鵠苯基}乙酰胺，鈉鹽 步驟A 將丙酸(Aldrich，1.87mL，25mmol)滴加到在水浴中冷卻的圓底燒瓶中的發(fā)煙硫酸(5mL)中。將所得溶液在室溫下攪拌1小時(shí)，然后一次加入4-氨基-3-甲基苯磺酰胺(5)(3.26g，17.4mmol)。將該反應(yīng)加熱到40℃并繼續(xù)攪拌4小時(shí)。將糖漿狀物倒入冰水中并用濃的氫氧化銨將pH調(diào)節(jié)至4-5，劇烈攪拌所得到的懸浮液2小時(shí)，過濾該懸浮液，固體物用閃式硅膠色譜進(jìn)一步純化，用95∶5二氯甲烷(CH2Cl2)∶甲醇(CH3OH)洗脫得到橙色油狀物(1.86g，粗品)，將粗品油狀物用乙醚研制并過濾所得到的固體，空氣干燥得到18，為淺黃色固體(1.46g，34％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.53(s，1H)，7.41(m，2H)，6.63(m，1H)，5.87(s，2H)，2.14(q，2H)，2.06(s，3H)，0.86(t，3H)。LC-MS(ES+)m/z 243(M+H)+，LC-MS(ES-)m/z 241(M-H)-。
步驟B
將磺酰胺18(1.46g，6mmol)、THF(100mL)和三乙胺(0.92mL，6.6mmol)混合并冷卻至0℃，滴加溴乙酰溴(1.15mL，13.2mmol)并攪拌該溶液，用12小時(shí)慢慢溫?zé)嶂潦覝兀?℃下將另外的溴乙酰溴(2.09mL，24mmol)滴加到該溶液中，在0℃下攪拌該反應(yīng)2小時(shí)，然后用水(150mL)稀釋和用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用1∶1∶1的水∶飽和的碳酸氫鈉∶鹽水溶液洗滌，然后用MgSO4干燥，過濾和減壓濃縮得到橙色油狀物。將該油狀物用乙醚研制并過濾所得到的固體，用乙醚洗滌，在氮?dú)饬飨赂稍锕腆w得到19，為褐色固體(1.96g，90％)，1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.97(bs，1H)，9.90(s，1H)，7.69-7.81(m，3H)，4.15(s，2H)，2.31(s，3H)，2.21(q，2H)，0.88(t，3H)。LC-MS(AP+)m/z 363(M+)+，m/z 365(M+)+，LC-MS(AP-)m/z362(M-)-，m/z364(M-)-。
步驟C 在室溫下將酚10(0.78g，2.9mmo1)和DMF(11mL)與氫化鈉(Aldrich，0.17g分散在礦物油中的60％的分散體，4.3mmol)慢慢混合。將反應(yīng)攪拌10分鐘，然后分批加入磺酰胺19(1g，2.8mmol)。12h后，將反應(yīng)加熱至45℃并在氮?dú)夥障聰嚢琛?h后，將反應(yīng)冷卻到室溫，倒入冰水中，用1N HCl將pH調(diào)節(jié)至4。用乙酸乙酯(3X)萃取溶液，過濾水層，用水和乙醚洗滌所得到的固體。產(chǎn)物經(jīng)硅膠閃式色譜純化，用95∶5CH2Cl2∶CH3OH洗脫得到20，為褐色固體(0.097g，6％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.94(s，1H)，9.39(s，1H)，7.97(s，1H)，7.93(s，1H)，7.89(s，1H)，7.49-7.78(m，6H)，7.22(d，1H)，4.82(s，2H)，2.36(s，3H)，2.16-2.24(m，4H)，0.87(t，3H)。LC-MS(AP+)m/z 554(M+H)+，m/z 576(M+Na)+，LC-MS(AP-)m/z 552(M-H)-。
步驟D將化合物20(0.077g，0.139mmol)與1N NaOH(0.154mL，0.154mmol)混合，然后加入水直到固體溶解。將所得到的溶液冷凍干燥得到17，為米色固體(0.075g，94％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.20(s，1H)，7.97(s，1H)，7.93(s，1H)，7.91(s，1H)，7.45-7.67(m，5H)，7.35(d，1H)，7.22(d，1H)，4.77(s，2H)，2.36(s，2H)，2.08(s，3H)，1.87(q，2H)，0.82(t，3H)。
實(shí)施例42-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲?；?苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[(1-吡咯烷基乙酰基)氨基]磺?；鶀苯基)乙酰胺，鈉鹽 步驟A 將N-[4-(氨基磺?；?-2-甲基苯基]-2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲?；?苯氧基]乙酰胺(0.5g，1mmol)和DMAP(0.125g，1mmol)在10mL CH2Cl2的混合物冷卻到0℃，滴加溴乙酸酐(Lancaster，0.56mL 65％w/v的乙腈溶液，1.4mmol)。在氮?dú)夥障禄亓髟摲磻?yīng)。4h后，將反應(yīng)冷卻到室溫，用1N HCl、水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮。產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜純化，用9∶1 CH2Cl2∶CH3OH洗脫得到22，為黃色玻璃體(0.48g，77％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.36(s，1H)，7.97(s，1H)，7.93(s，1H)，7.89(s，1H)，7.62-7.71(m，4H)，7.49(d，1H)，7.22(d，1H)，4.81(s，2H)，3.86(s，2H)，2.37(s，3H)2.18(s，3H)；LC-MS(AP+)m/z 618(M+)+。
步驟B 在室溫下將22(0.075g，0.12mmol)、碘化鈉(0.005g，0.03mmol)和吡咯烷(Aldrich，0.011mL，0.13mmol)在2mL THF中的混合物攪拌15h。將懸浮液溶于CH2Cl2中并經(jīng)TLC制備色譜板純化，用9∶1 CH2Cl2∶MeOH洗脫得到23，為白色固體(0.028g，37％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.55(s，1H)，7.96(d，1H)，7.81-7.87(m，3H)，7.66(s，1H)，7.55(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.04(d，1H)，4.68(s，2H)，3.74(s，2H)，3.25(bs，4H)，2.44(s，3H)，2.25(s，3H)，2.02(m，4H)；LC-MS(ES+)m/z 609(M+H)+，LC-MS(ES-)m/z 608(M-H)-。
步驟C將二苯酮23(0.028g，0.046mmol)與1N NaOH(0.098mL，0.098mmol)混合，然后加水直至固體溶解，將所得到的溶液冷凍干燥得到21，為米色固體(0.028g，93％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.21(s，1H)，7.97(s，1H)，7.93(s，1H)，7.90(s，1H)，7.64(dd，1H)，7.35-7.52(m，4H)，7.22(d，1H)，4.76(s，2H)，3.21(s，4H)，2.81(s，2H)，2.36(s，3H)，2.09(s，3H)，1.58(m，4H)；LC-MS(ES+)m/z 609(M+H)+，m/z 631(M+Na)+，LC-MS(ES-)m/z607(M-H)-實(shí)施例52-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲?；?苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[(1-哌啶基乙?；?氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺，鈉鹽 步驟A 在室溫下，攪拌22(0.1g，0.16mmol)、碘化鈉(0.005g，0.03mmol)和哌啶(Applied Biosystems，0.018mL，0.18mmol)在2mLCH2Cl2中的混合物6天，然后將反應(yīng)混合物加載到TLC制備板上，用9∶2 CH2Cl2∶MeOH洗脫得到白色固體，將該固體再溶于CH2Cl2中并用TLC制備板進(jìn)一步純化，用9∶1 CH2Cl2∶MeOH洗脫得到25，為白色固體(0.028g，28％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ 8.57(s，1H)，8.01(d，1H)，7.88(s，1H)，7.86(s，1H)，7.82(s，1H)，7.67(s，1H)，7.55(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.04(d，1H)，4.69(s，2H)，3.32(s，2H)，2.83(m，4H)，2.45(s，3H)，2.26(s，3H)，1.76(m，4H)，1.52(m，2 H)；LC-MS(ES+)m/z 623(M+H)+，m/z 645(M+Na)+，LC-MS(ES-)m/z 621(M-H)-。
步驟B將二苯酮25(0.028g，0.045mmol)與1N NaOH(0.050mL，0.050mmol)混合，然后加水直至固體溶解，將所得到的溶液冷凍干燥得到24，為米色固體(0.029g，99％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.55(s，1H)，7.97(d，1H)，7.88(s，1H)，7.84(m，1H)，7.80(s，1H)，7.65(s，1H)，7.53(dd，1H)，7.31(d，1H)，7.02(d，1H)，4.67(s，2H)，3.12(s，2H)，2.66(m，2H)，2.43(s，3H)，2.24(s，3H)，1.66(m，4H)，1.47(m，2H)，1.21(s，2H)。
實(shí)施例62-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲?；?苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[(4-嗎啉基乙酰基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺，鈉鹽 步驟A 在室溫下，攪拌22(0.1g，0.16mmol)、碘化鈉(0.005g，0.03mmol)和嗎啉(Aldrich，0.016mL，0.18mmol)在2mL CH2Cl2中的混合物15小時(shí)，將該懸浮液溶于CH2Cl2中并通過硅膠色譜純化，用9∶2CH2Cl2∶MeOH洗脫得到27，為白色固體(0.041g，41％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.31(s，1H)，7.97(s，1H)，7.92(m，2H)，7.55-7.67(m，3H)，7.44-7.49(m，3H)，7.22(d，1H)，4.78(s，2H)，3.70(m，4H)，3.47(s，2H)，2.97(m，4H)，2.37(s，3H)，2.12(m，4H)。
步驟B將二苯酮27(0.04g，0.064mmol)與1N NaOH(0.072mL，0.072mmol)混合，然后加水直至固體溶解，將所得到的溶液冷凍干燥得到26，為米色固體(0.04g，98％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.61(s，1H)，8.04(d，1H)，7.86(s，1H)，7.83(s，1H)，7.68-7.75(m，3H)，7.55(dd，1H)，7.31(d，1H)，7.04(d，1H)，4.7(s，2H)，3.77(m，4H)，2.47(s，3H)，2.28(s，3H)，1.57(s，6H)；LC-MS(ES+)m/z 625(M+H)+，m/z 647(M+Na)+，LC-MS(ES-)m/z 623(M-H)-。
實(shí)施例72-{4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-{2-甲基-4-[(丙?；被?磺?；鵠苯基}乙酰胺，鈉鹽 步驟A 將丙酸酐(Lancaster，0.021mL，0.16mmol)滴加到58(0.08g，0.15mmol)和DMAP(0.018g，0.15mmol)在4mL CH2Cl2中的混合物中并將所得到的溶液回流。2.5小時(shí)后，將反應(yīng)冷卻至室溫，用1N HCl洗滌并減壓濃縮有機(jī)相，產(chǎn)物通過TLC制備板純化，用1∶1 EtOAc∶己烷洗脫得到29，為白色固體(0.07g，80％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.64(s，1H)，8.12(d，2H)，7.97(s，1H)，7.85(d，1H)，7.60-7.68(m，2H)，7.42(dd，1H)，7.22(d，1H)，6.93(d，1H)，4.56(s，2H)，2.13(s，3H)，2.06(q，2H)，0.83(t，3H)；LC-MS(ES+)m/z 608(M+H)+，630(M+Na)；(ES-)m/z 606(M-H)-。
步驟B將二苯酮29(0.07g，0.115mmol)與1N NaOH(0.127mL，0.127mmol)混合，然后加水直至固體溶解，將所得到的溶液冷凍干燥得到28，為米色固體(0.053g，73％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.33(s，1H)，8.63(s，1H)，8.49(s，1H)，8.32(s，1H)，7.69(dd，1H)，7.44-7.56(m，3H)，7.34(d，1H)，7.23(d，1H)，4.77(s，2H)，2.09(s，3H)，1.87(q，2H)，0.82(t，3H)；LC-MS(ES+)m/z629(M+)+。
實(shí)施例82-{4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲?；鵠苯氧基}-N-{4-[(異丁酰基氨基)磺?；鵠-2-甲基苯基}乙酰胺，鈉鹽 步驟A 將異丁酸酐(Aldrich，0.027mL，0.16mmol)滴加到58(0.08g，0.15mmol)和DMAP(0.018g，0.15mmol)在4mL CH2Cl2的混合物中并將所得溶液回流。2.5小時(shí)后，將該反應(yīng)冷卻至室溫，用1N HCl洗滌，減壓濃縮有機(jī)相，產(chǎn)物通過TLC制備板純化，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫得到31，為白色固體(0.06g，67％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.45(s，1H)，8.60(s，1H)，8.49(s，1H)，8.31(s，1H)，7.56-7.71(m，5H)，7.23(d，1H)，4.81(s，2H)，2.38(m，1H)，2.18(s，3H)，0.92(s，3H)，0.90(s，3H)；LC-MS(ES+)m/z622(M+H)+，644(M+Na)；(ES-)m/z 620(M-H)-。
步驟B將二苯酮31(0.06g，0.097mmol)與1N NaOH(0.106mL，0.106mmol)混合，然后加水直至固體溶解，將所得到的溶液冷凍干燥得到30，為米色固體(0.052g，84％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 9.34(s，1H)，8.63(s，1H)，8.49(s，1H)，8.32(s，1H)，7.69(dd，1H)，7.43-7.57(m，3H)，7.34(d，1H)，7.23(d，1H)，4.77(s，2H)，2.08(s，3H)，0.88(s，3H)，0.85(s，3H)；LC-MS(AP+)m/z644(M+Na)+。
實(shí)施例92-{4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲?；鵠苯氧基}-N-(2-甲基-4-{[(3-甲基丁?；?氨基]磺?；鶀苯基)乙酰胺，鈉鹽 步驟A 將異戊酸酐(TCI，0.031mL，0.16mmol)滴加到58(0.08g，0.15mmol)和DMAP(0.018g，0.15mmol)在4mL CH2Cl2中的混合物中并將所得到的溶液回流。2.5小時(shí)后將反應(yīng)冷卻至室溫，用1N HCl洗滌并減壓濃縮有機(jī)相，產(chǎn)物通過TLC制備板純化，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫得到33，為白色固體(0.06g，65％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.95(bs，1H)，9.48(s，1H)，8.60(s，1H)，8.49(s，1H)，8.32(s，1H)，7.6-7.75(m，4H)，7.57(d，1H)，7.23(d，1H)，4.82(s，2H)，2.20(s，3H)，2.03(d，2H)，1.86(m，1H)，0.77(t，3H)，0.75(t，3H)；LC-MS(ES+)m/z 636(M+H)+，658(M+Na)；(ES-)m/z 634(M-H)-。
步驟B將化合物33(0.06g，0.094mmol)與1N NaOH(0.104mL，0.104mmol)混合，然后加水直至固體溶解，將所得到的溶液冷凍干燥得到32，為米色固體(0.047g，76％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 9.32(s，1H)，8.63(s，1H)，8.49(s，1H)，8.32(s，1H)，7.69(dd，1H)，7.4-7.6(m，3H)，7.34(d，1H)，7.23(d，1H)，4.77(s，2H)，2.08(s，3H)，1.84(m，1H)，1.74(d，2H)，0.77(t，3H)，0.75(t，3H)；LC-MS(AP+)m/z 658(M+Na)+，(ES+)m/z 658(M+Na)+。
實(shí)施例102-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙?；被?磺?；鵠苯基}乙酰胺，鈉鹽 步驟A 用干冰/丙酮浴將1，3，5-三溴苯(9.44g，30mmol)的120mL乙醚溶液冷卻至-78℃，用10分鐘滴加正丁基鋰(13.2mL 2.5M己烷溶液，33mmol)，將所得到的混合物在-78℃下繼續(xù)攪拌10分鐘，然后用3分鐘以少批量加入六氯乙烷(7.15g，30.2mmol)，然后在-78℃下攪拌該反應(yīng)混合物15分鐘，隨后在室溫下攪拌3.2小時(shí)。將該混合物在100mL水和100mL EtOAc之間分配，分出水層，另外用100mL EtOAc萃取，然后用MgSO4干燥合并的有機(jī)層，過濾和減壓濃縮得到35，為淺棕色固體(7.72g，95％)1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.57(t，1H)，7.47(d，2H)。
步驟B
在干冰/丙酮浴中將35(7.62g，28.2mmol)的100mL乙醚溶液冷卻至-78℃，用30分鐘滴加正丁基鋰(12.6mL 2.5M的己烷溶液，31.5mmol)，將所得到的混合物在-78℃下繼續(xù)攪拌13分鐘，然后用23分鐘以少批量的方式加入7(6.57g，28.6mmol)，將反應(yīng)混合物攪拌22小時(shí)，同時(shí)將浴溫?zé)嶂潦覝?，將該混合物倒?00mL水中并用兩份各100-mL EtOAc萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過濾和減壓濃縮得到9.46g米色固體，用熱MeOH重結(jié)晶得到36(6.45g，64％)MS(AP-)m/z 358(M-H)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.76(t，1H)，7.70(t，1H)，7.65(t，1H)，7.47(dd，1H)，7.36(d，1H)，6.95(d，1H)，3.72(s，3H)。
步驟C 將36(0.299g，0.83mmol)、氰化鈉(0.086g，1.76mmol)、碘化銅(I)(0.028g，0.15mmol)和四-(三苯膦)-鈀(0.113g，0.10mmol)在8mL乙腈中的溶液加熱回流40分鐘。然后將反應(yīng)混合物用50mL EtOAc稀釋并通過硅藻土過濾。將所得到的溶液用25mL水洗滌，用MgSO4干燥，過濾和減壓濃縮得到0.375g橙色膠狀物。用閃式色譜純化，用5％的EtOAc/己烷洗脫得到37(0.171g，56％)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.93(t，1H)，7.82(t，1H)，7.76(t，1H)，7.47(dd，1H)，7.37(d，1H)，6.93(d，1H)，3.67(s，3H)。
步驟D 按照一般步驟IX由37(0.165g，0.54mmol)制備38。反應(yīng)得到38(0.174g，100％)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.43(s，1H)，7.84-7.82(m，2H)，7.78(t，1H)，7.49(dd，1H)，7.34(d，1H)，7.05(d，1H)。
步驟E 在冰浴中將4-氨基-3-甲基苯磺酰胺(5)(5.0g，26.85mol)和吡啶(2.4mL，29.53mmol)在150mL氯仿中的溶液冷卻到0℃。在20分鐘內(nèi)滴加溴乙酰溴(2.6mL，29.53mmol)，并將所得到的混合物攪拌18h慢慢溫至室溫。然后將反應(yīng)混合物倒入150mL水中并用兩份100-mL的CH2Cl2萃取。過濾有機(jī)層和水層得到米色固體。將該固體懸浮在40mL 1N HCl中并攪拌幾分鐘。然后過濾固體并用CH2Cl2、MeOH和己烷洗滌得到39(5.705g，69％)1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.84(s，1H)，7.66-7.56(m，3H)，7.23(brs，2H)，4.09(s，2H)，2.24(s，3H)。
步驟F 將38(0.157g，0.54mmol)、39(0.165g，0.54mmol)和碳酸鉀(0.373g，2.7mmol)在10mL丙酮中的混合物溫?zé)峄亓?7.5h。將反應(yīng)混合物倒入35mL水中并用兩份35-mL EtOAc萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾和減壓濃縮得到0.276g黃色的油狀物。經(jīng)閃式色譜純化，用0.5-1％MeOH/CH2Cl2洗脫得到40(0.033g，12％)MS(AP-)m/z 517(M-H)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.42(s，1H)，8.26(s，1H)，8.11(s，1H)，8.03(t，1H)，7.63(dd，1H)，7.60-7.53(m，3H)，7.49(d，1H)，7.22(s，2H)，7.19(d，1H)，4.77(s，2H)，2.14(s，3H)。
步驟G 將丙酸酐(Aldrich，0.077mL，0.6mmol)滴加到40(0.26g，0.5mmol)和DMAP(0.061g，0.5mmol)在6mL CH2Cl2中的混合物中并將所得到的溶液回流。2.5小時(shí)后將反應(yīng)冷卻至室溫，用1N HCl洗滌并減壓濃縮有機(jī)相。然后將產(chǎn)物用乙醚洗滌得到41，為白色固體(0.027g，9.4％)。濃縮濾液并經(jīng)色譜純化，用1∶1 EtOAc∶己烷洗脫得到白色固體，然后進(jìn)一步用TLC制備板純化，用1∶1 EtOAc∶己烷洗脫得到41，為白色固體(0.06g，20.8％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.93(bs，1H)，9.44(s，1H)，8.28(s，1H)，8.15(m，1H)，7.62-7.69(m，4H)，7.53(d，1H)，7.22(d，1H)，4.82(s，2H)，2.20(s，3H)，2.13(m，2H)，0.86(t，3H)；LC-MS(ES+)m/z 574(M+H)+，(ES-)m/z 572(M-H)-。
步驟H將二苯酮41(0.09g，0.157mmol)與1N NaOH(0.174mL，0.174mmol)混合，然后加水直至固體溶解，將所得到的溶液冷凍干燥得到34，為米色固體(0.085g，90％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 9.32(s，1H)，8.30(s，1H)，8.14(s，1H)，8.08(s，1H)，7.67(dd，1H)，7.46-7.53(m，3H)，7.36(d，1H)，7.22(d，1H)，4.78(s，2H)，2.10(s，3H)，1.88(q，2H)，0.83(t，3H)；LC-MS(AP+)m/z596(M+Na)+，(ES+)m/z 596(M+Na)+。
實(shí)施例112-[ 4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-{4-[(異丁?；被?磺?；鵠-2-甲基苯基}乙酰胺，鈉鹽
步驟A 將異丁酸酐(Aldrich，0.111mL，0.66mmol)滴加到40(0.29g，0.6mmol)和DMAP(0.073g，0.6mmol)在6mL CH2Cl2的混合物中，并將所得到的溶液回流。2h后，將反應(yīng)冷卻至室溫，用1N HCl洗滌和減壓濃縮有機(jī)相。用乙醚洗滌固體并經(jīng)色譜純化，用1∶1 EtOAc∶己烷洗脫得到43，為白色固體(0.11g，33％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.94(bs，1H)，9.46(s，1H)，8.27(m，1H)，8.15(m，1H)，8.08(m，1H)，7.78(d，1H)，7.64-7.72(m，3H)，7.53(d，1H)，7.23(d，1H)，4.83(s，2H)，2.44(m，1H)，2.22(s，3H)，0.94(s，3H)，0.91(s，3H)；LC-MS(ES+)m/z 588(M+H)+，610(M+Na)；(ES-)m/z 586(M-H)-。
步驟B將二苯酮43(0.11g，0.19mmol)與1N NaOH(0.26mL，0.26mmol)混合，然后加水直至固體溶解，將所得到的溶液冷凍干燥得到42，為米色固體(0.093g，81％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 9.31(s，1H)，8.30(s，1H)，8.15(s，1H)，8.08(s，1H)，7.67(dd，1H)，7.52(m，2H)，7.46(d，1H)，7.37(d，1H)，7.22(d，1H)，4.78(s，2H)，2.04-2.13(m，4H)，0.88(s，3H)，0.86(s，3H)；LC-MS(ES+)m/z 610(M+Na)+。
實(shí)施例122-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[(3-甲基丁?；?氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺，鈉鹽 步驟A 將異戊酸酐(TCI，0.126mL，0.64mmol)滴加到40(0.3g，0.58mmol)和DMAP(0.071g，0.58mmol)在6mL CH2Cl2中的混合物中并將所得到的溶液回流。2.5小時(shí)后，將反應(yīng)冷卻至室溫，用1N HCl洗滌并減壓濃縮有機(jī)相，產(chǎn)物經(jīng)色譜純化，用1∶1 EtOAc∶己烷洗脫得到45，為米色固體(0.15g，43％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.95(bs，1H)，9.45(s，1H)，8.28(m，1H)，8.15(m，1H)，8.08(m，1H)，7.63-7.74(m，4H)，7.53(d，1H)，7.23(d，1H)，4.83(s，2H)，2.20(s，3H)，2.01(d，2H)，1.87(m，1H)，0.77(s，3H)，0.75(s，3H)；LC-MS(ES+)m/z 602(M+H)+，624(M+Na)；(ES-)m/z 600(M-H)-。
步驟B將二苯酮45(0.15g，0.25mmol)與1N NaOH 0.274mL，0.274mmol)混合，然后加水直至固體溶解，將所得到的溶液冷凍干燥得到44。為米色固體(0.137g，88％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.32(s，1H)，8.30(s，1H)，8.15(s，1H)，8.08(s，1H)，7.67(dd，1H)，7.52(m，2H)，7.46(d，1H)，7.37(d，1H)，7.22(d，1H)，4.78(s，2H)，2.10(s，3H)，1.84(m，1H)，1.74(d，2H)，0.77(s，3H)，0.75(s，3H)；LC-MS(AP+)m/z 624(M+Na)+，(ES+)m/z624(M+Na)+。
實(shí)施例132-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[(1-吡咯烷基乙?；?氨基]磺?；鶀苯基)乙酰胺，鈉鹽 步驟A 將40(0.32g，0.6mmol)和DMAP(0.075g，0.6mmol)在6mLCH2Cl2中的混合物冷卻到0℃，滴加溴乙酸酐(Lancaster，0.272mL65％w/v的乙腈溶液，0.68mmol)。將反應(yīng)在氮?dú)夥障禄亓鳌?天后，將反應(yīng)冷卻到室溫并過濾。用CH2Cl2洗滌過濾得到的固體。然后用1NHCl洗滌濾液，用Na2SO4干燥，過濾并減壓濃縮。產(chǎn)物用乙醚研制并風(fēng)干得到47，為白色固體(0.074g，12％，粗品)。盡快應(yīng)用該粗品中間體。
步驟B
在室溫下，攪拌47(0.074g，0.12mmol)、碘化鈉(0.01g，0.07mmol)和吡咯烷(Aldrich，0.015mL，0.17mmol)在2mL CH2Cl2中的混合物15小時(shí)。然后將該懸浮液減壓濃縮并用TLC制備板純化，用CH2Cl2MeOH洗脫得到48，為米色固體(0.015g，20％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.33(s，1H)，8.29(m，1H)，8.15(m，1H)，8.07(m，1H)，7.66(dd，1H)，7.4-7.55(m，3H)，7.22(d，1H)，4.78(s，2H)，4.01(s，2H)，3.58(m，2H)，2.12(s，3H)，1.91(m，2H)。
步驟C將二苯酮48(0.01g，0.016mmol)與1N NaOH(0.018mL，0.018mmol)混合，然后加水直至固體溶解，將所得到的溶液冷凍干燥得到46，為褐色固體(0.011g，69％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.33(s，1H)，8.29(m，1H)，8.15(m，1H)，8.07(m，1H)，7.66(dd，1H)，7.42-7.55(m，3H)，7.22(d，1H)，4.78(s，2H)，4.01(s，2H)，3.55(m，2H)，2.12(s，3H)，1.91(m，2H)，1.22(s，2H)。
實(shí)施例14N-{4-[(丁?；被?磺酰基]-2-甲基苯基}-2-[4-氯-2-(3-氯-5氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺，鈉鹽 步驟A 將在1mL CH2Cl2中的正丁酸酐(Aldrich，0.038mL，0.23mmol)滴加到40(0.1g，0.19mmol)和DMAP(0.024g，0.19mmol)在6mLCH2Cl2中混合物中并將所得到的溶液加熱回流，2.5小時(shí)后，將反應(yīng)冷卻至室溫并攪拌5天，用1N HCl洗滌該溶液兩次，向有機(jī)相中加入己烷(10mL)，將所得到的懸浮液過濾，用乙醚洗滌固體，溶于丙酮中并減壓干燥得到50，為白色固體(0.09g，80％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.99(s，1H)，9.61(s，1H)，8.27(m，1H)，8.15(m，1H)，8.07(m，1H)，7.76(d，1H)，7.63-7.72(m，3H)，7.52(d，1H)，7.23(d，1H)，4.85(s，2H)，2.22(s，3H)，2.15(t，2H)，1.40(q，2H)，0.74(t，3H)；LC-MS(ES+)m/z 588(M+H)+，610(M+Na)；(ES-)m/z 586(M-H)-。
步驟B將化合物50(0.086g，0.15mmol)與1N NaOH(0.161mL，0.161mmol)混合，然后加水直至固體溶解，將所得到的溶液冷凍干燥得到49，為米色固體(0.084g，94％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ 9.40(s，1H)，8.30(m，1H)，8.15(m，1H)，8.07(m，1H)，7.67(dd，1H)，7.59(s，1H)，7.53(m，2H)，7.22(d，1H)，4.80(s，2H)，2.15(t，3H)，1.96(t，3H)1.38(q，2H)，0.75(t，3H)；LC-MS(AP+)m/z 588(M+H)+，610(M+Na)+，(AP-)m/z 586(M-H)-。
實(shí)施例152-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(戊酰基氨基)磺?；鵠苯基}乙酰胺，鈉鹽 步驟A
將戊酸酐(Fluka，0.045mL，0.23mmol)滴加到40(0.1g，0.19mmol)和DMAP(0.045g，0.19mmol)在6mL CH2Cl2中的混合物中并將所得到的溶液加熱回流，2.5小時(shí)后，將反應(yīng)冷卻至室溫并攪拌5天，用1N HCl洗滌該溶液，向有機(jī)相中加入乙醚(10mL)，過濾所得到的懸浮液，用乙醚洗滌固體并風(fēng)干燥得到52，為白色固體(0.055g，47％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.95(s，1H)，9.49(s，1H)，8.27(m，1H)，8.15(m，1H)，8.07(m，1H)，7.77(d，1H)，7.63-7.71(m，3H)，7.53(d，1H)，7.22(d，1H)，4.83(s，2H)，2.22(s，3H)，2.17(t，2H)，1.36(q，2H)，1.07(t，2H)，0.77(t，3H)；LC-MS(ES+)m/z 602(M+H)+，624(M+Na)；(ES-)m/z 600(M-H)-。
步驟B將二苯酮52(0.055g，0.1mmol)與1N NaOH(0.106mL，0.106mmol)混合，然后加水直至固體溶解，將所得到的溶液冷凍干燥得到51，為米色固體(0.062g，99％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.30(s，1H)，8.31(m，1H)，8.15(m，1H)，8.08(m，1H)，7.67(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.51(s，1H)，7.45(m，1H)，7.36(d，1H)，7.22(d，1H)，4.78(s，2H)，2.10(s，3H)，1.85(t，2H)，1.33(m，2H)，1.16(m，2H)，0.80(t，3H)；LC-MS(AP+)m/z 624(M+Na)+，602(M+H)+；(AP-)m/z 600(M-H)-。
實(shí)施例16{4-[({4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲?；鵠苯氧基}乙?；?氨基]-3-甲基苯基}磺?；被姿岙惗』?，鈉鹽 步驟A
在0℃下，向溴化酮(II)(5.36g，24mmol)的乙腈(100ml)溶液中滴加叔丁基nitrite(3.8ml，32mmol)，然后滴加3-氨基-5-溴三氟甲苯(5g，21mmol)，在0℃下攪拌該混合物1.5小時(shí)，然后在室溫下攪拌16小時(shí)，將該混合物減壓濃縮至初始體積的一半，然后倒入1N HCl(120ml)中，用乙醚(100mL)萃取該混合物，有機(jī)層用1N HCl洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，減壓濃縮(注意產(chǎn)物揮發(fā)性強(qiáng)，不應(yīng)長時(shí)間暴露于高真空下)得到54，為棕色油(5.12g)，不經(jīng)進(jìn)一步純化直接應(yīng)用。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.82(s，1H)，7.67(s，2H)。
步驟B 按照實(shí)施例2的步驟A處理54(5.12g)、N-甲基-N-甲氧基-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺(3.6g，16.8mmol)和正丁基鋰(8.76ml 2.7M的庚烷溶液)得到55(3.36g)，不經(jīng)進(jìn)一步純化應(yīng)用。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.02(s，1H)，7.89(d，2H)，7.46(dd，1H)，7.38(d，1H)，6.92(d，1H)，3.66(s，3H)。
步驟C 按照一般步驟XV，應(yīng)用55(3.36g，8.55mmol)、氰化鈉(838mg，17mmol)、碘化銅(I)(325mg，1.7mmol)和四(三苯基膦)鈀(O)(987mg，0.86mmol)，經(jīng)硅膠純化(10％乙酸乙酯/己烷)得到56(1.35g)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.19(s，1H)，8.13(s，1H)，8.04(s，1H)，7.50(dd，1H)，7.43(d，1H)，6.94(1H)，3.65(s，3H)。
步驟D 按照合成化合物8的步驟處理56(1.35g，3.98mmol)得到57(1.29g，＞99％)，為黃色油，不經(jīng)進(jìn)一步純化應(yīng)用。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ11.49(s，1H)，8.20-8.16(m，3H)，7.59(dd，1H)，7.38(d，1H)，7.15(d，1H)。
步驟E 按照實(shí)施例10的步驟E處理57(487mg，1.5mmol)和39得到粗產(chǎn)物，經(jīng)硅膠色譜純化(8∶1∶1 CH2Cl2/乙酸乙酯/甲醇)并用乙醚研制得到58(315mg)，為米色固體。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.41(s，1H)，8.56(s，1H)，8.45(s，1H)，8.27(s，1H)，7.66-7.52(m，5H)，7.19(m，3H)，4.76(s，2H)，2.12(s，3H)；MS(ES-)m/z550(M-H)-。
步驟F
將氯甲酸異丁基酯(Aldrich，0.014mL，0.11mmol)滴加到58(0.05g，0.09mmol)和DMAP(0.011g，0.09mmo)在3.5mL CH2Cl2中的混合物中并在室溫下攪拌所得到的溶液，0.5小時(shí)后，用1N HCl洗滌該反應(yīng)混合物兩次并減壓濃縮有機(jī)相得到59，為透明的玻璃狀物(0.06g，99％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ 8.7(s，1H)，8.32(s，1H)，8.23(d，2H)，8.19(d，1H)，7.88-7.91(m，2H)，7.64(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.11(d，1H)，4.76(s，2H)，3.87(d，2H)，2.39(s，3H)，1.89(m，1H)，0.89(s，3H)，0.88(s，3H)；LC-MS(ES+)m/z 652(M+H)+，674(M+Na)；(ES-)m/z 650(M-H)-。
步驟G將二苯酮59(0.04g，0.06mmol)與1N NaOH(0.073mL，0.073mmol)混合，然后加入水直至固體溶解，將所得到的溶液冷凍干燥得到53，為米色固體(0.04g，98％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.33(s，1H)，8.63(s，1H)，8.50(s，1H)，8.32(s，1H)，7.69(dd，1H)，7.56(m，1H)，7.43-7.5(m，2H)，7.36(d，1H)，7.23(d，1H)，4.77(s，2H)，3.41(d，2H)，2.09(s，3H)，1.66(m，1H)，0.79(s，3H)，0.77(s，3H)；LC-MS(ES+)m/z 652(M+H)+，674(M+Na)；(ES-)m/z 650(M-H)-。
實(shí)施例17[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺?；被姿岙惗』ィc鹽
步驟A 將氯甲酸異丁酯(Aldrich，0.016mL，0.12mmol)滴加到40(0.05g，0.1mmol)和DMAP(0.012g，0.1mmol)在3.5mL的CH2Cl2的混合物中并在室溫下將所得到的溶液攪拌過夜。用1N HCl洗滌該反應(yīng)兩次，并用MgSO4干燥有機(jī)相，過濾并減壓濃縮。將所得到的澄清的玻璃狀物重新溶于CH2Cl2中，用5％的NaHCO3水溶液洗滌，減壓濃縮有機(jī)相得到61，為白色固體(0.033g，52％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.9(bs，1H)，9.48(s，1H)，8.29(t，1H)，8.15(t，1H)，8.07(t，1H)，7.78(d，1H)，7.65-7.71(m，3H)，7.54(d，1H)，7.23(d，1H)，4.84(s，2H)，3.74(d，2H)，2.22(s，3H)，1.76(m，1H)，0.8(s，3H)，0.77(s，3H)；LC-MS(ES+)m/z 617(M+)+，640(M+Na)；(ES-)m/z 616(M-H)-。
步驟B將二苯酮61(0.033g，0.05mmol)與1N NaOH(0.059mL，0.59mmol)混合，然后加水直至固體溶解，將所得到的溶液冷凍干燥得到60，為米色固體(0.034g，99％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.32(s，1H)，8.31(m，1H)，8.15(s，1H)，8.08(m，1H)，7.67(dd，1H)，7.37-7.53(m，4H)，7.22(d，1H)，4.78(s，2H)，3.41(d，2H)，2.11(s，3H)，1.67(m，1H)，0.79(s，3H)，0.77(s，3H)；LC-MS(ES+)m/z 618(M+H)+，640(M+Na)；(ES-)m/z 616(M-H)-。
實(shí)施例18[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺?；被姿?-甲氧基乙基酯，鈉鹽
步驟A 將氯甲酸2-甲氧基乙基酯(Takeda Chemical Industries，LTD.，0.014mL，0.12mmol)滴加到40(0.05g，0.1mmol)和DMAP(0.012g，0.1mmol)在3.5mL CH2Cl2中的混合物中并在室溫下攪拌所得到的溶液。2h后，用1N HCl洗滌該反應(yīng)兩次，并用MgSO4干燥有機(jī)相，過濾并減壓濃縮得到63，為白色固體(0.043g，72％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.01(bs，1H)，9.48(s，1H)，8.29(t，1H)，8.16(t，1H)，8.08(t，1H)，7.79(d，1H)，7.65-7.71(m，3H)，7.54(d，1H)，7.22(d，1H)，4.84(s，2H)，4.07-4.1(m，2H)，3.41-3.45(m，2H)，3.19(s，3H)，2.22(s，3H)；LC-MS(ES+)m/z 620(M+H)+，642(M+Na)；(ES-)m/z 619(M-)-。
步驟B將二苯酮63(0.043g，0.069mmol)與1N NaOH(0.076mL，0.076mmol)混合，然后加水直至固體溶解，將所得到的溶液冷凍干燥得到62，為米色固體(0.04g，91％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.32(s，1H)，8.31(m，1H)，8.15(m，1H)，8.08(m，1H)，7.67(dd，1H)，7.37-7.53(m，3H)，7.22(d，1H)，4.78(s，2H)，3.74(t，2H)，3.32(m，2H)，3.19(s，3H)，2.11(s，3H)；LC-MS(ES+)m/z620(M+H)+，642(M+Na)；(ES-)m/z 619(M-)-。
實(shí)施例192-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-(4-{[(甲氧基乙?；?氨基]磺酰基}-2-甲基苯基)乙酰胺，鈉鹽 步驟A 將甲氧基乙酰氯(Aldrich，0.011mL，0.12mmol)滴加到40(0.05g，0.097mmol)和DMAP(0.012g，0.097mmol)在3.5mL CH2Cl2中的混合物中并在室溫下攪拌所得到的溶液。20h后，用1N HCl洗滌該反應(yīng)兩次，并用MgSO4干燥有機(jī)相，過濾并減壓濃縮。將固體用乙醚研制、過濾并空氣干燥得到65，為白色固體(0.041g，72％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.04(bs，1H)，9.48(s，1H)，8.28(t，1H)，8.16(m，1H)，8.08(m，1H)，7.64-7.81(m，4H)，7.53(m，1H)，7.22(m，1H)，4.84(s，2H)，3.89(s，2H)，3.21(s，3H)，2.23(s，3H)；LC-MS(AP+)m/z 590(M+H)+，612(M+Na)；LC-MS(ES+)m/z 590(M+H)+，612(M+Na)；(ES)-m/z 588(M-H)-。
步驟B將二苯酮65(0.11g，0.19mmol)與1N NaOH(0.26mL，0.26mmol)混合，然后加水直至固體溶解，將所得到的溶液冷凍干燥得到64，為米色固體(0.093g，81％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.31(s，1H)，8.30(s，1H)，8.15(s，1H)，8.08(s，1H)，7.67(dd，1H)，7.52(m，2H)，7.46(d，1H)，7.37(d，1H)，7.22(d，1H)，4.78(s，2H)，2.04-2.13(m，4H)，0.88(s，3H)，0.86(s，3H)；LC-MS(ES+)m/z 610(M+Na)+。
實(shí)施例202-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲?；鵠苯氧基}-N-(4-{[(乙氧基甲基)氨基]磺?；鶀-2-甲基苯基)乙酰胺 步驟A 向裝配有攪拌棒和氮?dú)鈱?dǎo)管的圓底燒瓶中加入N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(2.80g，28.7mmol)、Et3N(9.0mL，64.57mmol)和CHCl3(50mL)。將溶液冷卻到0℃并在幾分鐘內(nèi)滴加3-三氟甲基-5-氟苯甲酰氯(5.0g，22.07mmol)。在0℃攪拌所得到的溶液30分鐘，然后溫至室溫并繼續(xù)攪拌30分鐘。將混合物倒入含有乙酸乙酯和水的分液漏斗中，收集有機(jī)層并用水、鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾和減壓除去溶劑得到67，為澄清的油狀物，不經(jīng)進(jìn)一步純化應(yīng)用。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.83(s，1H)，7.65(d，J＝9Hz，1H)，7.46(d，J＝9Hz，1H)，3.59(s，3H)，3.42(s，3H)。
步驟B 向裝配有攪拌棒和氮?dú)鈱?dǎo)管的圓底燒瓶中加入2-溴-4-氯苯甲醚(4.05g，18.29mmol)和Et2O(75mL)，將該溶液冷卻至-78℃并滴加正丁基鋰(13mL 1.6M的己烷溶液，20.8mmol)，在-78℃下攪拌所得到的混合物15分鐘，然后滴加酰胺67(5.04g，20.07mmol)，在-78℃攪拌混合物30分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝夭⒗^續(xù)攪拌2小時(shí)。將混合物倒入含有乙酸乙酯和水的分液漏斗中，收集有機(jī)層并用水、鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并減壓除去溶劑得到69，為黃色固體(6.14g，92％)，不經(jīng)進(jìn)一步純化用于隨后的反應(yīng)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.84(s，1H)，7.68(d，J＝9Hz，1H)，7.58-7.51(m，2H)，7.44(d，J＝3Hz，1H)，7.00(d，J＝9Hz，1H)，3.74(s，3H)。
步驟C 向裝配有攪拌棒和氮?dú)鈱?dǎo)管的圓底燒瓶中加入68(6.14g，18.46mmol)和CH2Cl2(100mL)，將該溶液冷卻至-78℃并用數(shù)分鐘滴加三溴化硼(50mL 1.0M的CH2Cl2溶液，50mmol)，在-78℃攪拌所得到的深色混合物30分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝夭⒗^續(xù)攪拌1小時(shí)，將該混合物小心地倒到冰上并攪拌該兩相混合物30分鐘，然后倒入含有CH2Cl2和水的分液漏斗中，收集有機(jī)層，用水、鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并減壓除去溶劑得到69，為黃色固體(5.68g，96％)，其不用進(jìn)一步純化應(yīng)用。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ11.61(s，1H)，7.77(s，1H)，7.65-7.54(m，3H)，7.47(d，J＝3Hz，1H)，7.12(d，J＝9Hz，1H)。
步驟D 按照一般步驟II，應(yīng)用酚69(5.68g，17.83mmol)、溴乙酸乙酯(2mL，18.03mmol)、K2CO3(9.61g，69.53mmol)和丙酮(35mL)得到酯，為黃色、粘稠的油，其不用進(jìn)一步純化應(yīng)用。將該酯(6.83g，16.88mmol)、氫氧化鋰(1.42g，33.84mmol)、水(20mL)、THF(50mL)和EtOH(20mL)用于一般步驟III，用數(shù)份乙醚洗滌產(chǎn)物得到70，為白色固體，該固體不用進(jìn)一步純化應(yīng)用。
步驟E 按照一般步驟V，應(yīng)用羧酸70(11.24g，29.84mmol)、草酰氯(3.9mL，44.71mmol)、DMF(5mL)和氯仿(250mL)以制備酰氯，該酰氯不用進(jìn)一步純化應(yīng)用，將該酰氯、磺酰胺(5.12g，27.49mmol)、NaHCO3(11.12g，132mmol)、丙酮(300mL)和水(10mL)用于一般步驟VI，產(chǎn)物從乙腈/水混合物中結(jié)晶得到71，為白色固體(9.01g，60％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 9.47(s，1H)，8.05(d，J＝9Hz，1H)，7.93-7.90(m，2H)，7.73-7.50(m，5H)，7.30-7.26(m，3H)，4.84(s，2H)，2.19(s，3H)。元素分析C23H17ClF4N2O5S，計(jì)算值C，50.70；H，3.14；N，5.14.實(shí)測值C，50.75；H，3.10；N，5.21。
步驟F將化合物71(0.1g，0.18mmol)、甲醛(0.015mL 37％的水溶液，0.20mmol)和無水乙醇(8mL)加入到圓底燒瓶中并加熱回流16小時(shí)，然后將該反應(yīng)冷卻至室溫，收集沉出的固體，用Et2O洗滌和過濾得到66(0.045g，41％)，為白色固體MS(ES-)m/z 601(M-H)-；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.38(s，1H)，8.65(t，1H)，7.96(d，1H)，7.83(m，2H)，7.55(m，5H)，7.19(d，1H)，4.78(s，2H)，4.38(d，2H)，3.14(m，2H)，2.12(s，3H)，0.77(t，3H)ppm。
實(shí)施例212-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲?；鵠苯氧基}-N-{4-[({[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}氨基)磺?；鵠-2-甲基苯基}乙酰胺
將化合物71(0.15g，0.28mmol)、甲醛(0.030mL 37％的水溶液，0.36mmol)和二(乙二醇)甲基醚(8mL)加入到圓底燒瓶中并在80-100℃加熱40小時(shí)，當(dāng)判斷反應(yīng)完成后，將該反應(yīng)冷卻至室溫并倒到EtOAc和H2O中，收集有機(jī)相，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并過濾，收集水層并在室溫下放置7天，然后收集沉淀的固體并用無水乙醇重結(jié)晶得到72(0.05g，26％)，為白色固體MS(ES+)m/z 572(M+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.37(s，1H)，7.96(d，1H)，7.83(m，2H)，7.73(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.50(m，3H)，7.19(d，1H)，4.78(s，2H)，2.53(s，6H)，2.17(s，3H)ppm。
實(shí)施例222-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-(2-甲基-4-{[甲基(4-嗎啉基乙?；?氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺 步驟A 向裝配有攪拌棒和氣體分散管的圓底燒瓶中加入磺酰氯3(11.5g，0.046mol)和THF(250mL)并將該混合物冷卻到0℃，向反應(yīng)混合物中鼓入甲基胺氣體0.5小時(shí)，然后將該混合物倒入EtOAc和水中，用濃HCl將水層的pH調(diào)至7，收集有機(jī)相，用MgSO4干燥，過濾并減壓除去溶劑，用Et2O處理所得到的橙色殘余物，過濾并干燥得到74A(5.32g，48％)1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.46(s，1H)，7.80(d，1H)，7.58(m，2H)，7.34(m，1H)，2.41(d，3H)，2.32(s，3H)，2.13(s，3H)ppm。
步驟B 向裝配有攪拌棒、回流冷凝器和氮?dú)鈱?dǎo)管的圓底燒瓶中加入74A(6.2g，0.026mol)、無水EtOH(250mL)和1.5N HCl水溶液(75mL)。將該混合物加熱回流并攪拌6小時(shí)。當(dāng)判斷反應(yīng)完成后，將反應(yīng)冷卻到室溫，然后倒入到冷的飽和的NaHCO3溶液中，用數(shù)份EtOAc萃取混合物，有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾和減壓濃縮得到74B(3.6g，69％)，為黃色固體1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.23(m，2H)，6.82(m，1H)，6.59(d，1H)，5.62(bs，2H)，2.26(d，3H)，2.03(s，3H)ppm。
步驟C 將4-氨基-N，3-二甲基苯磺酰胺(74B)(7.4g，0.037mol)、CH2Cl2(150mL)、Et3N(10.3mL，7.5g，0.074mol)和三苯基甲基氯(10.9g，0.039mol)加入到圓底燒瓶中并在室溫下攪拌30分鐘，然后形成白色沉淀，收集沉淀，用CH2Cl2洗滌，將固體溶于EtOAc中。用水洗滌，用MgSO4干燥，過濾和濃縮得到74(16.7g，＞99％)，為白色固體1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.27(m，15H)，6.90(m，2H)，5.96(d，1H)，5.77(s，1H)，2.44(s，3H)，2.22(d，3H)ppm。
步驟D
向裝配有攪拌棒、加料漏斗和氮?dú)鈱?dǎo)管的圓底燒瓶中加入74(8.0g，0.018mol)和無水THF(300mL)，通過CH3CN/干冰浴將反應(yīng)混合物冷卻至-40℃，用15分鐘通過加料漏斗滴加叔丁醇鉀(27mL 1M的THF溶液，0.027mol)，加完后，在-40℃下繼續(xù)攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，然后經(jīng)注射器加入氯乙酰氯(1.6mL，2.3g，0.020mol)并將該混合物溫?zé)嶂潦覝?，?dāng)判斷反應(yīng)完成后，將該混合物倒入EtOAc和H2O中，收集有機(jī)相，用H2O洗滌，用MgSO4干燥，過濾和濃縮，殘余物通過閃式色譜純化，用4∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脫得到75(2.1g，23％)，為淺黃色固體1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.54(d，1H)，7.21(m，15H)，6.00(m，2H)，4.65(s，2H)，3.09(s，3H)，2.35(s，3H)ppm。
步驟E 向裝配有攪拌棒的試管中加入75(0.5g，0.96mmol)、NaI(0.036g，0.24mmol)、嗎啉(0.084mL，0.084g，0.96mmol)和無水THF(8mL)。在室溫下攪拌該反應(yīng)16h，然后將混合物在EtOAc和H2O之間分配，收集有機(jī)相，用MgSO4干燥，過濾和減壓除去溶劑。將所得到的殘余物通過閃式色譜純化，用7∶3己烷∶乙酸乙酯洗脫得到76(0.13g，26％)。所得到的殘余物用于隨后的步驟中而不用進(jìn)一步表征。
步驟F
向裝配有攪拌棒和氮?dú)鈱?dǎo)管的圓底燒瓶中加入76(0.14g，0.25mmol)和CH2Cl2和三氟乙酸的溶液(2mL 1∶1的混合物)。在室溫下攪拌該反應(yīng)2小時(shí)，然后用水稀釋該混合物，用固體NaHCO3將水層的pH調(diào)至7，收集有機(jī)相，用MgSO4干燥，過濾并減壓除去溶劑得到77(0.13g，＞100％)，所得到的殘余物不用進(jìn)一步純化或表征用于下面的步驟。
步驟G按照一般步驟V，應(yīng)用化合物70(0.1g，0.26mmol)、草酰氯(0.15mL 2M的CH2Cl2溶液，0.29mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(1滴)和CH2Cl2(5mL)得到酰氯，將該酰氯、苯胺77(0.12g，0.39mmol)、NaHCO3(0.034g，0.40mmol)、丙酮(5mL)和水(1滴)用于一般步驟VI，所得到的殘余物用Et2O處理并過濾得到73(0.053g，30％)，為白色固體1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.42(s，1H)，7.96(d，1H)，7.83(m，2H)，7.71(m，3H)，7.60(dd，1H)，7.50(d，1H)，7.18(d，1H)，4.78(s，2H)，3.45(bs，4H)，3.35(s，2H)，2.30(bs，4H)，2.16(s，3H)ppm。
實(shí)施例23N1-{[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺?；鶀-L-異亮氨酰胺 步驟A
在冰/水浴中將40(0.2g，0.39mmol)、DMAP(Aldrich，0.1g，0.82mmol)和N-Boc-L-異亮氨酸(Sigma，0.088g，0.38mmol)在CH2Cl2(30mL)中的混合物冷卻到0℃，向該冷卻的溶液中加入EDAC(Sigma，0.08g，0.38mmol)并用1小時(shí)將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀?8小時(shí)后，在冰/水浴中將該反應(yīng)冷卻到0℃，用1N HCl洗滌，分出有機(jī)層并減壓濃縮，將濃縮物溶于CH2Cl2中并通過閃式色譜純化，用5％MeOH/CH2Cl2洗脫得到79，該產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下面的步驟。
步驟B將79和TFA(2mL)在CH2Cl2(5mL)中的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后減壓濃縮，通過閃式色譜純化，用5-10％MeOH/CH2Cl2洗脫得到78(0.172g，兩步收率72％)，為白色固體1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.71(s，1H)，7.76(d，2H)，7.49-7.63(m，4H)，7.31(m，1H)，7.14(m，1H)，6.85(d，1H)，4.47(s，2H)，2.32(s，3H)，1.99(s，3H)，1.71(m，1H)，1.14(m，1H)，0.80-0.93(m，1H)，0.57-0.67(m，6H)；LC-MS(ES+)m/z 631(M+H)+，(ES-)m/z 629(M-H)-。
實(shí)施例24N1-{[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]乙?；鶀氨基)-3-甲基苯基]磺酰基}纈氨酰胺
步驟A 在冰/水浴中，將40(0.2g，0.39mmol)、DMAP(Aldrich，0.1g，0.82mmol)和N-Boc-DL-纈氨酸(Sigma，0.083g，0.38mmol)在CH2Cl2(30mL)中的混合物冷卻到0℃，向該冷卻的溶液中加入EDAC(Sigma，0.08g，0.38mmol)并用1小時(shí)將其溫?zé)嶂潦覝兀?8小時(shí)后，在冰/水中浴將該反應(yīng)冷卻到0℃，用1N HCl洗滌，分出有機(jī)層并減壓濃縮，將濃縮物溶于CH2Cl2中并通過閃式色譜純化，用5％MeOH/CH2Cl2洗脫得到81。該產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化應(yīng)用。
步驟B在室溫下攪拌81和TFA(2mL)在CH2Cl2(5mL)中的混合物2小時(shí)，然后減壓濃縮，通過閃式色譜純化，用5-10％MeOH/CH2Cl2洗脫得到80(0.206g，兩步收率88％)，為白色固體1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.67(s，1H)，7.63(d，2H)，7.36-7.49(m，4H)，7.15(m，1H)，7.00(m，1H)，6.71(d，1H)，4.33(s，2H)，2.99(m，1H)，2.92(m，1H)，1.84(s，3H)，0.50(m，6H)；LC-MS(ES+)m/z 617(M+H)+，(ES-)m/z 615(M-H)-。
實(shí)施例25N1-{[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺?；鶀-L-亮氨酰胺 步驟A
在冰/水浴中，將40(0.2g，0.39mmol)、DMAP(Aldrich，0.1g，0.82mmol)和N-Boc-L-亮氨酸(Sigma，0.088g，0.38mmol)在CH2Cl2(30mL)中的混合物冷卻到0℃，加入EDAC(Sigma，0.08g，0.38mmol)并用1小時(shí)將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀?8小時(shí)后，在冰/水中浴將該反應(yīng)冷卻到0℃，用1N HCl洗滌，分出有機(jī)層并減壓濃縮，將濃縮物溶于CH2Cl2中并通過閃式色譜純化，用5％MeOH/CH2Cl2洗脫得到83。該產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化應(yīng)用。
步驟B在室溫下攪拌83和TFA(2mL)在CH2Cl2(5mL)中的混合物2小時(shí)，然后減壓濃縮，通過閃式色譜純化，用5-10％MeOH/CH2Cl2洗脫得到82(0.47g，兩步收率20％)，為白色固體1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.53(s，1H)，8.30(m，1H)，8.16(m，1H)，8.03-8.08(m，3H)，7.65-7.7.75(m，3H)，7.55(dd，1H)，7.20(d，1H)，4.82(s，2H)，3.65(m，1H)，2.20(s，3H)，1.41-1.61(m，3H)，0.84(s，3H)，0.82(s，3H)；LC-MS(ES+)m/z 631(M+H)+，(ES-)m/z 629(M-H)-。
實(shí)施例26N1-{[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙?；鶀氨基)-3-甲基苯基]磺酰基}-D-丙氨酰胺 步驟A
在冰/水浴中，將40(0.2g，0.39mmol)、DMAP(Aldrich，0.1g，0.82mmol)和N-Boc-丙氨酸(Bachem，0.072g，0.38mmol)在CH2Cl2(30mL)中的混合物冷卻到0℃，加入EDAC(Sigma，0.08g，0.38mmol)并用1小時(shí)將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀?8小時(shí)后，在冰/水中浴將該反應(yīng)冷卻到0℃，用1N HCl洗滌，分出有機(jī)層并減壓濃縮，將濃縮物溶于CH2Cl2中并通過閃式色譜純化，用5％MeOH/CH2Cl2洗脫得到85。該產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化應(yīng)用。
步驟B在室溫下攪拌85和TFA(2mL)在CH2Cl2(5mL)中的混合物2小時(shí)，然后減壓濃縮，通過閃式色譜純化，用5-10％MeOH/CH2Cl2洗脫得到84(0.09g，兩步收率40％)，為白色固體1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.68(s，1H)，7.80(m，2H)，7.55-7.66(m，4H)，7.36(m，1H)，7.18(m，1H)，6.89(d，1H)，4.51(s，2H)，3.50(m，1H)，2.05(s，3H)，1.53(m，3H)；LC-MS(ES+)m/z 589(M+H)+，(ES-)m/z587(M-H)-。
實(shí)施例27N1-{[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]乙?；鶀氨基)-3-甲基苯基]磺?；鶀甘氨酰胺 步驟A
在冰/水浴中，將40(0.2g，0.39mmol)、DMAP(Aldrich，0.1g，0.82mmol)和N-Boc-甘氨酸(Aldrich，0.067g，0.38mmol)在CH2Cl2(30mL)中的混合物冷卻到0℃，加入EDAC(Sigma，0.08g，0.38mmol)并用1小時(shí)將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀?8小時(shí)后，在冰/水中浴將該反應(yīng)冷卻到0℃，用1N HCl洗滌，分出有機(jī)層并減壓濃縮，將濃縮物溶于CH2Cl2中并通過閃式色譜純化，用5％MeOH/CH2Cl2洗脫得到86。該產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化應(yīng)用。
步驟B在室溫下攪拌86和TFA(2mL)在CH2Cl2(5mL)中的混合物2小時(shí)，然后減壓濃縮，通過閃式色譜純化，用5-10％MeOH/CH2Cl2洗脫得到85(0.12g，兩步收率55％)，為白色固體1H NMR(DMSO-d6，D2O交換，300MHz)δ9.51(s，1H)，8.23(m，1H)，8.10(m，1H)，8.04(m，1H)，7.51-7.70(m，4H)，7.19(d，1H)，4.78(s，2H)，3.47(s，2H)，2.15(s，3H)；LC-MS(ES+)m/z 575(M+H)+，(ES-)m/z573(M-H)-。
實(shí)施例28N-{4-[(乙酰基氨基)磺?；鵠-2-甲基苯基}-2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺，鈉鹽 步驟A
將乙酐(Aldrich，0.011mL，0.117mmol)滴加到40(0.05g，0.096mmol)和DMAP(0.012g，0.096mmol)在CH2Cl2(5mL)中的混合物中并在室溫下攪拌所得到的溶液，2小時(shí)后，將該反應(yīng)冷卻到0℃并用0.5N HCl洗滌兩次，加入己烷(4mL)，過濾所得到的懸浮液，用Et2O洗滌，在空氣中干燥，用己烷洗滌，用Et2O洗滌，然后在氮?dú)饬髦懈稍锏玫?9，為白色固體(0.024g，44％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.00(s，1H)，9.48(s，1H)，8.28(m，1H)，8.15(m，1H)，8.08(m，1H)，7.65-7.79(m，4H)，7.54(d，1H)，7.22(d，1H)，4.84(s，2H)，2.22(s，3H)，1.90(s，3H)；LC-MS(ES+)m/z560(M+H)+，(ES-)m/z 558(M-H)-。
步驟B將二苯酮89(0.024g，0.043mmol)與1N NaOH(0.043mL，0.043mmol)混合，然后加入水(150mL)直到固體溶解，將所得到的溶液冷凍干燥得到88，為米色固體(0.032g，＞99％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.31(s，1H)，8.31(m，1H)，8.15(m，1H)，8.08(m，1H)，7.67(dd，1H)，7.45-7.53(m，3H)，7.36(d，1H)，7.22(d，1H)，4.78(s，2H)，2.10(s，3H)，1.60(s，3H)；LC-MS(ES+)m/z 560(M+H)+，(ES+)m/z 582(M+Na)+。
實(shí)施例29N-{[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺?；?-1-甲基脯氨酰胺，鈉鹽
步驟A 在冰/水浴中，將40(0.05g，0.096mmol)、DMAP(Aldrich，0.06g，0.49mmol)和N-甲基-L-脯氨酸(Aldrich，0.065g，0.5mmol)在CH2Cl2(5mL)中的混合物冷卻到0℃，加入EDAC(Sigma，0.04g，0.21mmol)并將所得到的混合物攪拌1小時(shí)，18小時(shí)后，在冰/水浴中將該反應(yīng)冷卻到0℃，用1N HCl洗滌，分出有機(jī)層并減壓濃縮，將濃縮物溶于CH2Cl2中并通過閃式色譜純化，用5％MeOH/CH2Cl2洗脫得到91(0.038g，12％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.37(s，1H)，9.10(bs，1H)，8.31(m，1H)，8.16(m，1H)，8.12(m，1H)，7.53-7.70(m，4H)，7.44(d，1H)，7.22(d，1H)，4.79(s，2H)，3.73(m，1H)，3.70-3.48(m，1H)，2.97(m，1H)，2.74(s，3H)，2.24-2.29(m，1H)，2.13(s，3H)，1.68-1.95(m，3H)；LC-MS(ES+)m/z 629(M+H)+，(ES-)m/z 627(M-H)-。
步驟B將化合物91(0.038g，0.06mmol)與1N NaOH(0.065mL，0.065mmol)、水(300mL)和丙酮(5mL)混合，將所得到的溶液冷凍干燥得到90，為米色固體(0.040g，＞99％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.35(s，1H)，8.31(m，1H)，8.16(m，1H)，8.08(m，1H)，7.51-7.69(m，4H)，7.43(d，1H)，7.23(d，1H)，4.79(s，2H)，3.25(s，1H)，3.18(s，1H)，2.72(s，2H)，2.45(s，1H)，2.40(s，1H)，2.29(s，1H)，2.12(s，3H)，1.65-1.82(m，3H)；LC-MS(ES+)m/z 651(M+Na)+，(ES+)m/z 629(M+H)+。
實(shí)施例302-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-(4-{[異丁?；?甲基)氨基]磺?；鶀-2-甲基苯基)乙酰胺
在室溫下將氫化鈉(60％油懸浮體，Aldrich，0.006g，0.14mmol)加到43(0.157g，0.54mmol)在DMF(2mL)中的混合物中。10分鐘后，加入甲基碘(2mL)并在室溫下攪拌反應(yīng)過夜。18小時(shí)后，將反應(yīng)溫?zé)嶂?5℃。再經(jīng)5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入水中并用CH2Cl2(3×10mL)萃取。將合并的有機(jī)層加到硅膠墊上，用1∶1己烷∶EtOAc洗脫得到白色固體91(0.023g，30％)1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.46(s，1H)，8.28(m，1H)，8.15(s，1H)，8.08(m，1H)，7.64-7.83(m，4H)，7.54(d，1H)，7.23(s，1H)，4.84(s，2H)，3.33(s，3H)，3.10(m，1H)，2.23(s，3H)，0.94(s，3H)，0.91(s，3H)；LC-MS(ES+)m/z 602(M+H)+，(ES-)m/z 600(M-H)-。
實(shí)施例312-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[甲基(丙?；?氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺 將甲基碘(2mL)加到34(0.033g，0.06mmol)在乙腈(2mL)中的混合物中。18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮并在硅膠柱上純化，用1∶1己烷∶EtOAc洗脫得到92，為白色固體(0.03g，91％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.46(s，1H)，8.28(m，1H)，8.15(m，1H)，8.07(m，1H)，7.65-7.81(m，4H)，7.53(m，1H)，7.22(s，1H)，4.83(s，2H)，2.56(s，3H)，2.43(m，2H)，2.22(s，3H)，0.89(t，3H)；LC-MS(ES+)m/z 588(M+H)+，(ES-)m/z 586(M-H)-。
實(shí)施例32N-(4-{[乙酰基(甲基)氨基]磺酰基}-2-甲基苯基)-2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺 在室溫下攪拌密封管中的89(0.044g，0.79mmol)、吡啶(0.0127mL，0.16mmol)和甲基碘(0.0074mL，0.12mmol)在THF(4mL)中的混合物。24小時(shí)后，向反應(yīng)混合物中加入另一份甲基碘(0.0074mL)。再過24小時(shí)后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮并在硅膠柱上純化，用1∶1己烷∶EtOAc洗脫得到93，為橙色固體(0.028g，63％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.47(s，1H)，8.29(m，1H)，8.15(m，1H)，8.08(m，1H)，7.65-7.84(m，4H)，7.54(d，1H)，7.23(s，1H)，4.84(s，2H)，3.26(s，3H)，2.24，6H)；LC-MS(ES+)m/z574(M+H)+，(ES-)m/z 572(M-H)-。
實(shí)施例332-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-{4-[(己?；被?磺?；鵠-2-甲基苯基}乙酰胺，鈉鹽 步驟A
將己酰氯(Aldrich，0.026mL，0.19mmol)滴加到40(0.085g，0.16mmol)和DMAP(0.05g，0.41mmol)在CH2Cl2(6mL)中的混合物中并在室溫下攪拌所得到的溶液，2小時(shí)后將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用1N HCl(2X)、水(1X)和鹽水洗滌，分出有機(jī)層并減壓濃縮。所得到的殘余物通過硅膠TLC制備板純化，用1∶1的EtOAc∶己烷洗脫得到95，為白色固體(0.045g，45％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.95(bs，1H)，9.47(s，1H)，8.28(m，1H)，8.15(m，1H)，8.07(m，1H)，7.64-7.79(m，4H)，7.53(d，1H)，7.22(d，1H)，4.83(s，2H)，2.22(s，3H)，2.16(m，2H)，1.38(m，2H)，1.06-1.22(m，4H)，0.78(t，3H)；LC-MS(ESu)m/z 616(M+H)+，(ES-)m/z614(M-H)-。
步驟B將二苯酮95(0.045g，0.073mmol)與1N NaOH(0.08mL，0.08mmol)、水(400mL)和1，4-二噁烷(0.5mL)混合，將所得到的溶液冷凍干燥得到94，為米色固體(0.039g，83％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.31(s，1H)，8.30(s，1H)，8.15(s，1H)，8.08(s，1H)，7.44-7.67(m，4H)，7.36(d，1H)，7.22(d，1H)，4.78(s，2H)，2.10(s，3H)，1.84(m，2H)，1.35(m，2H)，1.12-1.22(m，4H)，0.81(t，3H)；LC-MS(ES+)m/z 616(M+H)+，(ES+)m/z 638(M+Na)+。
實(shí)施例342-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-{4-[(庚酰基氨基)磺?；鵠-2-甲基苯基}乙酰胺，鈉鹽 步驟A
將庚酰氯(Aldrich，0.028mL，0.18mmol)滴加到40(0.077g，0.15mmol)和DMAP(0.05g，0.41mmol)在CH2Cl2(6mL)中的混合物中并在室溫下攪拌所得到的溶液，2小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用1N HCl(2X)、水(1X)和鹽水洗滌，分出有機(jī)層并減壓濃縮。所得到的殘余物通過硅膠TLC制備板純化，用1∶1的EtOAc∶己烷洗脫得到97，為白色固體(0.058g，61％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.94(s，1H)，9.47(s，1H)，8.28(m，1H)，8.15(m，1H)，8.07(m，1H)，7.78(d，1H)，7.64-7.71(m，3H)，7.54(d，1H)，7.22(d，1H)，4.83(s，2H)，2.22(s，3H)，2.16(m，2H)，1.37(m，2H)，1.10-1.22(m，5H)，0.79(m，3H)；LC-MS(ES+)m/z 630(M+H)+，(ES-)m/z 628(M-H)-。
步驟B將二苯酮97(0.058g，0.092mmol)與1N NaOH(0.10mL，0.10mmol)和水(300mL)混合，將所得到的溶液冷凍干燥得到96，為米色固體(0.047g，78％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 9.31(s，1H)，8.30(m，1H)，8.15(m，1H)，8.08(m，1H)，7.67(dd，1H)，7.37-7.53(m，4H)，7.22(d，1H)，4.78(s，2H)，2.10(s，3H)，1.86(m，2H)，1.34(m，2H)，1.12-1.25(m，7H)，0.82(m，3H)；LC-MS(ES+)m/z 630(M+H)+，(ES+)m/z 652(M+Na)+。
實(shí)施例352-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(辛酰基氨基)磺?；鵠苯基}乙酰胺，鈉鹽
步驟A 將辛酰氯(Aldrich，0.0304mL，0.178mmol)滴加到40(0.077g，0.15mmol)和DMAP(0.05g，0.41mmol)在CH2Cl2(6mL)中的混合物中并在室溫下攪拌所得到的溶液，2小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用1N HCl(2X)、水(1X)和鹽水洗滌，分出有機(jī)層并減壓濃縮。所得到的殘余物通過硅膠TLC制備板純化，用1∶1的EtOAc∶己烷洗脫得到99，為白色固體(0.044g，45％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.94(bs，1H)，9.45(s，1H)，8.28(m，1H)，8.15(m，1H)，8.07(m，1H)，7.62-7.76(m，4H)，7.53(d，1H)，7.22(d，1H)，4.83(s，2H)，2.21(s，3H)，2.11-2.17(m，2H)，1.37(m，2H)，1.15-1.23(m，8H)，0.77-0.85(m，3H)；LC-MS(ES+)m/z 644(M+H)+，(ES-)m/z 642(M-H)-。
步驟B將二苯酮99(0.044g，0.068mmol)與1N NaOH(0.075mL，0.075mmol)、水(300mL)和THF(5mL)混合，將所得到的溶液冷凍干燥得到98，為米色固體(0.023g，51％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.31(s，1H)，8.30(m，1H)，8.15(m，1H)，8.08(m，1H)，7.43-7.69(m，4H)，7.36(d，1H)，7.22(d，1H)，4.78(s，2H)，2.10(s，3H)，1.84(m，2H)，1.16-1.39(m，10H)，0.80-0.86(m，3H)；LC-MS(ES+)m/z 644(M+H)+，(ES+)m/z 666(M+Na)+。
實(shí)施例362-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(壬?；被?磺?；鵠苯基}乙酰胺，鈉鹽 步驟A 將壬酰氯(Aldrich，0.038mL，0.18mmol)滴加到40(0.077g，0.15mmol)和DMAP(0.05g，0.41mmol)在CH2Cl2(6mL)中的混合物中并在室溫下攪拌所得到的溶液，2小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用1N HCl(2X)、水(1X)和鹽水洗滌，分出有機(jī)層并減壓濃縮。所得到的殘余物通過硅膠TLC制備板純化，用1∶1的EtOAc∶己烷洗脫得到101，為白色固體(0.043g，44％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ11.94(s，1H)，9.46(s，1H)，8.27(m，1H)，8.15(m，1H)，8.07(m，1H)，7.78(d，1H)，7.64-7.71(m，3H)，7.53(d，1H)，7.22(d，1H)，4.83(s，2H)，2.22(s，3H)，2.16(m，2H)，1.39(m，2H)，1.16-1.23(m，11H)，0.81(t，3H)；LC-MS(ES+)m/z 658(M+H)+，(ES-)m/z 656(M-H)-。
步驟B將二苯酮101(0.043g，0.065mmol)與1N NaOH(0.072mL，0.072mmol)、水(350mL)混合，將所得到的溶液冷凍干燥得到100，為米色固體(0.037g，84％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ 9.30(s，1H)，8.30(m，1H)，8.15(m，1H)，8.08(m，1H)，7.44-7.67(m，4H)，7.36(d，1H)，7.22(d，1H)，4.78(s，2H)，2.10(s，3H)，1.84(m，2H)，1.20-1.38(m，14H)，081-0.85(m，3H)；LC-MS(ES+)m/z 658(M+H)+，(ES+)m/z 680(M+Na)+。
實(shí)施例37[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙?；鶀氨基)-3-甲基苯基]磺酰基氨基甲酸異丙基酯，鈉鹽 步驟A 將氯甲酸異丙基酯(1.0M于甲苯中，Aldrich，0.24mL，0.24mmol)滴加到40(0.1g，0.2mmol)和DMAP(0.024g，0.19mmol)在CH2Cl2(6mL)中的混合物中并在室溫下攪拌所得到的溶液，3小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用1N HCl(2X)洗滌，加入己烷至濁點(diǎn)并將所得到的懸浮液冷卻到0℃15分鐘，過濾，用冷的1∶1的CH2Cl2∶己烷(8mL)洗滌并空氣干燥，將所得到的固體溶于CH2Cl2中，冷卻至0℃并用0.5M NaOH洗滌，水層用1N HCl酸化，用CH2Cl2萃取，分出有機(jī)層，用MgSO4干燥，過濾和減壓濃縮得到103，為黃色玻璃狀物(0.042g，粗品收率36％)。該產(chǎn)物不用進(jìn)一步純化應(yīng)用。LC-MS(ES+)m/z 604(M+H)+，(ES-)m/z 602(M-H)-。
步驟B將二苯酮103(0.042g，0.07mmol)與1N NaOH(0.076mL，0.076mmol)和水(50mL)混合，將所得到的溶液冷凍干燥得到102，為米色固體(0.028g，64％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.32(s，1H)，8.30(m，1H)，8.15(m，1H)，8.08(m，1H)，7.67(dd，1H)，7.51-7.53(m，2H)，7.46(dd，1H)，7.38(d，1H)，7.22(d，1H)，4.78(s，2H)，3.66(q，2H)，2.11(s，3H)，1.00(t，3H)；LC-MS(ES+)m/z 612(M+H)+，(ES-)m/z 610(M-H)-。
實(shí)施例38[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]乙?；鶀氨基)-3-甲基苯基]磺?；被姿嵋一?，鈉鹽 步驟A 將氯甲酸乙酯(Aldrich，0.022mL，0.23mmol)滴加到40(0.1g，0.2mmol)和DMAP(0.024g，0.19mmol)在CH2Cl2(6mL)中的混合物中并在室溫下攪拌所得到的溶液，1小時(shí)后，用1N HCl(2X)洗滌該反應(yīng)混合物，加入己烷(6mL)，將所得到的懸浮液冷卻到0℃1小時(shí)，過濾，用Et2O洗滌和空氣干燥得到105，為白色固體(0.095g，83％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.91(bs，1H)，9.49(s，1H)，8.28(m，1H)，8.16(s，1H)，8.07(s，1H)，7.79(d，1H)，7.71(m，1H)，7.67(dd，2H)，7.54(d，1H)，7.23(d，1H)，4.84(s，2H)，4.00(q，2H)，2.22(s，3H)，1.10(t，3H)。
步驟B將二苯酮105(0.095g，0.161mmol)與1N NaOH(0.177mL，0.177mmol)和水(180mL)混合，將所得到的溶液冷凍干燥得到104，為白色固體(0.083g，85％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.32(s，1H)，8.30(m，1H)，8.15(m，1H)，8.08(m，1H)，7.67(dd，1H)，7.51-7.53(m，2H)，7.46(dd，1H)，7.38(d，1H)，7.22(d，1H)，4.78(s，2H)，3.66(q，2H)，2.11(s，3H)，1.00(t，3H)；LC-MS(ES+)m/z 612(M+H)+，(ES-)m/z 610(M-H)-。
實(shí)施例39[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺酰基氨基甲酸甲基酯，鈉鹽 步驟A 將氯甲酸甲酯(Acros，0.018mL，0.23mmol)滴加到40(0.1g，0.2mmol)和DMAP(0.024g，0.19mmol)在CH2Cl2(6mL)中的混合物中并在室溫下攪拌所得到的溶液，1小時(shí)后，用1N HCl(2X)洗滌該反應(yīng)混合物，加入己烷(6mL)，將所得到的懸浮液冷卻到0℃1小時(shí)，過濾，用Et2O洗滌和空氣干燥得到107，為白色固體(0.102g，87％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.00(bs，1H)，9.50(s，1H)，8.29(s，1H)，8.16(m，1H)，8.07(m，1H)，7.79(d，1H)，7.65-7.71(m，3H)，7.54(d，1H)，7.23(d，1H)，4.84(s，2H)，3.56(s，3H)，2.23(s，3H)。
步驟B將二苯酮107(0.097g，0.168mmol)與1N NaOH(0.185mL，0.185mmol)和水(200mL)混合，將所得到的溶液冷凍干燥得到106，為米色固體(0.082g，82％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.32(s，1H)，8.31(m，1H)，8.15(m，1H)，8.08(m，1H)，7.67(dd，1H)，7.51-7.53(m，2H)，7.46(dd，1H)，7.38(d，1H)，7.22(d，1H)，4.78(s，2H)，3.23(s，3H)，2.11(s，3H)；LC-MS(ES+)m/z 598(M+H)+，(ES-)m/z 596(M-H)-。
實(shí)施例402-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺?；鵠苯基}乙酰胺，鈉鹽 步驟A 在干冰/丙酮浴中，將1，3，5-三溴苯(9.44g，30mmol)在120mL乙醚中的溶液冷卻至-78℃，用10分鐘滴加正丁基鋰(13.2mL 2.5M的己烷溶液，33mmol)，在-78℃繼續(xù)攪拌所得到的混合物10分鐘，然后用3分鐘以少量多次的方式加入六氯乙烷(7.15g，30.2mmol)，然后在-78℃下攪拌反應(yīng)混合物15分鐘，隨后在室溫?cái)嚢?.2小時(shí)。將該混合物在100mL水和100mL EtOAc之間分配，分出水相，另外用100mL EtOAc萃取，合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，過濾和減壓濃縮得到35，為淺棕色固體(7.72g，95％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.57(t，1H)，7.47(d，2H)。
步驟B
向反應(yīng)器(反應(yīng)器1)中加入酰胺7(1.0wt)和甲基叔丁基醚(MTBE，12vol)，向另一反應(yīng)器(反應(yīng)器2)中加入35(1.76wt)和MTBE(12vol)。將這些反應(yīng)器冷卻至-50℃并向反應(yīng)器1中加入n-BuLi(2.5M，2.08vol)，控制加入速度，使溫度不超過-40℃，加完后，繼續(xù)攪拌該反應(yīng)混合物5分鐘，通過真空轉(zhuǎn)移管線將反應(yīng)器2中漿化的內(nèi)容物快速轉(zhuǎn)移至反應(yīng)器1中，用60分鐘將溫度升高至5℃并在攪拌下向該混合物中加入4N HCl(2.1vol)，5分鐘后停止攪拌，使其分相，棄掉水相，加入第二部分4N HCl(2.1vol)，攪拌該混合物，使其分相并棄掉水相，然后加熱混合物直至除去14體積，加入庚烷(9vol)并繼續(xù)蒸餾直至內(nèi)溫達(dá)到83℃(此時(shí)，溶劑比為14％MTBE/86％庚烷)。用8小時(shí)使溫度升至20℃，將混合物冷卻到0℃1小時(shí)，過濾收集產(chǎn)物，用最小體積的庚烷洗滌，在45℃減壓干燥產(chǎn)物16小時(shí)得到36(72-85％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.76(t，1H)，7.70(t，1H)，7.65(t，1H)，7.47(dd，1H)，7.36(d，1H)，6.95(d，1H)，3.72(s，3H)。
步驟C 該步驟是對Maligres等[Tet Letters 40，(1999)，8193]描述的方法的改進(jìn)。通過表面下的氣體分散管，用充分分散于溶劑中的緩慢的氬氣流使DMF(5.0vol)脫氣1小時(shí)。用氮?dú)獬浞执迪匆惭b配有氣體分散管的第二反應(yīng)器，并加入36(1.0wt)、Zn(CN)2(0.183wt)和1，1-二(二苯基膦基)二茂鐵(0.012wt)。將三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)氯仿加合物(0.009wt)溶于一部分脫氣的DMF(～0.01vol)。在攪拌下，向該反應(yīng)器中的反應(yīng)混合物中加入平衡量的脫氣的DMF和Pd催化劑/DMF混合物。開始表面下鼓入氬氣并用1小時(shí)將該混合物溫?zé)嶂?0℃。攪拌該混合物3-5小時(shí)直至LC檢測剩下的原料少于＜1％。將該混合物冷卻到0℃，并加入含有水(4.5vol)、飽和的NH4Cl水溶液(3.6vol)和濃NH4OH(0.9vol)的溶液，控制加入速度使內(nèi)溫保持在低于20℃，攪拌1小時(shí)后，過濾該反應(yīng)混合物并用總量3體積的水洗滌濾餅并抽干，將所得到的固體懸浮在水(4vol)中并過濾，將濾餅重新懸浮到甲醇-水(9∶1)(3vol)中并用中型濾紙收集，濾餅用冷的(0℃)甲醇(每次2vol)洗滌，將所得到的濾餅轉(zhuǎn)移至干燥箱中，在45℃下減壓干燥40小時(shí)得到37(93％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.93(t，1H)，7.82(t，1H)，7.76(t，1H)，7.47(dd，1H)，7.37(d，1H)，6.93(d，1H)，3.67(s，3H)。
步驟D 向反應(yīng)器中加入37(1.0wt)和二氯甲烷(1.8vol)。加入凈BBr3(0.424wt)，控制加入速率維持反應(yīng)溫度≤35℃，在大部分加入期間保持溫度＞28℃，在30-35℃保持反應(yīng)混合物約10分鐘并用LC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程，將該混合物冷卻至近室溫，期間橙色的硼酸酯結(jié)晶，向沉淀物中加入2-丙醇(3.6vol)，同時(shí)溫度維持在≤32℃，將該混合物冷卻到0℃并攪拌30分鐘。
收集固體，用異丙醇(1.5vol)洗滌并在50-60℃下真空干燥過夜得到38(93％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ11.43(s，1H)，7.84-7.82(m，2H)，7.78(t，1H)，7.49(dd，1H)，7.34(d，1H)，7.05(d，1H)。
步驟E 向反應(yīng)容器中加入38(1.0wt)、碳酸鉀(1.57當(dāng)量，0.74wt)和THF(5.0vol)，將所得到的混合物加熱至約50℃，加入溴乙酸乙酯(1.53當(dāng)量，0.87wt)。在50℃攪拌該混合物并通過LC監(jiān)測該反應(yīng)，過濾該混合物，濾餅用熱的THF(3.0vol)洗滌。向該混合物中加入水(20vol)并冷卻至-5℃，加入氫氧化鋰一水合物(2.0當(dāng)量，0.28wt)并在0℃攪拌所得到的混合物約60分鐘，加入1.5N HCl(6-7vol)將該混合酸化至pH約4.5，分離各層，在真空下濃縮下層至約三分之一體積，加入異丙醇(4vol)，在真空下濃縮該混合物至約三分之一體積，加入水(7vol)并快速攪拌所得到的混合物1.5小時(shí)，冷卻至0-5℃保持30分鐘并過濾。用熱水(50℃，6vol)洗滌濾餅并在40-60℃減壓干燥至恒重得到39(88-89％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.19(寬s，1H)，8.32(s，1H)，8.12(s，1H)，8.06(s，1H)，7.63(dd，1H)，7.51(d，1H)，7.15(d，1H)，4.70(s，2H)。
步驟F 向反應(yīng)器中加入39(1wt，1當(dāng)量)和無水乙腈(10vol)，將該混合物加熱至35℃并在約1小時(shí)緩慢加入草酰氯(0.362wt，1當(dāng)量)，30分鐘后，檢測反應(yīng)的完全程度并檢測到未反應(yīng)的草酰氯，如果需要，再加入草酰氯，反應(yīng)完成后，通過抽出反應(yīng)器上部的氮?dú)馐┘诱婵?420mbar)除去過量的草酰氯，將所得到的混合物冷卻到20℃并加入固體的5(0.638wt，1.2當(dāng)量)，給反應(yīng)器施加真空(420mbar)并將反應(yīng)混合物加熱回流(約55℃)直至通過LC證實(shí)40完全轉(zhuǎn)化。將混合物冷卻到20℃，加入水(2vol)并攪拌所得到的混合物30分鐘，然后過濾混合物，用乙腈(2vol)洗滌固體并在60℃下真空干燥(92-96％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.42(s，1H)，8.26(s，1H)，8.11(s，1H)，8.03(t，1H)，7.63(dd，1H)，7.60-7.53(m，3H)，7.49(d，1H)，7.22(s，2H)，7.19(d，1H)，4.77(s，2H)，2.14(s，3H)。
步驟G 將化合物40(1.0wt)懸浮于乙腈(16wt)中并一次加入丙酸酐(1.0wt)，在60℃加熱所得到的白色懸浮液60分鐘，然后加入硫酸(0.0022vol)，維持內(nèi)溫60℃2小時(shí)，用60分鐘將該混合物冷卻至20℃，通過HPLC(剩余的40＜1％)確定反應(yīng)完全，反應(yīng)完全后，用60分鐘將該混合物調(diào)溫至20℃，在20℃下2小時(shí)后過濾該混合物，用乙腈(3×4.0wt)洗滌濾餅并在75℃氮?dú)庀聹p壓干燥(約5mmHg，127Torr)(90-95％)得到41。1H NMR(DMSO-d6300MHz)δ11.93(bs，1H)，9.44(s，1H)，8.28(s，1H)，8.15(m，1H)，7.62-7.69(m，4H)，7.53(d，1H)，7.22(d，1H)，4.82(s，2H)，2.20(s，3H)，2.13(m，2H)，0.86(t，3H)；LC-MS(ES+)m/z 574(M+H)+，(ES-)m/z 572(M-H)-。
步驟H 向反應(yīng)容器中加入41(1.0wt)、碳酸鈉(0.203wt)、丙酮(7.9wt)和DMSO(0.44wt)。用1小時(shí)將該混合物加熱至55℃，在該溫度下攪拌3-4小時(shí)，然后用20分鐘冷卻至40℃。過濾該混合物(澄清過濾)至第二反應(yīng)器(夾套溫度＝55℃)中并用丙酮(2×0.79wt)清洗，將濾液加熱到55℃，用過濾的甲苯(6.9wt)處理，同時(shí)維持內(nèi)溫高于50℃，使產(chǎn)物沉淀，在55℃下維持混合物3小時(shí)，然后用1小時(shí)將該混合物冷卻至20℃，在該溫度下維持3小時(shí)，過濾并用EtOAc(2×4.5wt，過濾的)洗滌。在過濾漏斗中干燥濾餅，然后再加到第二反應(yīng)器中，向其中加入乙酸乙酯(9.0wt，過濾的)，用1小時(shí)將所得到的白色漿狀物加熱至55℃，并在該溫度下保持3小時(shí)，用1小時(shí)將其冷卻至20℃，并在該溫度保持3小時(shí)，過濾和用EtOAc(2×4.5wt，過濾的)洗滌。在過濾漏斗中空氣干燥濾餅，轉(zhuǎn)移至90℃的真空干燥箱中，在微氮?dú)饬髦袦p壓干燥(85％)得到34。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.32(s，1H)，8.30(s，1H)，8.14(s，1H)，8.08(s，1H)，7.67(dd，1H)，7.46-7.53(m，3H)，7.36(d，1H)，7.22(d，1H)，4.78(s，2H)，2.10(s，3H)，1.88(q，2H)，0.83(t，3H)。
實(shí)施例412-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺?；鵠苯基}乙酰胺，鈉鹽，9型將2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙?；被?磺?；鵠苯基}乙酰胺(1.0wt)和碳酸鈉(0.203wt)懸浮于丙酮(7.9wt)和DMSO(0.44wt)中并用1小時(shí)將該混合物加熱至55℃，3-4小時(shí)后，用20分鐘將該混合物冷卻到40℃，過濾并加到第二反應(yīng)器中，用丙酮(2×0.79wt)清洗，將淺黃色濾液加熱至55℃，然后用甲苯(6.9wt)處理，同時(shí)保持溫度高于50℃，當(dāng)開始結(jié)晶時(shí)，在55℃下保持該混合物3小時(shí)。用1小時(shí)將混合物加熱至20℃，在此溫度下保持3小時(shí)，過濾并用EtOAc(2×4.5wt)洗滌，在過濾漏斗中干燥濾餅，將其置于含有乙酸乙酯(9.0wt)的另一反應(yīng)器中，用1小時(shí)將所得到的白色漿液加熱到55℃，并在此溫度下保持3小時(shí)，用1小時(shí)將混合物冷卻到20℃，在此溫度下保持3小時(shí)，過濾并用EtOAc(2×4.5wt)洗滌，在過濾漏斗中空氣干燥濾餅，然后轉(zhuǎn)移至真空干燥箱中，在90℃、微氮?dú)饬髦袦p壓干燥產(chǎn)物(約5mmHg，127 Torr)(80-82％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.32(s，1H)，8.30(s，1H)，8.14(s，1H)，8.08(s，1H)，7.67(dd，1H)，7.46-7.53(m，3H)，7.36(d，1H)，7.22(d，1H)，4.78(s，2H)，2.10(s，3H)，1.88(q，2H)，0.83(t，3H)。
實(shí)施例422-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙?；被?磺?；鵠苯基}乙酰胺，鈉鹽，10型在10mL圓底燒瓶中，將2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺(100mg)和Na2CO3(37mg)懸浮于丙酮(2.0mL)和DMSO(100μL)中并將燒瓶加熱至55℃1小時(shí)，將該混合物冷卻到室溫，過濾并用丙酮(1.0mL)沖洗濾餅。將濾液加熱至55℃并用二異丙基醚(2.0mL)處理直至出現(xiàn)渾濁，加入丙酮(1.0mL)使混合物均相化，數(shù)小時(shí)后再加入二異丙基醚(0.5mL；總量＝2.5mL)使其渾濁，加入異丙醇(500μL)使混合物均相化，然后加入更多的二異丙基醚(0.9mL；總量＝3.4mL)使其渾濁，使混合物混合物回到均相狀態(tài)，加入更多的二異丙基醚(1.7mL；總量＝4.2mL)和異丙醇(500μL；總量＝1.0mL)并再于55℃攪拌混合物過夜，在燒瓶壁上形成白色沉淀，用手劇烈搖動燒瓶使大部分沉淀破碎，然后充分分散該混合物，加入更多的二異丙基醚(1.0mL；總量＝5.2mL)并將該混合物冷卻到室溫，通過燒結(jié)漏斗過濾，用叔丁基甲基醚沖洗數(shù)次，在真空干燥箱中，在80℃、微氮?dú)饬髦袦p壓(約20Hg)干燥產(chǎn)物得到76mg(73％)的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例432-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙?；被?磺?；鵠苯基}乙酰胺，鈉鹽，12型向燒瓶中加入2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺?；鵠苯基}乙酰胺(1wt)和THF(10vol)。用10分鐘滴加溶解于異丙醇(4vol)/THF(1vol)中的叔丁醇鈉(1.03eq.，0.17wt)，在室溫下攪拌該溶液10分鐘并加如甲基異丁基酮(MIBK，10vol)和晶體(0.3％)，在室溫下攪拌所得到的混合物3小時(shí)，然后過濾，濾餅用MIBK(5vol)洗滌并在過濾器上部分干燥，進(jìn)一步在75℃減壓(20Hg)干燥得到標(biāo)題化合物(80-91％)。
實(shí)施例442-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙?；被?磺酰基]苯基}乙酰胺，鉀鹽向燒瓶中加入2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙?；被?磺?；鵠苯基}乙酰胺(1wt)、K2CO3(1.5eq，0.36wt)和乙腈(14vol)，將該混合物加熱到70℃并攪拌0.5小時(shí)，將懸浮液冷卻至室溫并過濾到干凈燒瓶中，加入異丙醇(10vol)和預(yù)形成的鉀鹽晶種，將所得到的懸浮液在室溫下攪拌過夜，過濾分離固體，濾餅用異丙醇(3vol)洗滌，濾餅在過濾器上于氮?dú)夥障虏糠指稍铮缓筮M(jìn)一步在90℃減壓(20Hg)下干燥得到標(biāo)題化合物(57％)。
實(shí)施例452-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺?；鵠苯基}乙酰胺，膽堿鹽，1型將2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙?；被?磺酰基]苯基}乙酰胺(20.00g)懸浮于THF(8.0Vol)和去離子水(0.16Vol)中，用30分鐘將所得到的懸浮液加熱到50℃，達(dá)到溫度后，用5分鐘加入膽堿碳酸氫鈉水溶液(75％，0.37Vol)，加完堿后保持內(nèi)溫在50℃30分鐘，期間反應(yīng)混合物變成均勻的淺黃色并停止產(chǎn)生氣體，然后用THF(12Vol)稀釋混合物，控制稀釋速度以維持物料溫度高于45℃，1小時(shí)內(nèi)形成濃的白色沉淀，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，用60分鐘將該混合物冷卻至20℃，在20℃下2小時(shí)后過濾混合物并用THF(3×5.0Vol)洗滌濾餅，在50℃氮?dú)庀聹p壓干燥分離出的物料得到標(biāo)題化合物(87-92％)。1H NMR(300MHz)δ 9.32(s，1H)，8.31(dd，1H，J＝2.2，1.4Hz)，8.16(t，1H，J＝1.4Hz)，8.08(dd，1H，J＝2.2，1.4Hz)，7.67(dd，1H，J＝8.8，2.8Hz)，7.53(bd，2H，J＝2.8Hz)，7.47(dd，1H，J＝8.3，2.2Hz)，7.36(d，1H，.J＝8.3Hz)，7.23(d，1H，J＝8.8Hz)，5.32(s，1H)，4.78(s，2H)，3.84-3.79(m，2H)，3.40-3.36(m，2H)，3.09(s，9H)，2.10(s，3H)，1.88(q，2H，J＝7.5Hz)，0.82(t，3H，J＝7.5Hz)。
實(shí)施例462-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺?；鵠苯基}乙酰胺，膽堿鹽，1型將2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙?；被?磺?；鵠苯基}乙酰胺(20.00g)懸浮于THF(8.0Vol)和去離子水(0.16Vol)中，用30分鐘將所得到的懸浮液加熱到50℃，達(dá)到溫度后，用5分鐘加入膽堿碳酸氫鈉水溶液(75％，0.37Vol)，加完堿后在50℃保持內(nèi)溫30分鐘，期間反應(yīng)混合物變成均勻的淺黃色并停止產(chǎn)生氣體，然后用THF(12Vol)稀釋混合物，控制稀釋速度以維持物料溫度高于45℃，加完后，加入晶種，1小時(shí)內(nèi)形成濃的白色沉淀，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，用60分鐘將該混合物冷卻至20℃，在20℃下2小時(shí)后過濾混合物并用THF(3×5.0Vol)洗滌濾餅，在50℃氮?dú)庀聹p壓干燥分離出的物料得到標(biāo)題化合物(87-92％)。1H NMR(300MHz)δ9.32(s，1H)，8.31(dd，1H，J＝2.2，1.4Hz)，8.16(t，1H，J＝1.4Hz)，8.08(dd，1H，J＝2.2，1.4Hz)，7.67(dd，1H，J＝8.8，2.8Hz)，7.53(bd，2H，J＝2.8Hz)，7.47(dd，1H，J＝8.3，2.2Hz)，7.36(d，1H，J＝8.3Hz)，7.23(d，1H，J＝8.8Hz)，5.32(s，1H)，4.78(s，2H)，3.84-3.79(m，2H)，3.40-3.36(m，2H)，3.09(s，9H)，2.10(s，3H)，1.88(q，2H，J＝7.5Hz)，0.82(t，3H，J＝7.5Hz)。
實(shí)施例472-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙?；被?磺?；鵠苯基}乙酰胺，鈣鹽，3型向燒瓶中加入2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺?；鵠苯基}乙酰胺(500mg)、乙?；徕}水合物(124mg)和THF(15mL)，將燒瓶加熱至55℃，期間該混合物變得特別稠。加入MTBE(5mL)以促進(jìn)攪拌，然后將混合物在55℃加熱攪拌過夜。然后將混合物冷卻至室溫(20℃)，過濾并用MTBE洗滌三次，在75℃的真空干燥箱中(約18″Hg)于氮?dú)饬飨赂稍镌摪咨腆w得到標(biāo)題化合物(86％)。
實(shí)施例482-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙?；被?磺酰基]苯基}乙酰胺，鈣鹽，2型將2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙?；被?磺酰基]苯基}乙酰胺懸浮于含有Ca(OMe)2(1當(dāng)量)的THF中并加熱至55℃，在50℃下攪拌該混合物過夜，冷卻至室溫，用異丙醇稀釋，減壓蒸發(fā)溶劑并再一次用異丙醇稀釋以交換溶劑。將混合物蒸發(fā)至干并再懸浮到異丙醇中，在室溫下攪拌約48小時(shí)，然后過濾并在真空干燥箱中于50℃下干燥過夜。
實(shí)施例492-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺?；鵠苯基}乙酰胺，鎂鹽將2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙?；被?磺酰基]苯基}乙酰胺(200mg)懸浮于THF(5mL)并加入Mg(OMe)2的MeOH溶液(8.7wt％)，將該懸浮液溫?zé)嶂?5℃，減壓除去溶劑得到油狀物，將其重新懸浮于CH3CN(2mL)中并加熱溶解，冷卻至約43℃，結(jié)果產(chǎn)生結(jié)晶，以50μL的增量加入水(共150μL)以增加收率。將懸浮液再加熱至35℃，然后慢慢冷卻至室溫，在減壓下將溶解體積減至一般，將樣品在室溫下不攪拌放置約30分鐘，然后過濾并在真空中干燥過夜(50℃，約9.9mmHg)。
實(shí)施例502-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺?；鵠苯基}乙酰胺，乙醇胺鹽在室溫下，將2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺?；鵠苯基}乙酰胺(500mg)懸浮于5.0-10mL THF中，在室溫下向該懸浮液中加入1.0eq.(53μL)乙醇胺，數(shù)分鐘后發(fā)生結(jié)晶，在氮?dú)夥障逻^濾固體并在真空干燥箱(工業(yè)真空)中于65℃干燥。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.33(s，1H)，8.31(s，1H)，8.16(s，1H)，8.09(s，1H)，7.78(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，7.70-7.49(m，5H)，7.40(d，J＝-6.0Hz，1H)，7.24(d，J＝9.0Hz，1H)，5.10(brs，1H)，4.79(s，2H)，3.56(m，2H)，2.84(t，J＝6.0Hz，2H)，2.12(s，3H)，1.91(q，J＝6.0Hz，2H)，0.84(t，J＝6.0Hz，3H)。
實(shí)施例512-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺，三乙胺鹽將2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺(100mg)溶解于溫?zé)岬腡HF(2.5ml，40℃)中，向該溶液中加入Et3N(25μL)，20分鐘內(nèi)發(fā)生結(jié)晶產(chǎn)生白色粉末。用Whatman 2號濾紙收集產(chǎn)物并在氮?dú)夥障掠谡婵崭稍锵渲懈稍?50℃，house vacuum)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.37(s，1H)，8.31(m，1H)，8.16(m，1H)，8.09(m，1H)，7.68(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，7.60-7.49(m，4H)，7.24(d，J＝9.0Hz，1H)，4.81(s，2H)，2.88(q，J＝6Hz，6H)，2.15(s，3H)，2.0(q，J＝6.0Hz，2H)，1.09(t，J＝6Hz，9H)，0.85(t，J＝6.0Hz，3H)。
實(shí)施例52病毒復(fù)制的抑制I.HeLa細(xì)胞試驗(yàn)HeLa細(xì)胞試驗(yàn)按照Kimpton J.和Emerman M.，基于整合的p-半乳糖苷酶基因的活化用敏感細(xì)胞系檢測復(fù)制受容能力和假型人類免疫缺陷病毒，J.Virol.662232-2239(1992)的改進(jìn)進(jìn)行，其中HIV-1感染是通過p-半乳糖苷酶受體促進(jìn)的HIV-LTR的活化檢測的，所述受體被結(jié)合到CD4+HeLa細(xì)胞系的基因組中。p-半乳糖苷酶的定量通過測定化學(xué)發(fā)光底物(Tropix)完成。相對于未處理的對照，抑制50％(IC50)HIV-1引起的p-半乳糖苷酶信號需要的每一種化合物的濃度對于每一等基因重組病毒進(jìn)行測定。
A.材料HeLa-CD4-LTR-β-gal細(xì)胞系(AIDS Research and ReferenceReagent Program，Division of AIDS，NIAID)DMEM(GibcoBRL#12430-047)胰蛋白酶-EDTA(GibcoBRL#25300-054)熱滅活的小牛血清(FBS)(Hyclone#SH30070.03)Geneticin(GibcoBRL#10131-035)Hygromycin B(GibcoBRL#1687-010)96-孔板，黑色，底透明，用組織培養(yǎng)基處理過(Costar #3904)磷酸緩沖液(PBS)(GibcoBRL #14190-144)二甲亞砜(DMSO)(ATCC #741625)Galacto-Star Mammalian受體基因測試體系(Tropix #8085)B.CD4-HIV LTR-β-gal HeLa細(xì)胞系的培養(yǎng)和維持HeLa-CD4-LTR-β-gal細(xì)胞在含有10％小牛血清+0.2mg/ml遺傳霉素+0.1mg/ml潮霉素B的DMEM中繁殖，當(dāng)細(xì)胞的融合程度達(dá)到80％(大約每2至3天)通過標(biāo)準(zhǔn)的胰蛋白酶化分離細(xì)胞。
C.HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)突變體的構(gòu)建DNA編碼的HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶從M13噬菌體亞克隆到普通的穿梭載體(general shuttle vector)pBCSK+，為約1.65kbp EcoRI/HindIII封端的DNA片段。所得到的質(zhì)粒，pRT2的HIV DNA插入完全是在應(yīng)用位點(diǎn)導(dǎo)向的誘變試驗(yàn)前排列在兩條鏈上。具體的氨基酸置換用Stratagene Quick Change試劑和得自O(shè)ligos的誘變的低聚核苷酸。誘變后，整個(gè)誘變體RT編碼序列通過兩條DNA鏈的序列分析證實(shí)。
D.等基因的HIV-1RT突變病毒的構(gòu)建突變的HIV-1株通過改進(jìn)的重組病毒試驗(yàn)(Recombinant VirusAssay)(Kellam P.和Larder B.，重組病毒試驗(yàn)用于評估人類免疫缺陷病毒1型分離物的藥物敏感性的快速表現(xiàn)型測試，AntimicrobialAgents and Chemotherapy，3823-30，1994)。將1×107個(gè)MT4T-細(xì)胞(保存在含有10％小牛血清的RPMI中，每5-6天按照1∶5分離)用EcoRI/HindIII消化的變體RT質(zhì)粒和BstEII-消化的HIV-1HXB2∧RTDNA在DMRIE-C轉(zhuǎn)染試劑(Gibco)存在下按照供應(yīng)商建議的步驟進(jìn)行共轉(zhuǎn)染。通過體內(nèi)同系重組將每一突變體RT編碼序列雜交到RT-缺失的HIV-1病毒DNA骨架中。將轉(zhuǎn)染的細(xì)胞培養(yǎng)物擴(kuò)增并監(jiān)測直至syncitia形成并且CPE是大量的。通過培養(yǎng)基上清液的離心(clearspin)收獲病毒并在-80℃冷凍，作為初始儲液。重組的繁殖病毒排列在RT區(qū)以證實(shí)變體基因型。通過感染MT4細(xì)胞進(jìn)一步增加病毒儲液，收獲并分成小份冷凍儲存。測定用于試驗(yàn)的HeLa MAGI細(xì)胞的滴度。
E.病毒儲液滴度測定必須測定HIV-1病毒儲液在MAGI測試體系中的滴度以建立合適的感染劑量。用于該測試的終點(diǎn)是相對光單位(light units)(RLUs)并且滴度記作RLUs/ml。將病毒儲液稀釋到(serial 1∶2)到含有10％FBS+25ug/ml DEAE-右旋糖苷的DMEM中并按照下述“步驟”中的描述不加化合物進(jìn)行測定。
定義為每細(xì)胞感染單位的“感染多重性”(MOI)常常不是計(jì)算的，但典型地是＜＜1.0。RLUs/ml與感染性的其它測量，如HeLa PFU/ml或MT4 TCID50/ml的關(guān)系對于不同批次或不同株可能不一致并應(yīng)對每一批次進(jìn)行測定。
F.試驗(yàn)步驟第1天1.用100ul含有10％FBS的DMEM中的HeLa-CD4-LTR-β-gal@按每孔3×103個(gè)細(xì)胞接種96-孔板(Costar #3904)。溫育@37℃，5％CO2過夜。
第2天1.在水浴(室溫)中解凍病毒儲液并稀釋到DMEM+10％FBS+25ug/ml DEAE-右旋糖苷中，達(dá)到感染劑量為1500-2000RLU/ml。病毒的稀釋取決于儲液的滴度(參見上述制備部分)。
2.用8或12頭多用抽吸裝置除去每一孔中的所有介質(zhì)。一次用一塊板，以防止HeLa-CD4-LTR-β-gal單層干燥。向每一孔中加入35ul(75-100總RLUs)稀釋的病毒。溫育@37℃，5％CO2兩小時(shí)。
3.在病毒吸附期間準(zhǔn)備化合物滴定板，1.35×最終濃度。一般地，測試化合物以五份階梯式，從2.7uM(最終2uM)下降至1.35nM(最終1nM)進(jìn)行自動滴定測定。用這一方案，每一96孔板可測定8個(gè)化合物，每個(gè)化合物10個(gè)稀釋點(diǎn)和每一化合物(n＝1)2個(gè)對照。將測試化合物滴定到DMEM+10％FBS+0.135％DMSO(最終0.1％)中，每孔中滴定的化合物的最終體積應(yīng)至少為150ul并且DMSO應(yīng)為0.135％(最終0.1％)，包括無化合物的對照。
4.從上述步驟3中準(zhǔn)備的滴定板的每一孔中移出100ul滴定的化合物，加到病毒吸附板中(上述步驟2)。
5.溫育@37℃，5％CO272小時(shí)。
第5天1.用8或12頭多用抽吸裝置除去每一孔中的上清液。一次用一塊板，以防止感染的HeLa-CD4-LTR-β-gal單層干燥。
2.用100ul PBS洗滌每一孔。
3.如上述步驟1中所述吸出PBS。
4.加入15ul由Tropix試劑盒提供的裂解緩沖液，輕輕敲打板使裂解緩沖液通過孔的底部。
5.溫育@室溫至少10分鐘6.按照1∶50將Tropix底物(試劑盒試劑)稀釋到室溫的底物稀釋緩沖液(試劑盒試劑)中并且每孔加入100ul。
7.在發(fā)光計(jì)(Topcount，Packard最好)上讀取每一塊板。信號是線性的并且在加入底物后直至2小時(shí)是恒定的。這些板可以在這2小時(shí)期間任何時(shí)候讀取。
G.數(shù)據(jù)分析通過下式將原始數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化成對照的％(每孔的原始信號/在同一排中兩個(gè)不加化合物對照的原始信號的平均值)×100。通過EitherRobsage或Robofit programs(GW)用對照的百分?jǐn)?shù)對化合物濃度作圖。但是缺陷模型為Y＝Vmax*1-(x^n/(K^n+x^n))，可用任何其它的模型給出合理的IC50(式中的“K”)評估。
II.MT4細(xì)胞測試A.實(shí)驗(yàn)步驟抗病毒HIV活性和化合物產(chǎn)生的細(xì)胞毒性平行地通過基于丙錠碘化物的步驟在人類T-細(xì)胞親淋巴性病毒轉(zhuǎn)化的細(xì)胞系MT4中測定。用Cetus Pro/Pette將每一份測試化合物無菌地稀釋到96-孔板(Costar3598)中的基質(zhì)(RPMI 1640，10％小牛血清(FCS)和慶大霉素)中。收獲指數(shù)增長的MT4細(xì)胞并在Jouan離心機(jī)(CR 412型)中以1000rpm離心10分鐘。將細(xì)胞餅重新分散于新的介質(zhì)(RPMI 1640，20％FCS，20％IL-2和慶大霉素)中至密度為5×105個(gè)細(xì)胞/ml。通過加入稀釋的HIV-1(IIIB株)使每份細(xì)胞感染，得到100×TCID50的病毒感染的多重性。用介質(zhì)稀釋類似的細(xì)胞份得到模型感染的對照。在組織培養(yǎng)器中，在潤濕的5％CO2氣氛下、37℃使細(xì)胞感染1小時(shí)。溫育1小時(shí)后，將病毒/細(xì)胞懸浮液用新的介質(zhì)稀釋6倍，并向含有預(yù)稀釋的化合物的板的每一孔中加入125μl細(xì)胞懸浮液。然后將板置于潤濕的5％CO2氣氛的組織培養(yǎng)器中5天，在培養(yǎng)期最后或者通過(A)丙錠碘化物染色，或者通過(B)MTS四唑鎓染色方法(參考文獻(xiàn)5)測定細(xì)胞數(shù)量并因此評估HIV-誘導(dǎo)的細(xì)胞病。
A.對于丙錠碘化物測試，向溫育板的每一孔中加入27μl 5％Nonidet-40，用Costar多頭移液器充分混合后，將60μl混合物轉(zhuǎn)移至過濾器底的96-孔板中。在自動測試設(shè)備(Screen Machine，IdexxLaboratories)中分析這些板，所用對照和標(biāo)準(zhǔn)是3′-疊氮基-3′-脫氧胸苷，每一測試中的測試濃度為0.01-1μM。3′-疊氮基-3′-脫氧胸苷的IC50值的預(yù)期范圍是0.04-0.12μ。這一試驗(yàn)利用丙錠碘化物染料評估每孔中的DNA含量。
B.對于MTS測試，將20μl CellTiter 96 AQ One Solution試劑(Promega # G3582)加到每孔中，加入MTS試劑后75分鐘，在TecanSunrise 96-孔板讀數(shù)器于492nM讀取吸收值。
B.分析測試化合物的抗病毒效果用IC50，即使HIV-引起的細(xì)胞病效應(yīng)降低50％的抑制劑濃度，來表示。這一效果通過與未感染的MT4細(xì)胞對照相比，測定保留HIV-感染的MT4細(xì)胞的細(xì)胞生長50％需要的測試化合物的量。IC50通過RoboSage自動曲線擬合程序，5.00版，10-Jul-1995進(jìn)行計(jì)算。
對于每一測試板，對含有未感染的細(xì)胞或感染的不含化合物的細(xì)胞的孔的結(jié)果(相對熒光單位，rfU或OD值)分別進(jìn)行平均。對于化合物引起的細(xì)胞毒性的測定，將含有不同化合物濃度和未感染的細(xì)胞的孔的結(jié)果與不用化合物處理的未感染細(xì)胞的平均值相比較，剩余細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)通過下式確定
剩余細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)＝(化合物處理的未感染的細(xì)胞，rfU或OD值/未處理的未感染細(xì)胞)×100剩余細(xì)胞的百分?jǐn)?shù)為79％或更少表明對該化合物在該濃度下化合物引起的細(xì)胞毒性是顯著的。當(dāng)發(fā)生這種情況時(shí)，在這一濃度下，用化合物處理的感染的孔的結(jié)果不包括在IC50的計(jì)算中。
對于化合物抗病毒活性的測定，將得自含有不同化合物濃度和感染細(xì)胞的結(jié)果與未感染的和不用化合物處理的感染的細(xì)胞的平均值進(jìn)行比較。病毒抑制的百分率通過下式確定病毒抑制的百分?jǐn)?shù)＝(1-((未處理的未感染的細(xì)胞的平均值-處理的感染的細(xì)胞)/(未處理的未感染的細(xì)胞的平均值-未處理的感染的細(xì)胞的平均值)))×100參考文獻(xiàn)1.Averett，D.R.，通過兩種新的高容量測試評估抗-HIV化合物，J.Virol.Methods 23263-276，1989。
2.Schwartz，O.等，用于研究抗-HIV劑的快速且簡單的量熱測試，AIDS Res.and Human Retroviruses 4(6)441-447，1988。
3.Daluge，S.M.等，5-氯-2′3′-脫氧-3′氟尿苷(935U83)，具有改進(jìn)代謝和毒理性能的選擇性抗人免疫缺陷病毒劑，Antimicro.Agents and Chemother.38(7)1590-1603，1994。
4.Dornsife，R.E.等，齊多夫定(3′-疊氮基胸苷)和去羥肌苷(二脫氧肌苷)抗人免疫缺陷病毒協(xié)同作用與正常人髓祖細(xì)胞附加抑制作用的比較，Antimicro.Agents and Chemother.35(2)322-328，1991。
6.Promega Technical Bulletin # TB245。CellTiter 96 AQ OneSolution Cell Proliferation Assay.
母體化合物的抗病毒活性本發(fā)明化合物具有抗-HIV活性并且提供對野生型和突變病毒的抗-HIV活性為IC50＝1-1000nM。表1示出本發(fā)明化合物與Wyatt等JMed.Chem.1995，第38卷，1657-1665頁的化合物1e-1g的抗-HIV活性比較，WT表示野生型病毒；Nev-R表示突變病毒。
化合物，58，40，71化合物1e-1g表1 實(shí)施例53在雄性小獵犬中的藥物動力學(xué)研究按照下述步驟，以固體和溶液形式將化合物3 4(表和曲線中的634A)對雄性小獵犬給藥。
用下述方法分析血漿樣品在給藥測試物前和后定期抽取測試動物的血樣。將樣品分配到冷卻(約+4℃)的含有EDTA抗凝劑的血樣管，所述管離心前保存在“冰上”(約+4℃)并分出血漿級分。在取血30分鐘內(nèi)將血漿冷凍(-20℃)保存。
樣品制備在室溫下解凍血漿樣品，旋渦混合10秒鐘并將100μL份加至96-孔微孔板上。與樣品一起將(100μL)份的峰血漿校正標(biāo)準(zhǔn)物(典型濃度范圍＝1-250μg/L)和質(zhì)量控制(QC)樣品分散到微孔板中。向每一樣品中加入乙腈(400μL)、標(biāo)準(zhǔn)物和QC樣品以沉淀血漿蛋白。將微孔板放到平板振蕩器上2分鐘以混合孔中的樣品，然后離心(3000×g10分鐘)。
將孔中的上清液部分轉(zhuǎn)移至新的微孔板中，然后在(無氧)氮?dú)饬飨掠?7℃蒸發(fā)至干，孔中的殘余物用100μL體積的乙腈∶水∶乙酸(40∶59.9∶0.1 v/v/v)重構(gòu)，將20μL體積用于HPLC-MS-MS分析。
HPLC-MS-MS條件HPLC條件應(yīng)用HP1100二元(高壓混合)溶劑供應(yīng)系統(tǒng)(AgilantTechnologies)以產(chǎn)生下述的流動相梯度，速率為0.4mL/分鐘。應(yīng)用Aqua C18HPLC柱(3微米顆粒，20mm×2mm[id]，Phenomenex Inc.)以在MS-MS檢測前分離樣品萃取物。
梯度條件流動相“A”；用氫氧化銨調(diào)pH至4.6的0.1％乙酸(水溶液)∶乙腈(95∶5 v/v)流動相“B”；乙腈∶乙酸(99.9∶0.1 v/v)梯度譜；
MS-MS條件自動進(jìn)樣器；HTS-PAL(Leap Technologies)MS-MS系統(tǒng)；Sciex API 365或API 3000(Sciex Inc.)源Turbo IonSpray離子化Negative
停延時(shí)間150毫秒/分析物化合物具體條件；
數(shù)據(jù)處理信號峰面積的測量、校正和定量用Turbo-Quan V1.5(Sciex Inc.)數(shù)據(jù)采集和處理軟件(DAQ)包。DAQ軟件在Excel 97(Microsoft Inc.)中以電子數(shù)據(jù)表形式產(chǎn)生樣品濃度結(jié)果表。用所含的Excel VBA macro“PK Solutions 2”(Summit Research Services)處理這些數(shù)據(jù)，用“非區(qū)域”方法根據(jù)用傳統(tǒng)的梯形規(guī)則進(jìn)行濃度-時(shí)間曲線下的面積(AUC)測量，計(jì)算所引用的藥物動力學(xué)參數(shù)。
表2.化合物34在雄性獵狗中的藥物動力學(xué)參數(shù)概要
這些結(jié)果表明口服給藥化合物34產(chǎn)生優(yōu)良的生物利用度。這些結(jié)果還表明，在施用化合物34后，活性抑制劑，化合物40，出現(xiàn)在血漿中。
實(shí)施例54雄性Sprague-Dawley大鼠中的口服生物利用度方法所用方法大體上如實(shí)施例53所述，進(jìn)行了如下改進(jìn)樣品收集-除了抗凝劑(EDTA)外，在收集樣品時(shí)向大鼠血液樣品中每1mL血液加入了酶抑制劑混合物，其中含有50μL 100mMAEBSF(4-(2-氨基乙基)苯磺?；鶫Cl，CalBioChem，目錄編號101500)；200mM苯甲酰胺(CalBioChem，目錄編號199001)；和200mM EACA(ε-氨基正己酸，CalBioChem目錄編號1381)于FTAHemaglutionation Buffer(Becton Dickson，目錄編號4311248)中。
HPLC-MS-MS條件-色譜分離在Phenomenex Aqua C18HPLC MercuryCartridge(3-微米顆粒，20mm×2mm id)或Luna C18柱(50×2mm)上進(jìn)行。
化合物具體條件
表3.在雄性Sprague-Dawley(CD)大鼠中的口服生物利用度
aAUC0-∝，外推到無限大時(shí)，血漿濃度-時(shí)間曲線下的面積；Fapp，大約的口服生物利用度，基于對于40，在口服施用40或41和其鹽和靜脈注射施用40后的劑量-標(biāo)準(zhǔn)化的平均AUC0-∝的比值，用百分?jǐn)?shù)表示。NC表示不能計(jì)算(血漿濃度低于檢測限度)。
b41和其鹽的劑量，用40的摩爾當(dāng)量劑量表示。
cND表示未測定。
這些結(jié)果表明，與母體化合物40相比，口服施用化合物34導(dǎo)致生物利用度提交。結(jié)果還表明在施用化合物34或41后，血漿中出現(xiàn)活性抑制劑，化合物40。
實(shí)施例55溶解度方法將過量的化合物加到含有1ml 0.1N HCl、水或pH 9的碳酸氫鹽緩沖液的5ml小瓶中，向小瓶中放入攪拌子，用蓋封閉小瓶并放置在攪拌器上。在室溫下攪拌樣品。平衡后，將樣品離心，用微滴定管將澄清溶液準(zhǔn)確地移取到HPLC小瓶中，通過HPLC，用UV檢測器并相對于標(biāo)準(zhǔn)確定溶解度。
表4化合物40、41和化合物41的鹽的溶解度
ND＝不能檢測注所有鹽將在0.1N HCl中轉(zhuǎn)化成游離酸結(jié)果表明，與化合物40相比，化合物4l及其鹽具有改進(jìn)的溶解性。
實(shí)施例562-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙?；被?磺?；鵠苯基}乙酰胺，膽堿鹽，1型的晶體結(jié)構(gòu)2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-[(丙?；被?磺酰基]苯基}乙酰胺的膽堿鹽1型的晶體和分子結(jié)構(gòu)由三維X-射線衍射數(shù)據(jù)確定，所述數(shù)據(jù)是用緩慢冷卻技術(shù)從乙腈中重結(jié)晶得到的晶體在150(2)K收集的。最終的晶格參數(shù)由在Nonius Kappa CCD衍射儀測定的影像提取的。用石墨單色化的鉬輻射(λKα＝0.71073)在5.92°≤2θ≤50.69°范圍內(nèi)得到49834個(gè)數(shù)據(jù)。所述結(jié)構(gòu)是通過直接法和全矩陣最小乘方法推出的，該方法(Δ/σmax＝0.09)對于測得的數(shù)據(jù)集中于常規(guī)結(jié)晶學(xué)半徑R1＝0.050的值，并且對于所有數(shù)據(jù)R1＝0.067(wR2＝0.132)。用單晶結(jié)果計(jì)算得到的粉末譜圖表明峰位置與測得的x-射線粉末衍射結(jié)果很好地吻合(表5)。
權(quán)利要求
1.式(IA)化合物或其可藥用衍生物 其中R1是獨(dú)立選自下列的一或多個(gè)取代基鹵素、-CF3、C1-8烷基、氨基C1-8烷基、烷氧基、-CN、-NO2、-NH2、-SR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)R8；C2-6鏈烯基，其可任選被選自羥基、鹵素、C3-6環(huán)烷基、C6-14芳基和雜環(huán)的取代基取代；C2-6炔基，其可任選被選自羥基、鹵素、C6-14芳基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)的取代基取代；和雜環(huán)，其任選被選自鹵素、C1-8烷基、-CN、C1-8烷基C6-14芳基和雜環(huán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；R2選自氫、鹵素、C1-8烷基、-NO2、-NH2、C1-8烷基氨基、-CF3和烷氧基；R3選自羥基、鹵素、-CF3、-NO2和C1-8烷基；R4選自-S(O)2NR5R6、-S(O)2N＝C(OR7)2和-S(O)2N＝CR7(OR7)；R5選自氫、C6-14芳基、C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基C1-8烷基和C3-6環(huán)烷基；R6選自-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)C(O)OR7、-C(O)CH(NR12R13)R11、烷氧基C1-8烷基和-CH2O-(CH2CH2O)nCH2CH2OCH3，其中n為0-4；R7選自C3-6環(huán)烷基C1-8烷基、羥基C1-8烷基、C6-14芳基、任選被C1-8烷基取代的雜環(huán)、C6-14芳基C1-8烷基、-(CH2CH2-O)n-CH3，其中n＝1-4、烷氧基C1-8烷基和任選被-O-C(O)R12取代的C1-8烷基；R8選自C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基、C6-14芳基和雜環(huán)；R11選自氫， 和 R12和R13獨(dú)立選自氫、C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基和C6-14芳基。
2.按照權(quán)利要求1的式(IA)化合物或其可藥用衍生物，其中R1是在3位或5位上的取代基，或者是在3位和5位上的取代基，獨(dú)立選自鹵素、-CF3、C1-8烷基、氨基C1-8烷基、烷氧基、-CN、-NO2、-NH2、-SR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)R8；C2-6鏈烯基，其可任選被選自羥基、鹵素、C3-6環(huán)烷基、C6-14芳基和雜環(huán)的取代基取代；C2-6炔基，其可任選被選自羥基、鹵素、C6-14芳基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)的取代基取代；和雜環(huán)，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、C1-8烷基、-CN、C6-14芳基C1-8烷基和雜環(huán)的取代基取代；R2選自氫、鹵素、C1-8烷基、-NO2、-NH2、C1-8烷基氨基、-CF3和烷氧基；R3選自羥基、鹵素、-CF3、-NO2和C1-8烷基；R4選自-S(O)2NR5R6、-S(O)2N＝C(OR7)2和-S(O)2N＝CR7(OR7)；R5選自氫、C6-14芳基、C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基C1-8烷基和C3-6環(huán)烷基；R6選自-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)C(O)OR7、-C(O)CH(NR12R13)R11、烷氧基C1-8烷基和-CH2O-(CH2CH2O)n-CH2CH2OCH3，其中n為0-4；R7選自C3-6環(huán)烷基C1-8烷基、羥基C1-8烷基、C6-14芳基、任選被C1-8烷基取代的雜環(huán)、C6-14芳基C1-8烷基、-(CH2CH2O)n-CH3，其中n＝1-4、烷氧基C1-8烷基和任選被-OC(O)R12取代的C1-8烷基；R8選自C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基、C6-14芳基和雜環(huán)；R11選自氫， 和 R12和R13獨(dú)立選自氫、C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基和C6-14芳基。
3.按照權(quán)利要求1的式(IA)化合物或其可藥用衍生物，其中R1是在3位或5位上的取代基，或者是在3位和5位上的取代基，獨(dú)立選自鹵素、C1-8烷基、-CF3和-CN；R2選自鹵素、C1-8烷基、-NO2、-CF3和烷氧基；R3為C1-8烷基；R4選自-S(O)2NR5R6、-S(O)2N＝C(OR7)2和-S(O)2N＝CR7(OR7)；R5選自氫、C6-14芳基、C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基C1-8環(huán)烷基和C3-6環(huán)烷基；R6選自-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)CH(NR12R13)R11、-C(O)OC(O)OR7、烷氧基C1-8烷基和-CH2O-(CH2CH2O)n-CH2CH2OCH3，其中n為0-4；R7選自C3-6環(huán)烷基C1-8烷基、羥基C1-8烷基、C6-14芳基、任選被C1-8烷基取代的雜環(huán)、C6-14芳基C1-8烷基、-(CH2CH2-O)n-CH3，其中n＝1-4、烷氧基C1-8烷基和任選被-O-C(O)R12取代的C1-8烷基；R11選自氫， 和 R12和R13獨(dú)立選自氫、C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基和C6-14芳基。
4.按照權(quán)利要求1的式(IA)化合物或其可藥用衍生物，其中R1是在3位或5位上的取代基，或者是在3位和5位上的取代基，獨(dú)立選自鹵素、C1-8烷基、-CF3和-CN；R2表示鹵素；R3表示C1-8烷基；R4選自-S(O)2NR5R6、-S(O)2N＝C(OR7)2和-S(O)2N＝CR7(OR7)；R5選自氫、C6-14芳基、C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基C1-8烷基和C3-6環(huán)烷基；R6選自-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)CH(NR12R13)R11、烷氧基C1-8烷基和-CH2O-(CH2CH2O)n-CH2CH2OCH3，其中n為0-4；R7選自C3-6環(huán)烷基C1-8烷基、羥基C1-8烷基、C6-14芳基、任選被C1-8烷基取代的雜環(huán)、C6-14芳基C1-8烷基、-(CH2CH2O)n-CH3，其中n＝1-4、烷氧基C1-8烷基和任選被-O-C(O)R12取代的C1-8烷基；R11選自氫， 和 R12和R13獨(dú)立選自氫、C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基和C6-14芳基。
5.按照權(quán)利要求1的式(IA)化合物或其可藥用衍生物，其中R1是在3位或5位上的取代基，或者是在3位和5位上的取代基，獨(dú)立選自鹵素、C1-8烷基、-CF3和-CN；R2表示鹵素；R3表示C1-8烷基；R4表示-S(O)2NR5R6；R5選自氫、C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基C1-8烷基和C3-6環(huán)烷基；R6選自-C(O)R7和-C(O)OR7；R7選自C3-6環(huán)烷基C1-8烷基、羥基C1-8烷基、-(CH2CH2-O)n-CH3，其中n＝1-4、烷氧基C1-8烷基和任選被-O-C(O)R12取代的C1-8烷基；R12表示C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基和C6-14芳基。
6.式(IA)化合物或其可藥用衍生物，其中R1是在3位或5位上的取代基，或者是在3位和5位上的取代基，獨(dú)立選自鹵素、C1-8烷基、-CF3和-CN；R2表示鹵素；R3表示C1-8烷基；R4表示-S(O)2NR5R6；R5表示氫；R6選自-C(O)R7和-C(O)OR7；R7表示C1-8烷基。
7.式(IA)化合物或其可藥用衍生物，其中R1是在3位和5位上的取代基，獨(dú)立選自鹵素、C1-8烷基、-CF3和-CN；R2表示鹵素；R3表示C1-8烷基；R4表示-S(O)2NR5R6；R5表示氫；R6選自-C(O)R7和-C(O)OR7；R7表示C1-8烷基。
8.式(IA′)化合物或其可藥用衍生物 其中R1a和R1b獨(dú)立選自氫、鹵素、C1-8烷基、-CF3和-CN；R2表示鹵素；R3表示C1-8烷基；R14選自 和 條件是，R1a和R1b不都是氫。
9.式IA′化合物或其可藥用衍生物，其中，R1a和R1b獨(dú)立選自鹵素、-CF3和-CN；R2表示鹵素；R3表示C1-8烷基；R14選自 和
10.式(IB)化合物或其可藥用衍生物，其中 R1表示獨(dú)立選自下列的一或多個(gè)取代基鹵素、-CF3、C1-8烷基、氨基C1-8烷基、烷氧基、-CN、-NO2、-NH2、-SR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)R8；C2-6鏈烯基，其可任選被選自羥基、鹵素、C6-14芳基、C3-6環(huán)烷基、C6-14芳基和雜環(huán)的取代基取代；C2-6炔基，其可任選被選自羥基、鹵素、C3-6環(huán)烷基、C6-14芳基和雜環(huán)的取代基取代；和雜環(huán)，其任選被選自鹵素、C1-8烷基、-CN、C1-8烷基C6-14芳基和雜環(huán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；R2選自氫、鹵素、C1-8烷基、-NO2、-NH2、C1-8烷基氨基、-CF3和烷氧基；R3選自羥基、鹵素、-CF3、-NO2和C1-8烷基；R8選自C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基、C6-14芳基和雜環(huán)；R15和R16獨(dú)立選自氫、C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基和C6-14芳基、或者R15和R16與和其連接的原子一起形成環(huán)，該環(huán)任選包括一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子，其中N可任選被選自氫、C1-8烷基和C6-14芳基C1-8烷基的取代基取代的。
11.按照權(quán)利要求8的式(IB)化合物或其可藥用衍生物，其中R1是在3位或5位上的取代基，或者是在3位和5位上的取代基，獨(dú)立選自鹵素、-CF3、C1-8烷基、氨基C1-8烷基、烷氧基、-CN、-NO2、-NH2、-SR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)R8；C2-6鏈烯基，其可任選被選自羥基、鹵素、C3-6環(huán)烷基、C6-14芳基和雜環(huán)的取代基取代；C2-6炔基，其可任選被選自羥基、鹵素、C6-14芳基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)的取代基取代；和雜環(huán)，其任選被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、C1-8烷基、-CN、C1-8烷基C6-14芳基和雜環(huán)的取代基取代；R2選自氫、鹵素、C1-8烷基、-NO2、-NH2、C1-8烷基氨基、-CF3和烷氧基；R3選自羥基、鹵素、-CF3、-NO2和C1-8烷基；R8選自C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基、C6-14芳基和雜環(huán)；R15和R16獨(dú)立選自氫、C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基和C6-14芳基，或者R15和R16與和其連接的原子一起形成環(huán)，該環(huán)任選包含一或多個(gè)選自N、O和S的雜原子，其中N可任選被選自氫、C1-8烷基和C6-14芳基C1-8烷基的取代基取代。
12.按照權(quán)利要求10的式(IB)化合物或其可藥用衍生物，其中R1是在3位或5位上的取代基，或者是在3位和5位上的取代基，獨(dú)立選自鹵素、C1-8烷基、-CF3和-CN；R2選自鹵素、C1-8烷基、-NO2、-CF3和烷氧基；R3表示C1-8烷基；R15和R16獨(dú)立選自氫、C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基和C6-14芳基，或者R15和R16與和其連接的原子一起形成環(huán)，該環(huán)任選包含一或多個(gè)選自N、O和S的雜原子，其中N可任選被選自氫、C1-8烷基和C6-14芳基C1-8烷基的取代基取代。
13.按照權(quán)利要求10的式(IB)化合物或其可藥用衍生物，其中R1是在3位或5位上的取代基，或者是在3位和5位上的取代基，獨(dú)立選自鹵素、C1-8烷基、-CF3和-CN；R2表示鹵素；R3表示C1-8烷基；R15和R16獨(dú)立選自C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基和C6-14芳基，或者R15和R16與和其連接的原子一起形成環(huán)，該環(huán)任選包含一或多個(gè)選自N、O和S的雜原子，其中N可任選被選自氫、C1-8烷基和C6-14芳基C1-8烷基的取代基取代。
14.按照權(quán)利要求10的式(IB)化合物或其可藥用衍生物，其中R1是在3位或5位上的取代基，或者是在3位和5位上的取代基，獨(dú)立選自鹵素、C1-8烷基、-CF3和-CN；R2表示鹵素；R3表示C1-8烷基；R15和R16與和其連接的原子一起形成環(huán)，該環(huán)任選包含一或多個(gè)選自N、O和S的雜原子，其中N可任選被選自氫、C1-8烷基和C6-14芳基C1-8烷基的取代基取代。
15.選自下述的化合物和其可藥用衍生物N-{4-[(乙?；被?磺?；鵠-2-甲基苯基}-2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲?；?苯氧基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲?；?苯氧基]-N-{4-[(異丁酰基氨基)磺?；鵠-2-甲基苯基}乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲?；?苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙?；被?磺?；鵠苯基}乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲?；?苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[(1-吡咯烷基乙?；?氨基]磺?；鶀苯基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲?；?苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[(1-哌啶基乙酰基)氨基]磺?；鶀苯基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[(4-嗎啉基乙?；?氨基]磺?；鶀苯基)乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-{2-甲基-4-[(丙?；被?磺?；鵠苯基}乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-{4-[(異丁酰基氨基)磺?；鵠-2-甲基苯基}乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲?；鵠苯氧基}-N-(2-甲基-4-{[(3-甲基丁酰基)氨基]磺?；鶀苯基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙?；被?磺?；鵠苯基}乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{4-[(異丁?；被?磺酰基]-2-甲基苯基}乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[(3-甲基丁酰基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[(1-吡咯烷基乙酰基)氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；N-{4-[(丁酰基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}-2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(戊?；被?磺酰基]苯基}乙酰胺；{4-[({4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲?；鵠苯氧基}乙?；?氨基]-3-甲基苯基}磺?；被姿岙惗』ィ籟4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]乙?；鶀氨基)-3-甲基苯基]磺酰基氨基甲酸異丁基酯；[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]乙?；鶀氨基)-3-甲基苯基]磺?；被姿?2-甲氧基乙基)酯；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-(4-{[(甲氧基乙酰基)氨基]磺?；鶀-2-甲基苯基)乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲?；鵠苯氧基}-N-(4-{[(乙氧基甲基)氨基]磺酰基}-2-甲基苯基)乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲?；鵠苯氧基}-N-{4-[({[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}氨基)磺?；鵠-2-甲基苯基}乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲?；鵠苯氧基}-N-(2-甲基-4-{[甲基(4-嗎啉基乙?；?氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；N1-{[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]乙?；鶀氨基)-3-甲基苯基]磺?；鶀-L-異亮氨酰胺；N1-{[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙?；鶀氨基)-3-甲基苯基]磺酰基}纈氨酰胺；N1-{[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺?；鶀-L-亮氨酰胺；N1-{[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺?；鶀-D-丙氨酰胺；N1-{[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺?；鶀甘氨酰胺；N-{4-[(乙?；被?磺?；鵠-2-甲基苯基}-2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；N-{[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺?；鶀-1-甲基脯氨酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-(4-{[異丁酰基(甲基)氨基]磺?；鶀-2-甲基苯基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[甲基(丙?；?氨基]磺?；鶀苯基)乙酰胺；N-(4-{[乙?；?甲基)氨基]磺酰基}-2-甲基苯基)-2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-{4-[(己?；被?磺酰基]-2-甲基苯基}乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{4-[(庚酰基氨基)磺?；鵠-2-甲基苯基}乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(辛酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(壬酰基氨基)磺?；鵠苯基}乙酰胺；[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]乙?；鶀氨基)-3-甲基苯基]磺?；被姿岙惐?；[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺?；被姿嵋一?；[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺?；被姿峒谆?。
16.按照權(quán)利要求1-15任-項(xiàng)的化合物，其中的可藥用衍生物是鹽。
17.按照權(quán)利要求16的化合物，其中的鹽選自鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、膽堿鹽、乙醇胺鹽和三乙胺鹽。
18.選自下述的化合物和其可藥用衍生物N-{4-[(乙酰基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}-2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲?；?苯氧基]乙酰胺，鈉鹽；2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]-N-{4-[(異丁?；被?磺?；鵠-2-甲基苯基}乙酰胺，鈉鹽；2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙?；被?磺?；鵠苯基}乙酰胺，鈉鹽；2-{4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺?；鵠苯基}乙酰胺，鈉鹽；2-{4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲?；鵠苯氧基}-N-{4-[(異丁?；被?磺酰基]-2-甲基苯基}乙酰胺，鈉鹽；2-{4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-(2-甲基-4-{[(3-甲基丁?；?氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺，鈉鹽；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙?；被?磺酰基]苯基}乙酰胺，鈉鹽；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙?；被?磺?；鵠苯基}乙酰胺，膽堿鹽；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺，乙醇胺鹽；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{4-[(異丁?；被?磺?；鵠-2-甲基苯基}乙酰胺，鈉鹽；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[(3-甲基丁?；?氨基]磺?；鶀苯基)乙酰胺，鈉鹽；N-{4-[(丁?；被?磺?；鵠-2-甲基苯基}-2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]乙酰胺，鈉鹽；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(戊?；被?磺酰基]苯基}乙酰胺，鈉鹽；{4-[({4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲?；鵠苯氧基}乙?；?氨基]-3-甲基苯基}磺?；被姿岙惗』ィc鹽；[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺?；被姿岙惗』?，鈉鹽；[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺?；被姿?-甲氧基乙基酯，鈉鹽；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-(4-{[(甲氧基乙酰基)氨基]磺?；鶀-2-甲基苯基)乙酰胺，鈉鹽；N1-{[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺酰基}甘氨酰胺，鈉鹽；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-(4-{[異丁酰基(甲基)氨基]磺酰基}-2-甲基苯基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[甲基(丙?；?氨基]磺?；鶀苯基)乙酰胺；N-(4-{[乙?；?甲基)氨基]磺酰基}-2-甲基苯基)-2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{4-[(己?；被?磺?；鵠-2-甲基苯基}乙酰胺，鈉鹽；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{4-[(庚?；被?磺?；鵠-2-甲基苯基}乙酰胺，鈉鹽；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(辛?；被?磺酰基]苯基}乙酰胺，鈉鹽；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(壬?；被?磺?；鵠苯基}乙酰胺，鈉鹽；[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺?；被姿岙惐?，鈉鹽；[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]乙?；鶀氨基)-3-甲基苯基]磺?；被姿嵋一?，鈉鹽；[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]乙?；鶀氨基)-3-甲基苯基]磺酰基氨基甲酸甲基酯，鈉鹽。
19.選自下述化合物的鈉鹽、鈣鹽、鉀鹽、鎂鹽、膽堿鹽、乙醇胺鹽和三乙胺鹽及其可藥用衍生物N-{4-[(乙?；被?磺?；鵠-2-甲基苯基}-2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲?；?苯氧基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲?；?苯氧基]-N-{4-[(異丁?；被?磺?；鵠-2-甲基苯基}乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲?；?苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺?；鵠苯基}乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲?；?苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[(1-吡咯烷基乙酰基)氨基]磺?；鶀苯基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲?；?苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[(1-哌啶基乙?；?氨基]磺?；鶀苯基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氰基-5-甲基苯甲?；?苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[(4-嗎啉基乙酰基)氨基]磺?；鶀苯基)乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲?；鵠苯氧基}-N-{2-甲基-4-[(丙?；被?磺?；鵠苯基}乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲?；鵠苯氧基}-N-{4-[(異丁酰基氨基)磺酰基]-2-甲基苯基}乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-(2-甲基-4-{[(3-甲基丁?；?氨基]磺?；鶀苯基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙?；被?磺?；鵠苯基}乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-{4-[(異丁?；被?磺?；鵠-2-甲基苯基}乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[(3-甲基丁?；?氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-(2-甲基-4-{[(1-吡咯烷基乙?；?氨基]磺酰基}苯基)乙酰胺；N-{4-[(丁?；被?磺?；鵠-2-甲基苯基}-2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]乙酰胺；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(戊酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺；{4-[({4-氯-2-[3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲?；鵠苯氧基}乙?；?氨基]-3-甲基苯基}磺?；被姿岙惗』?；[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3-甲基苯基]磺酰基氨基甲酸異丁基酯；[4-({[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]乙?；鶀氨基)-3-甲基苯基]磺?；被姿?-甲氧基乙基酯；2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-(4-{[(甲氧基乙?；?氨基]磺?；鶀-2-甲基苯基)乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基]苯氧基}-N-(4-{[(乙氧基甲基)氨基]磺?；鶀-2-甲基苯基)乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲?；鵠苯氧基}-N-{4-[({[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]甲基}氨基)磺?；鵠-2-甲基苯基}乙酰胺；2-{4-氯-2-[3-氟-5-(三氟甲基)苯甲?；鵠苯氧基}-N-(2-甲基-4-{[甲基(4-嗎啉基乙酰基)氨基]磺?；鶀苯基)乙酰胺。
20.按照權(quán)利要求15的化合物的鈉鹽。
21.按照權(quán)利要求15的化合物的膽堿鹽。
22.按照權(quán)利要求1-21任-項(xiàng)的化合物，所述化合物以未溶劑化形式、溶劑化形式、無定形形式或者溶劑化物和無定形形式的混合物。
23.2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺酰基]苯基}乙酰胺鈉鹽形式1、9、10或12。
24.2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲?；?苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙酰基氨基)磺?；鵠苯基}乙酰胺膽堿鹽形式1、2、3或4。
25.2-[4-氯-2-(3-氯-5-氰基苯甲酰基)苯氧基]-N-{2-甲基-4-[(丙?；被?磺?；鵠苯基}乙酰胺鈣鹽形式2和3。
26.按照權(quán)利要求1-25任一項(xiàng)的(IA)、(IA′)或(IB)化合物，所述化合物以外消旋體、外消旋體混合物、單一對映體、非對映體混合物和單一非對映體形式存在。
27.在人中治療和預(yù)防病毒感染的方法，包括給所述人施用抗病毒有效量的按照權(quán)利要求1-25任一項(xiàng)的化合物。
28.按照權(quán)利要求27的方法，其中病毒感染為HIV感染。
29.用于醫(yī)學(xué)治療的按照權(quán)利要求1-25任一項(xiàng)的(IA)、(IA′)或(IB)化合物。
30.按照權(quán)利要求1-25任一項(xiàng)的(IA)、(IA′)或(IB)化合物用于制備治療或預(yù)防病毒感染的藥物的用途。
31.按照權(quán)利要求30的用途，其中病毒感染是HIV感染。
32.一種藥物組合物，包括治療有效量的按照權(quán)利要求1-25任一項(xiàng)的化合物和可藥用載體。
33.按照權(quán)利要求32的藥物組合物，為片劑或膠囊劑。
34.按照權(quán)利要求32的藥物組合物，為液體形式。
35.治療或預(yù)防人病毒感染的方法，包括給所述人施用含有權(quán)利要求1-25任一項(xiàng)的化合物和其它治療劑的組合物。
36.按照權(quán)利要求35的方法，其中病毒感染是HIV感染。
37.按照權(quán)利要求32的組合物，其中所述組合物包括至少一種選自下列的另外的治療劑(1-α，2-β，3-α)-9-[2，3-二(羥基甲基)環(huán)丁基]鳥嘌呤[(-)BHCG，SQ-34514，洛布卡韋]、9-[(2R，3R，4S)-3，4-二(羥基甲基)-2-oxetanosyl]腺嘌呤(oxetanocin-G)、TMC-114、BMS-232632、無環(huán)核苷(例如阿昔洛韋、伐昔洛韋、泛昔洛韋、更昔洛韋和噴昔洛韋)、無環(huán)核苷膦酸酯[例如(S)-1-(3-羥基-2-膦?；?甲氧基丙基)胞嘧啶(HPMPC)、[[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基]氧亞膦基]二(氧基亞甲基)-2，2-二甲基丙酸(bis-POM-PMEA、阿德福韋酯)、[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸(泰諾福韋)、(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸二-(異丙氧基羰基氧基甲基)酯(bis-POC-PMPA)]、核糖核苷酸還原酶抑制劑(例如2-乙酰基吡啶5-[(2-氯苯胺基)硫代羰基)硫羰腙和羥基脲)、核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(例如3′-疊氮基-3′-脫氧胸苷(AZT、齊多夫定)、2′，3′-二脫氧胞苷(ddC、扎西他濱)、2′，3′-二脫氧腺苷、2′，3′-二脫氧肌苷(ddI、去羥肌苷)、2′，3′-二脫氫胸苷(d4T、司他夫定)、(-)-β-D-2，6-二氨基嘌呤二氧雜環(huán)戊烷(DAPD)、3′-疊氮基-2′，3′-二脫氧胸苷-5′-H-膦酸酯(phosphonovir)、2′-脫氧-5-碘-尿苷(碘苷)、(-)-順式-1-(2-羥基甲基)-1，3-氧雜硫雜環(huán)戊烷-5-基)胞嘧啶(拉米夫定)、順式-1-(2-(羥基甲基)-1，3-氧雜硫雜環(huán)戊烷-5-基)-5-氟胞嘧啶(FTC)、3′-脫氧-3′-氟胸苷、5-氯-2′，3′-二脫氧-3′-氟尿苷、(-)-順式-4-[2-氨基-6-(環(huán)丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環(huán)戊烯-1-甲醇(阿巴卡韋)、9-[4-羥基-2-(羥基甲基)丁-1-基]-鳥嘌呤(H2G)、ABT-606(2HM-H2G)和病毒唑)、蛋白酶抑制劑(例如吲哚那韋、利托那韋、nelfinavir、安普那韋、沙奎那韋、(R)-N-叔丁基-3-[(2S，3S)-2-羥基-3-N-[(R)-2-N-(異喹啉-5-基氧基乙?；?氨基-3-甲基硫代丙?；鵠氨基-4-苯基丁?；鵠-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺(KNI-272)、4R-(4α，5α，6β)]-1，3-二[(3-氨基苯基)甲基]六氫-5，6-二羥基-4，7-二(苯基甲基)-2H-1，3-二氮雜-2-酮二甲烷磺酸鹽(mozenavir)、3-[1-[3-[2-(5-三氟甲基吡啶基)-磺?；被鵠苯基]丙基]-4-羥基-6α-苯乙基-6β-丙基-5，6-二氫-2-吡喃酮(tipranavir)、N′-[2(S)-羥基-3(S)-[N-(甲氧基羰基)-1-叔亮氨酰氨基]-4-苯基丁基-Nα-(甲氧基羰基)-N′-[4-(2-吡啶基)芐基]-L-叔亮氨酰肼(BMS-232632)、3-(2(S)-羥基-3(S)-(3-羥基-2-甲基苯甲酰氨基)-4-苯基丁酰基)-5，5-二甲基-N-(2-甲基芐基)噻唑烷-4(R)-甲酰胺(AG-1776)、N-(2(R)羥基-1(S)-茚滿基)-2(R)-苯基-甲基-4(S)-羥基-5-(1-(1-(4-苯并[b]呋喃基甲基)-2(S)-N′-(叔丁基甲酰氨基)哌嗪基)戊酰胺(MK944A)和GW433908)、干擾素例如α-干擾素、腎分泌抑制劑例如丙磺舒、核苷轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑例如雙嘧達(dá)莫；己酮可可豆堿、N-乙酰基半胱氨酸(NAC)、前半胱氨酸、α-天花粉蛋白、乙膦甲酸，以及免疫調(diào)節(jié)劑例如白細(xì)胞介素II或胸腺激素、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞菌落刺激因子、紅細(xì)胞生成素、可溶性CD4和其基因工程衍生物、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)[例如TMC-120、TMC-125、奈韋拉平(BI-RG-587)、α-((2-乙?；?5-甲基苯基)氨基)-2，6-二氯苯乙酰胺(loviride)、1-[3-(異丙基氨基)-2-吡啶基]-4-[5-(甲磺酰氨基)-1H-吲哚-2-基羰基]哌嗪一甲磺酸鹽(地拉韋定)、(10R，11S，12S)-12-羥基-6，6，10，11-四甲基-4-丙基-11，12-二氫-2H，6H，10H-苯并(1，2-b3，4-b′5，6-b″)三吡喃-2-酮((+)calanolide A)、(4S)-6-氯-4-[1E)-環(huán)丙基乙烯基)-3，4-二氫-4-(三氟甲基)-2(1H)-喹唑啉酮(DPC-083)、1-(乙氧基甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(MKC-442)、5-(3，5-二氯苯基)硫基-4-異丙基-1-(4-吡啶基)甲基-1 H-咪唑-2-基甲基氨基甲酸酯(capravirine)]、糖蛋白120拮抗劑[例如PRO-2000、PRO-542和1，4-二[3-[(2，4-二氯苯基)羰基氨基]-2-氧代-5，8-二鈉硫基]萘-2，5-二甲氧基苯基-1，4-二腙(FP-21399)]、細(xì)胞因子拮抗劑[例如reticulose(Product-R)、1，1′-偶氮二-甲酰胺(ADA)和1，11-(1，4-亞苯基二(亞甲基))二-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷八鹽酸鹽(AMD-3100)]或融合抑制劑，例如T-20和T-124。
38.按照權(quán)利要求35的方法，其中所述治療劑選自(1-α，2-β，3-α)-9-[2，3-二(羥基甲基)環(huán)丁基]鳥嘌呤[(-)BHCG，SQ-34514，洛布卡韋]、9-[(2R，3R，4S)-3，4-二(羥基甲基)-2-oxetanosyl]腺嘌呤(oxetanocin-G)、無環(huán)核苷(例如阿昔洛韋、伐昔洛韋、泛昔洛韋、更昔洛韋和噴昔洛韋)、無環(huán)核苷膦酸酯[例如(S)-1-(3-羥基-2-膦?；?甲氧基丙基)胞嘧啶(HPMPC)、[[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基]氧亞膦基]二(氧基亞甲基)-2，2-二甲基丙酸(bis-POM-PMEA、阿德福韋酯)、[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸(泰諾福韋)、(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸二-(異丙氧基羰基氧基甲基)酯(bis-POC-PMPA)]、核糖核苷酸還原酶抑制劑(例如2-乙?；拎?-[(2-氯苯胺基)硫代羰基)硫羰腙和羥基脲)、核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(例如3′-疊氮基-3′-脫氧胸苷(AZT、齊多夫定)、2′，3′-二脫氧胞苷(ddC、扎西他濱)、2′，3′-二脫氧腺苷、2′，3′-二脫氧肌苷(ddI、去羥肌苷)、2′，3′-二脫氫胸苷(d4T、司他夫定)、(-)-β-D-2，6-二氨基嘌呤二氧雜環(huán)戊烷(DAPD)、3′-疊氮基-2′，3′-二脫氧胸苷-5′-H-膦酸酯(phosphonovir)、2′-脫氧-5-碘-尿苷(碘苷)、(-)-順式-1-(2-羥基甲基)-1，3-氧雜硫雜環(huán)戊烷-5-基)胞嘧啶(拉米夫定)、順式-1-(2-(羥基甲基)-1，3-氧雜硫雜環(huán)戊烷-5-基)-5-氟胞嘧啶(FTC)、3′-脫氧-3′-氟胸苷、5-氯-2′，3′-二脫氧-3′-氟尿苷、(-)-順式-4-[2-氨基-6-(環(huán)丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環(huán)戊烯-1-甲醇(阿巴卡韋)、9-[4-羥基-2-(羥基甲基)丁-1-基]-鳥嘌呤(H2G)、ABT-606(2HM-H2G)和病毒唑)、蛋白酶抑制劑(例如吲哚那韋、利托那韋、nelfinavir、安普那韋、沙奎那韋、(R)-N-叔丁基-3-[(2S，3S)-2-羥基-3-N-[(R)-2-N-(異喹啉-5-基氧基乙酰基)氨基-3-甲基硫代丙?；鵠氨基-4-苯基丁酰基]-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺(KNI-272)、4R-(4α，5α，6β)]-1，3-二[(3-氨基苯基)甲基]六氫-5，6-二羥基-4，7-二(苯基甲基)-2H-1，3-二氮雜-2-酮二甲烷磺酸鹽(mozenavir)、3-[1-[3-[2-(5-三氟甲基吡啶基)-磺?；被鵠苯基]丙基]-4-羥基-6α-苯乙基-6β-丙基-5，6-二氫-2-吡喃酮(tipranavir)、N′-[2(S)-羥基-3(S)-[N-(甲氧基羰基)-1-叔亮氨酰氨基]-4-苯基丁基-Nα-(甲氧基羰基)-N′-[4-(2-吡啶基)芐基]-L-叔亮氨酰肼(BMS-232632)、3-(2(S)-羥基-3(S)-(3-羥基-2-甲基苯甲酰氨基)-4-苯基丁?；?-5，5-二甲基-N-(2-甲基芐基)噻唑烷-4(R)-甲酰胺(AG-1776)、N-(2(R)羥基-1(S)-茚滿基)-2(R)-苯基-甲基-4(S)-羥基-5-(1-(1-(4-苯并[b]呋喃基甲基)-2(S)-N′-(叔丁基甲酰氨基)哌嗪基)戊酰胺(MK944A)和GW433908)、干擾素例如α-干擾素、腎分泌抑制劑例如丙磺舒、核苷轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑例如雙嘧達(dá)莫；己酮可可豆堿、N-乙酰基半胱氨酸(NAC)、前半胱氨酸、α-天花粉蛋白、乙膦甲酸，以及免疫調(diào)節(jié)劑例如白細(xì)胞介素II或胸腺激素、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞菌落刺激因子、紅細(xì)胞生成素、可溶性CD4和其基因工程衍生物、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)[例如奈韋拉平(BI-RG-587)、α-((2-乙?；?5-甲基苯基)氨基)-2，6-二氯苯乙酰胺(loviride)、1-[3-(異丙基氨基)-2-吡啶基]-4-[5-(甲磺酰氨基)-1H-吲哚-2-基羰基]哌嗪-甲磺酸鹽(地拉韋定)、(10R，11S，12S)-12-羥基-6，6，10，11-四甲基-4-丙基-11，12-二氫-2H，6H，10H-苯并(1，2-b3，4-b′5，6-b″)三吡喃-2-酮((+)calanolide A)、(4S)-6-氯-4-[1E)-環(huán)丙基乙烯基)-3，4-二氫-4-(三氟甲基)-2(1H)-喹唑啉酮(DPC-083)、1-(乙氧基甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(MKC-442)、5-(3，5-二氯苯基)硫基-4-異丙基-1-(4-吡啶基)甲基-1H-咪唑-2-基甲基氨基甲酸酯(capravirine)]、糖蛋白120拮抗劑[例如PRO-2000、PRO-542和1，4-二[3-[(2，4-二氯苯基)羰基氨基]-2-氧代-5，8-二鈉硫基]萘-2，5-二甲氧基苯基-1，4-二腙(FP-21399)]、細(xì)胞因子拮抗劑[例如reticulose(Product-R)、1，1′-偶氮二-甲酰胺(ADA)和1，11-(1，4-亞苯基二(亞甲基))二-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷八鹽酸鹽(AMD-3100)或融合抑制劑(例如T-20和T-1249)。
39.一種治療HIV變異病毒的方法，包括施用權(quán)利要求1-26任一項(xiàng)的化合物。
40.制備式(IA)化合物的方法 其中R1是獨(dú)立選自下列的一或多個(gè)取代基鹵素、-CF3、C1-8烷基、氨基C1-8烷基、烷氧基、-CN、-NO2、-NH2、-SR8、-S(O)R8、-S(O)2R8、-C(O)R8；C2-6鏈烯基，其可任選被選自羥基、鹵素、C3-6環(huán)烷基、C6-14芳基和雜環(huán)的取代基取代；C2-6炔基，其可任選被選自羥基、鹵素、C6-14芳基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)的取代基取代；和雜環(huán)，其任選被選自鹵素、C1-8烷基、-CN、C1-8烷基C6-14芳基和雜環(huán)的一個(gè)或多個(gè)取代基取代；R2選自氫、鹵素、C1-8烷基、-NO2、-NH2、C1-8烷基氨基、-CF3和烷氧基；R3選自羥基、鹵素、-CF3、-NO2和C1-8烷基；R4選自-S(O)2NR5R6、-S(O)2N＝C(OR7)2和-S(O)2N＝CR7(OR7)；R5選自氫、C6-14芳基、C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基C1-8烷基和C3-6環(huán)烷基；R6選自-C(O)R7、-C(O)OR7、-C(O)C(O)OR7、-C(O)CH(NR12R13)R11、烷氧基C1-8烷基和-CH2O-(CH2CH2O)nCH2CH2OCH3，其中n為0-4；R7選自C3-6環(huán)烷基C1-8烷基、羥基C1-8烷基、C6-14芳基、任選被C1-8烷基取代的雜環(huán)、C6-14芳基C1-8烷基、-(CH2CH2-O)nCH3，其中n＝1-4、烷氧基C1-8烷基和任選被-O-C(O)R12取代的C1-8烷基；R8選自C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基、C6-14芳基和雜環(huán)；R11選自氫， 和 R12和R13獨(dú)立選自氫、C1-8烷基、C3-6環(huán)烷基和C6-14芳基；包括式(II)化合物和(III)化合物偶聯(lián) 其中R1、R2、R3和R4如上述定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶，特別是其抗性變種的二苯酮化合物。
文檔編號A61K31/63GK1494528SQ02805882
公開日2004年5月5日 申請日期2002年2月28日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月2日
發(fā)明者J·H·陳, J H 陳 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司