專利名稱：用于治療創傷的含有亞硒酸鹽或硒酸鹽的制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及具有低標準氧化還原電勢的含有亞硒酸鹽或硒酸鹽的制劑的應用。
在生長、分化和能量轉換過程的意義上有機生命體內(植物、動物、人類)全部的新陳代謝過程，在生物化學的水平上是還原和氧化過程的交替。所述“氧化還原過程”是生物化學還原反應-當量的電子傳遞的最終表達，如NADH+H+(電子給體)傳遞電子給周圍的作為氧化劑的分子氧(電子受體)。營養素(脂肪、碳水化合物、蛋白質、氧)的氧化反應用于永久維持及發育生物分子。
另外構成組織、器官且最終構成每一個有機個體整體的細胞和亞細胞結構，由那些用以維持及發育生命有機體的生物分子(養料)組成，所述生物分子不間斷地從外部補充，氧化以獲取能量，同時還必須用于維持功能、解剖學和組織學結構。由此這種生物分子最終與那些維持機體能量必須氧化的營養素一樣可氧化。為了防止所述生物分子“自動氧化”，有機生命體使用內源或外源的“抗氧化劑”，屬于內源抗氧化劑的有酶、酶系統，如超氧化岐化酶、過氧化氫酶、過氧化劑酶、膽固醇及還原的谷胱甘肽，而外源抗氧化劑例如有維生素A、β-胡羅卜素、維生素E、維生素C或硒。
“抗氧化能力”的計量單位，即傳遞電子到其它原子或分子的趨勢，以所謂的“還原電勢”(標準氧化還原電勢)定量地表示。如下表1概括展示了有機生命體的一些內源和外源抗氧化劑的標準氧化還原電勢。
表1一些營養素的標準氧化還原電勢
抗氧化劑因此為原子和分子(用于人類有機體，主要用于營養素分子和酶復合物)，其與新陳代謝自由基的反應比與生物分子的反應更快。在新陳代謝引發劑(自由基、過氧化劑)攻擊如生物膜的不飽和脂肪酸或生命重要的結構蛋白或酶蛋白的含硫組分之前，所述抗氧化劑通過捕獲所述引發劑而保護細胞-、基因-以及結締組織-結構。如上述表格所示，改變某些因素，例如硒，通過改變溶解此化合物的pH環境而改變其標準氧化還原電勢。
硒作為高級動物和人類的基本微量元素。其具有保護蛋白質抗氧化的功能，其例如通過谷胱甘肽過氧化酶作用，該酶的活性中心含有氨基酸硒代半胱氨酸。硒的缺乏會引起風濕、灰白內障以及克山病，該病在中國的一些地區很常見，符合硒缺乏表征。亞硒酸鹽可增加維生素E效應并用于汞和鎘的解毒。同樣主張硒有抵抗致癌物質的保護效應。
另外，較高濃度的硒具有毒性，其毒性歸因于，硒可以擠迫蛋白質中的硫。通常，硒作為硒酸鹽通過腎和腸排泄。如果每日食物含有多于1μg硒/g(為了避免缺硒表征，在此最少含量0.02μg硒/g是必要的)，人體將會得病。人體總共含有10-15mg的硒。
如果動物食物含有多于5-10μg硒/克，動物同樣出現中毒表征，例如生長抑制、脫發、角和蹄變軟、鳥類脫羽毛。然而，對于動物硒用于飼養如小雞、雌火雞和豬是必需的，同樣如用于家養動物(特別是羊)的特殊疾病的預防。因此，需要將亞硒酸鈉和硒酸鈉作為混合飼料添加劑或用于牧場肥料，因為動物飼料和植物養料的天然硒含量通常是不夠的或該元素沒有被充分地釋放出來。
US 4 668 515描述有一種含有硒的飲料，其與檸檬酸和抗壞血酸混合，其中溶液應該具有2.75或更高的pH值。根據該專利，其主要目的在于通過檸檬酸及抗壞血酸的添加達到高于2.75的pH值，因為否則，如上述專利所保證，亞硒酸鈉將因為酸而無活性。其中加入有抗壞血酸以保證pH的穩定性。
另外在US 4 668 515中只描述了該制劑用于維持健康的系統應用及用于防止自發形成乳腺癌。
這類的系統的服用(如口服或靜脈注射)造成該組合物在體液中(如在腸里或血管中)的稀釋，經此導致抗氧化電勢的抵消，例如因為改變的pH環境。
DE 44 37 403 A1中描述了在有機化合物中此外還含有硒的抗氧化劑，但不是亞硒酸鹽或硒酸鹽。該專利目的在于不同抗氧化物質的組合，其據說造成顯著的協同效應。
此外根據DE 44 37 403 A1的抗氧化劑組合僅供體內使用，由此再次出現稀釋效應。
奧地利專利申請A 978/2000描述了一種具有提高的抗氧化電勢的新型改進的含硒制劑，其在此通過引用而并入本申請。這種制劑建議用于經改進的食品/飼料技術及藥物學應用中，其中描述了對于阻止過氧化、自由基和病毒引起的疾病具有特殊效用。
本發明的目的在于開發這類含硒制劑的新的藥物和化妝品的應用可能性。
本發明目的是通過含有亞硒酸鹽和硒酸鹽的制劑的應用解決的，其與藥用的或適宜于食品的酸混合，用于制備治療創傷的藥劑。
如上述，根據奧地利專利申請A 978/2000的描述，這類含硒的新制劑具有提高的抗氧化電勢。
現已發現，含硒溶液(尤其是亞硒酸鈉和硒酸鈉溶液)pH值的降低，相對于未降低pH值的溶液，帶有大幅提高的抗氧化電勢。這類含硒制劑還表現有驚人的治療效果，特別是對于自由基或過氧化物引發的疾病。
作為酸化劑用于含硒制劑可以考慮所有可能的酸。然而，對于制藥或化妝品的應用考慮使用優選的酸化劑，其對動物和人無害，如檸檬酸、醋酸、蘋果酸、碳酸、不同的果酸及它們的混合物。
優選不使用抗壞血酸作為酸化劑使用，因為其可以以某些變體成為硒鹽的干擾因素。
現已發現，大量的病理過程，如炎癥過程，在生物化學水平上主要為氧化過程，其表現為自由基和過氧化物的大量形成。特別是創傷會是這樣，在通過特別的病理組織狀況的條件下，形成壞死，即形成細胞分解，主要在壞死狀態占上風時，經細胞分解出現增多的自由基和過氧化物。由于局部缺血，不能通過血液途徑使自由基和過氧化物無害。在病理生理學的水平上如此導致惡性循環通過脂質過氧化反應細胞膜被破壞，導致細胞的早期死亡；這種細胞死亡造成浮腫；浮腫引起微動脈收縮；收縮再次造成微循環受損，其結果是局部低血氧癥。細胞死亡和自由基釋放最后再次造成其它細胞的細胞膜的脂質過氧化反應。最終，該惡性循環導致創傷綜合癥的阻礙治療的形式。
如此在牙科醫學中拔牙后可能造成創傷愈合障礙，其通過阻礙治療的劇烈疼痛具有所有通常已知的結果病狀而著稱。就此涉及“拔牙后痛(dolor post extractionem)”的畫面。牙科醫學領域的個別經驗和公開已經指出在系列拔牙引起創傷時，通過腸胃外或口服施加這種抗氧化劑而使用抗氧化維生素(如維生素E或維生素C)具有良好的效果。此外以這種方式得到治療的病人的疼痛發展比不用抗氧化劑治療的病人群體明顯較輕。
根據本發明使用的制劑，包括硒的可服用的藥物形式或適于食品的形式和藥用或適于食品的酸，相對于傳統的硒制劑具有經提高的抗氧化電勢。
但是例如亞硒酸鹽在堿性環境中具有標準氧化還原電勢為+0.366伏特，在酸性溶液中亞硒酸鹽的氧化還原電勢變為-0.740伏特。作為用于含硒溶液的酸化劑根據本發明特別考慮的是對人和動物無害的酸化劑，例如檸檬酸、醋酸、蘋果酸、各種果酸、無機酸以及其混合物。優選含硒劑通過酸化pH值小于7.0，優選小于5.0，尤其優選小于4.0。特別優選根據本發明的制劑具有pH值6.0至2.0之間，特別是3.0至2.5。
在根據本發明的制劑的范圍內硒優選以亞硒酸鈉及硒酸鈉的形式提供。
作為創傷通常理解為具有或沒有物質損失的與身體組織相關的阻礙，其通過機械性損傷或物理原因造成的細胞損害引起。對此分為多種形式，例如通過外部暴力引起的機械性創傷，主要經常出現的為切傷和刺傷(銳利切割性或尖刺)，壓傷、裂傷、撕傷和剮傷(鈍的)，抓傷和咬傷(銳-鈍結合)及槍傷；由燙(燒傷)或冷(凍傷)引起的熱灼傷；由酸或堿溶液腐蝕引起的化學傷和由光化性(紫外線)和離子性放射造成的放射性創傷。
根據本發明的治療對機械性創傷特別有效，尤其是由內科或外科手術引起的機械性創傷(參照牙科)。
本發明的一個特別應用領域是如上所述的牙科領域。據此根據本發明優選在牙科領域治療創傷，特別是與拔牙和牙齒植入相關的創傷治療。已然表明，使用根據本發明的方法，特別是可以成功治療“拔牙后痛”。據此也可以根據本發明治療牙周病，其例如與小的創傷相關。根據本發明還擬用于乳頭瘤病的治療，尤其是當其與創傷相關時。
已然表明，根據本發明的制劑可以突破上述的惡性循環并因此通過根據本發明的制劑可以治療壞死過程、微循環障礙、局部低氧血癥以及由脂質過氧化反應導致的細胞損害。因此本發明也涉及上述病狀的治療。
根據本發明的制劑不僅擬用于水溶液的形式，還可以其它任何藥物適宜的劑型提供。優選劑型是尤其對于制藥應用特別突出適宜的凝膠或乳劑，因為其允許局部施用(還具有延緩釋放作用(Retard-Wirkung))，因此具有較高的藥物應用價值。因此根據本發明的制劑還作為創傷治療劑提供，包括根據本發明的含硒制劑和藥用載體，尤其是混合劑型的制劑，例如具有在固體表面上浸漬、混合和處理過的創傷治療劑，如創可貼、凝膠、傷口植入體等。根據本發明的制劑優選用于口腔或局部施用。
在牙科領域，根據本發明的應用例如凝膠特別優選以牙膏、漱口液或植入體的形式。
本發明借助如下的實施例進一步闡明而不受其限制。
實施例實施例1拔牙后痛在研究中，治療和觀察了53位“拔牙后痛”患者。系列觀察的目的在于減輕痛苦和改善創傷愈合。
對于上述53位具有“拔牙后痛”癥狀的患者，30位女性和23位男性(參照表2-4)，用如下組合的藥劑治療亞硒酸鈉-五水合物0.11g麥芽糖糊精 0.5g檸檬香料 0.1g檸檬酸 0.5g食品色素 0.01g山梨酸鉀 0.1g
苯甲酸鈉0.05g蒸餾水(Aqua destillata) 99.29g表2n＝53性別 女 30 56.6％男 23 43.4％表3n＝53年齡 30歲以下 1324.5％31-50歲 3158.5％51歲以上 9 17.0％過程方式用0.9％的氯化鈉溶液清理創傷后敷上用上述液體浸漬過的填料。
多數病人在20-35歲之間(表3)。
位置如下分布上頜骨 34.5％ (19位病人)下顎骨 65.5％ (38位病人)在常規檢查中確診30％的病人(也就是在16個病例中)患有疾病如糖尿病或動脈壓力過高。
對53％的病人(28個病例)直至亞硒酸鹽治療開始才使用止痛劑和抗生素。
為了判斷效果考慮的是直至達到止痛的治療次數表4 治療次數 病人n＝53 ％126492163039 1741 251 2結果49％的病人(26個病例)在1次治療后疼痛消失，30％的病人(16個病例)在2次治療后疼痛消失。由此結論1-2次治療以后，所有病人的79％(42個病例)達到止痛。
使用根據本發明制劑的此次觀察的極其另人驚奇的結果表明，具有強(即低)的標準氧化還原電勢的抗氧化劑在創傷上的應用，尤其在牙科領域的發炎和/或未發炎的疼痛過程中表現很有效的作用。
實施例2治療牙周病牙周病是一個最普遍的健康問題。根據實施例1的組合作為噴射液體因此用于如下9位病人6位病人患有口腔炎3位病人患有口瘡病人1天3次每次1-2下噴射施用約1-2個星期。療程結束后，所有9例可以觀察到至少病情有明顯的好轉。
表3
實施例3治療乳頭瘤病乳頭瘤病是由所謂的乳頭瘤病毒引發的花菜狀增生，乳頭瘤從組織學角度是通常位于口腔黏膜上皮、泌尿系統、股或小腿以及肛門和生殖器黏膜上皮的良性表面上皮腫瘤。乳頭瘤在長期存留后經乳頭瘤病毒誘發的良性腫瘤可能發展轉化為癌。
3位女病人(年齡為6歲、39歲、53歲)具有在肛門周圍的乳頭瘤疣(verrucae)，對其使用含以下組合的制劑治療甲基對羥基苯甲酸pH Eur 0.61g
聚羥基苯甲酸pH Eur 0.33g山梨酸鉀pH Eur 1.27g純凈水pH Eur 993.48g檸檬香料 1.00g薄荷油 0.20g檸檬酸 2.00g亞硒酸鈉-五水合物 1.11gAerosil 20030.00g1030.00g該含硅酸鹽的亞硒酸溶液以每天5次每次3-5滴的劑量涂敷在相關皮膚部位。在3個星期內所有3位病人的乳頭瘤疣都消失了。在疣消失后終止治療。
權利要求
1.含亞硒酸鹽或硒酸鹽制劑的應用，其與藥用酸或適于食品的酸混合用于制備治療創傷的藥劑。
2.根據權利要求1的應用，其特點在于，所述藥劑用于治療創傷的壞死過程。
3.根據權利要求2的應用，用于制備治療牙醫領域的創傷的藥劑，優選用于治療拔牙創傷，尤其是用于治療“拔牙后痛”或用于治療牙周病。
4.含亞硒酸鹽或硒酸鹽制劑的應用，其與藥用酸或適于食品的酸混合用于制備治療微循環障礙的藥劑。
5.含亞硒酸鹽或硒酸鹽制劑的應用，其與藥用酸或適于食品的酸混合用于制備治療局部低氧血癥的藥劑。
6.含亞硒酸鹽或硒酸鹽制劑的應用，其與藥用酸或適于食品的酸混合用于制備治療由于脂質過氧化反應而產生的細胞損害的藥劑。
7.根據權利要求1-6中任意一項的應用，其特征在于，創傷為機械性創傷，特別是由內科或外科手術造成的創傷。
8.創傷治療劑，其特征在于，包括與藥用酸或適于食品的酸混合的含亞硒酸鹽或硒酸鹽的制劑和藥用載體。
9.如權利要求8所述的創傷治療劑，其特征在于，含硒制劑用于固體表面，特別是創可貼或創傷植入體。
10.如權利要求8所述的創傷治療劑，其特征在于，是凝膠劑型。
11.牙膏，其特征在于，包括與藥用酸或適于食品的酸混合的含亞硒酸鹽或硒酸鹽的制劑和藥用載體。
12.漱口劑，其特征在于，包括與藥用酸或適于食品的酸混合的含亞硒酸鹽或硒酸鹽的制劑和藥用載體。
13.如權利要求8-12之一的藥劑，其特征在于，酸選自檸檬酸、蘋果酸、醋酸、不同的果酸或它們的混合物。
14.如權利要求8-13之一的藥劑，其特征在于，用于口腔或局部施用。
全文摘要
本發明涉及與藥用酸或適于食品的酸混合的含亞硒酸鹽或硒酸鹽的制劑，其用于制備治療創傷的藥劑。
文檔編號A61P1/02GK1529606SQ02805764
公開日2004年9月15日 申請日期2002年2月1日 優先權日2001年2月13日
發明者J·蘭佩, U·馬納－埃利戈, P·考斯勒, N·弗奇斯, J 蘭佩, 估, 埃利戈, 嫠 申請人:維斯-維塔利斯許可和貿易有限公司