2-硫-取代咪唑衍生物及其藥學用途的制作方法

專利名稱：2-硫-取代咪唑衍生物及其藥學用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及具有免疫調節作用和細胞因子釋放抑制作用的2-硫-取代咪唑衍生物，包含這些化合物的藥物組合物以及它們在藥學中的用途。
具有抗炎活性的藥理活性咪唑化合物是已知的。
因此，尤其對具有4，5-二(雜)芳基咪唑結構部分的化合物進行了更大量的研究，并且已描述了它們的各種藥學作用。還已知的是在2位上取代的化合物。US專利4,585,771公開了在2-位上被吡咯基、吲哚基、咪唑基或噻唑基取代并且具有抗炎和抗過敏活性的4，5-二苯基咪唑衍生物。
US專利4,528,298和4,402,960描述了在2位上經硫基、亞硫酰基或磺酰基被苯基、吡啶基、N-氧基吡啶基、嘧啶基、噻唑基或噻吩基取代且具有抗炎和抗過敏活性的4，5-二(雜)芳基咪唑衍生物。
US專利4,461,770和4,584,310描述了在2-位上經硫基、亞硫酰基或磺酰基被取代或未取代脂族烴取代且尤其具有抗炎作用的4-(5-芳基)-5-(4-雜芳基)咪唑衍生物。
DE 198 42 833涉及在2-位上被苯基烷硫基取代的4-雜芳基-5-苯基咪唑衍生物。這些化合物起抗炎劑和細胞因子釋放的抑制劑的作用。WO99/03837和WO 93/14081描述了抑制多種炎癥細胞因子的合成的2-取代咪唑。在WO 93/14081中所述的化合物在2-位上具有通過硫原子連接的含磷取代基或芳基或雜芳基取代基。WO 91/10662描述了抑制酰基CoA膽固醇O-酰基轉移酶和血栓烷TxA2的結合的咪唑衍生物。WO 95/00501描述了可用作環加氧酶抑制劑的咪唑衍生物。在DE 28 23 197A中所述的咪唑衍生物具有抗炎、抗過敏和免疫刺激作用。
J.Med.Chem.(醫藥化學雜志)1996，39，3927-37描述了具有5-脂氧化酶-和環加氧酶抑制作用的化合物，其中2-(4-甲基亞硫酰基苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)咪唑還具有細胞因子抑制作用。
已經發現，已知化合物不穩定且難以加工，或者它們的效力較低。
盡管已知有許多化合物，但對于抑制細胞因子釋放的具有抗炎作用的化合物仍然存有需求。
本發明的目的是提供這類化合物。
令人驚奇的是，已經發現某些2-取代咪唑衍生物提供容易加工且具有高免疫調節和/或細胞因子釋放抑制活性的穩定化合物。
因此，本發明提供式I的2-硫-取代咪唑衍生物 其中R1選自以下基團未取代或被一個或兩個羥基或C1-C4-烷氧基取代或被具有5或6個環原子和1或2個彼此獨立選自N、O和S的雜原子的非芳族雜環基團取代的C1-C6-烷基，C2-C6-鏈烯基，C3-C6-環烷基，未取代或被一個或多個鹵素原子取代或被C1-C4-烷硫基取代的芳基，氨基-C1-C4-烷基，其中氨基是未取代的或被一個或兩個C1-C4-烷基取代，氨基芳基，其中氨基是未取代的或被一個或兩個C1-C4-烷基取代，芳基-C1-C4-烷基或具有5或6個環原子和1或2個彼此獨立選自N、O和S的雜原子的芳族或非芳族雜環基團，該雜環基團是未取代的或被1、2、3或4個C1-C4-烷基、芳基或芳基-C1-C4-烷基取代；R2選自以下基團H，
C1-C6-烷基，苯基-C1-C4-烷基，其中苯基可以具有一個或兩個彼此獨立選自C1-C4-烷基、鹵素、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基亞硫酰基和C1-C4-烷基磺酰基的取代基，C2-C6-鏈烯基，被一個或兩個鹵素原子和/或苯基取代的C2-C6-鏈烯基，其中苯基可以獨立被一個或兩個C1-C4-烷基或鹵素原子取代，C2-C6-炔基，被苯基取代的C2-C6-炔基，該苯基可以是未取代的或被一個或兩個C1-C4-烷基或鹵素原子取代，被具有5或6個環原子和1或2個彼此獨立選自N、O和S的雜原子的非芳族雜環基團，C1-C4-烷硫基，C1-C4-烷基亞硫酰基或C1-C4-烷基磺酰基取代的C1-C6-烷基，苯基或具有一個或兩個彼此獨立選自C1-C4-烷基、鹵素、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基亞硫酰基和C1-C4-烷基磺酰基的取代基的苯基，或R1和R2一起是-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-，基團R3和R4中的一個是C1-C6-烷基或具有5或6個環原子和1或2個彼此獨立選自N、O和S的雜原子的芳族雜環基團，其中該芳族雜環基團可以具有1或2個彼此獨立選自C1-C6-烷基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二-C1-C4-烷基氨基、苯基-C1-C4-烷基氨基和R5CONR6-的取代基，其中R5是C1-C4-烷基，可以具有一個或兩個彼此獨立選自C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和鹵素的取代基的苯基，或C3-C6-環烷基，R6是H、C1-C4-烷基或芐基，以及基團R3和R4中的第二個是C1-C6-烷基或未取代或被鹵素原子取代的芳基，其中基團R3和R4中只有一個可以是C1-C6-烷基，前提是，如果R1表示芳基-C1-C5-烷基或氨基-C1-C6-烷基，則R2表示烷基磺酰基-或烷基亞硫酰基芳基-C1-C5-烷基，
它們的光學異構體和生理上可接受的鹽。
優選的是如下式I化合物，其中R1是未取代的或被一個或兩個羥基或非芳族雜環基團取代的C1-C6-烷基；C2-C6-鏈烯基；C3-C6-環烷基；未取代或被一個或多個鹵素原子或C1-C4-烷硫基取代的芳基；氨基-C1-C4-烷基，其中氨基是未取代的或被一個或兩個C1-C4-烷基取代；氨基芳基，其中氨基是未取代的或被一個或兩個C1-C4-烷基取代；芳基-C1-C4-烷基；或具有5或6個環原子和1或2個彼此獨立選自N、O和S的雜原子的芳族或非芳族雜環基團，該雜環基團是未取代的或被1、2、3或4個C1-C4-烷基、芳基或芳基-C1-C4-烷基取代；R2是H；C1-C6-烷基；苯基-C1-C4-烷基，其中苯基可以具有一個或兩個彼此獨立選自C1-C4-烷基、鹵素、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基亞硫酰基和C1-C4-烷基磺酰基的取代基；C2-C6-鏈烯基；被一個或兩個鹵素原子和/或苯基取代的C2-C6-鏈烯基，其中苯基可以獨立被一個或兩個C1-C4-烷基或鹵素原子取代；C2-C6-炔基；被苯基取代的C2-C6-炔基，該苯基可以是未取代的或被一個或兩個C1-C4-烷基或鹵素原子取代；被具有5或6個環原子和1或2個彼此獨立選自N、O和S的雜原子的非芳族雜環基團取代的C1-C6-烷基；基團R3和R4中的一個是C1-C6-烷基或具有5或6個環原子和1或2個彼此獨立選自N、O和S的雜原子的芳族雜環基團，其中該芳族雜環基團可以具有1或2個彼此獨立選自C1-C6-烷基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二-C1-C4-烷基氨基、苯基-C1-C4-烷基氨基和R5CONR6-的取代基，其中R5是C1-C4-烷基，可以具有一個或兩個彼此獨立選自C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和鹵素的取代基的苯基，或C3-C6-環烷基，R6是H，C1-C4-烷基或芐基，以及基團R3和R4中的第二個是C1-C6-烷基或未取代或被鹵素原子取代的芳基，其中基團R3和R4中只有一個可以是C1-C6-烷基。
如果本發明化合物具有非對稱中心，則本發明范圍包括外消旋體和光學異構體(對映體，非對映體)。
術語“烷基”(還與其它基團如苯基烷基，烷基磺酰基等結合)包括優選具有1-6或1-4個碳原子的直鏈和支化烷基，如甲基，乙基，正-和異丙基，正-、異-和叔丁基，仲丁基，正戊基和正己基。
術語“芳基”包括芳環體系，如苯基或萘基。
術語“鹵素”表示氟、氯、溴或碘原子，尤其氟或氯原子。
C3-C6-環烷基是環丙基，環丁基，尤其環戊基和環己基。
非芳族雜環基團可以是飽和或不飽和的。優選的是哌啶基，哌嗪基，吡喃基、嗎啉基或吡咯烷基，其中該哌啶基可以被1、2、3或4個C1-C4-烷基、尤其甲基取代。
優選的芳族雜環基團是吡啶基，尤其3-或4-吡啶基，嘧啶基，吡咯基，咪唑基，噁唑基，異噁唑基，呋喃基，噻吩基或噻唑基。雜環基團，尤其吡啶基可以如以上所述取代。吡啶基尤其在2-位上被取代。
苯基-C1-C4-烷基尤其是芐基或苯乙基。
優選的是如下式I化合物，其中基團R3和R4中的一個是C1-C4-烷基或鹵素取代的苯基，基團R3和R4的第二個是C1-C4-烷基或吡啶基或取代的吡啶基，前提是該兩個基團不都是C1-C4-烷基。
此外，優選的是如下式I化合物，其中R3是鹵素取代的，尤其4-取代的苯基，R4是未取代的或取代的吡啶基，尤其4-吡啶基或取代的4-吡啶基。
根據特別優選的實施方案，式I中的基團R3是4-氟苯基，R4是4-吡啶基或取代的吡啶基。
如果R1是被非芳族雜環基團取代的C1-C6-烷基，則該基團優選含有至少一個氮原子，且優選通過氮原子與烷基相連。
如果R1是芳族或非芳族雜環基團，則該基團優選通過碳原子與咪唑基團相連。
R1優選是C1-C3-烷基，C3-C6-環烷基，尤其環丙基，或具有一個或兩個氮原子的飽和雜環基團，尤其哌啶基或2，2，6，6-四甲基哌啶基。特別優選的是，哌啶基或2，2，6，6-四甲基哌啶基在4-位上與咪唑的氮原子相連。
R2優選是C1-C3-烷基(甲基、乙基、正丙基或異丙基)或苯基-C1-C4-烷基，尤其芐基，它可以如以上所述取代。特別優選的是，R2是C1-C3-烷基或被C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基亞硫酰基或C1-C4-烷基磺酰基取代的芐基，尤其是在4-位上取代。
特別優選的是其中R4是被氨基、C1-C4-烷基氨基或R5COR6-取代的吡啶基，尤其4-吡啶基的式I化合物，其中R5和R6如以上所定義，R1是C1-C3-烷基，R2是C1-C3-烷基。
在該情況下，生理上可接受的鹽可以是酸加成鹽或堿加成鹽。對于酸加成鹽，使用無機酸如鹽酸、硫酸或磷酸，或有機酸如酒石酸、檸檬酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、扁桃酸、抗壞血酸、葡糖酸等。
其中R2≠H的本發明化合物按兩步法制備。在第一步中，首先制備取代的咪唑-2-硫酮(R2＝H)。然后在第二步中將它進行反應，使得引入所需的取代基。
1)咪唑-2-硫酮的制備兩種方法變型可用于制備咪唑-2-硫酮。使用其中R3是4-氟苯基且R4是4-吡啶基的化合物以示例方式說明該兩種變型。具有其它基團R3和R4的化合物可以以類似方式制備。
變型1取代的咪唑-2-硫酮的合成根據路線1的反應過程使用異煙酸乙酯和4-氟苯基乙腈作為起始原料來進行。
將起始原料在縮合反應中用在醇例如乙醇中的金屬鈉轉化為2-氰基-2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)乙酮(化合物1)。然后將該氰基通過水解例如用氫溴酸水解來脫除，并脫羧，得到2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)乙酮(化合物2)。在第二步中，使用例如亞硝酸鹽如亞硝酸鈉或亞硝酸異戊酯將化合物2在2-位上亞硝化。
這樣得到式(3)化合物，肟2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)-α-羥基亞氨基乙烷。
使用該中間產物，得到式(4)咪唑衍生物的環化通過與通式H2C＝NR1的亞胺(它以1，3，5-三取代六氫-1，3，5-三嗪存在)在醇類溶劑如乙醇中在升高的溫度(50-90℃)下反應來進行，所述咪唑衍生物為在3-位的氮原子上攜帶取代基R1的取代的5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)咪唑N-氧化物。然后使式(4)的咪唑N-氧化物與2，2，4，4-四甲基-3-硫代環丁酮在氯化溶劑中反應，得到相應的3-取代5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)咪唑-2-硫酮(化合物5；其中R2＝H的式I化合物)。
路線1
根據本發明的硫酮的合成路線(變型1)
變型2首先，按變型1(路線1，步驟1-3)中所述制備式(3)肟化合物，2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)-α-羥基亞氨基乙烷。使用該起始原料，根據路線2進行取代的咪唑-2-硫酮的合成。
路線2根據本發明的硫酮的合成路線(變型2) 使2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)-α-羥基亞氨基乙烷根據路線2與通式NH2-R1的選擇胺和甲醛反應，通過閉環作用得到式(6)化合物，即1-取代4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑-2-酮。將該化合物與過量的三氯氧化磷反應，得到式(7)化合物，即形成1-取代的4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑2-氯化物。由該化合物起始，通過與4-氯芐基硫醇在極性非質子溶劑中在升高的溫度(100-150℃)下反應得到相應的1-取代4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-咪唑-2-硫酮(化合物5)。
2)2-硫代咪唑化合物的制備將根據變型1或2得到的硫酮化合物(5)通過對在2-位上的硫原子的取代而轉化為根據本發明的其中R2≠H的式I化合物。該取代可以以已知方式通過親核取代反應來進行，如在路線3中對于一些化合物的示例所示那樣。這里，使化合物5與R2-X在惰性極性溶劑如醇中反應。X是可容易交換的基團，如鹵素，尤其Cl、Br和I，甲基磺酰基，甲苯磺酰基等。
其中2-位硫原子被乙烯基取代的2-硫代咪唑化合物可以通過將化合物5親核加成到叁鍵上來獲得。為此，使5與堿例如堿金屬醇鹽在相應醇中反應，并然后與過量的含有叁鍵的化合物反應。
由3-取代2-氯-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑(來自路線2的化合物7)制備相應的雙芳基硫醚。使化合物(7)與2當量的適宜苯硫酚在非質子溶劑如二甲基甲酰胺中反應，得到式(12)化合物。
相應的區域異構化合物可以根據路線(5)來制備。用1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)-α-羥基亞氨基乙酮(以與路線1類似的方式得到)開始，以與路線1類似的方法通過與適宜的亞胺反應得到式15化合物。化合物(13)可以通過在WO 93/14081中所述的方法來制備。
路線33.硫的取代
路線4雙芳基硫醚 路線5區域異構硫酮
這些化合物可以按路線3所述進一步反應。
在4-位上攜帶有C1-C4-烷基的咪唑硫醇以與路線1和2類似的方式由相應的α-羥基亞氨基乙酮(在下面路線6中的化合物17/19)得到。
路線64-甲基咪唑硫酮類
這些化合物可以進一步根據路線3和4反應。相應的區域異構化合物可以與路線5類似的方式制備。
攜帶有C1-C4-烷硫基的式I化合物可以使用適合的氧化劑如間氯過苯甲酸、過氧化氫、過氧化苯甲酰等通過已知方法來氧化，得到相應的C1-C4-烷基亞硫酰基或C1-C4-烷基磺酰基化合物，見路線7。
路線7 其中R4是氨基-或酰氨基取代的雜環基團，尤其吡啶基團的化合物的制備根據路線8進行，其中該制備使用2-取代的4-吡啶化合物作為實例來舉例說明(其中R4是烷基取代的雜環基團的化合物通過上述方法使用適宜取代的起始原料來制備)
路線8

起始原料2-氨基-γ-甲基吡啶(24)的氨基例如通過使用乙酸酐引入乙酰基來保護。然后，例如使用高錳酸鉀在20-90℃下在水性介質中將化合物(25)的甲基氧化成羧基。
為得到化合物(27)的所得吡啶甲酸(26)與4-氟苯基乙腈的反應和隨后腈基的脫除根據變型1進行。這樣還導致脫除該吡啶化合物氨基上的乙酰基，從而形成化合物(28)。
在下一步中，例如通過使用乙酸酐引入乙酰基將氨基再次保護。將所得化合物(29)根據變型1或2(如使用變型1的路線8所示)轉化為硫酮化合物(32)。按路線3、4和7所述，向該化合物引入所需的基團R2。
為了將所需的取代基引入吡啶基團中，首先例如使用含水酸水解脫除乙酰基，得到氨基化合物(35)。通過酰化，尤其用相應的酰基氯R5COCl在惰性溶劑如醚，例如四氫呋喃或二噁烷中，或在氯化烴例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷等中酰化來引入酰基。該酰化一般在至少等摩爾量的堿例如三乙胺的存在下進行。
為制備取代的胺化合物，使化合物(35)與1或2摩爾當量的烷基溴或苯基烷基溴在惰性溶劑如二甲基甲酰胺中在堿如氫化鈉的存在下反應，得到化合物(37)或(38)。作為選擇，可用氫化鋁鋰例如在四氫呋喃中將酰胺化合物(34)或(36)還原，得到化合物(39)。
本發明化合物同時顯示出體內和體外的免疫調節和細胞因子釋放抑制作用。細胞因子是蛋白如TNF-α和IL-β，它們在許多炎癥疾病中起著重要的作用。本發明化合物由于具有細胞因子釋放抑制作用而適于治療與免疫系統的障礙相關的疾病。它們例如適于治療自身免疫疾病、癌癥、類風濕關節炎、痛風、膿毒性休克、骨質疏松癥、神經性疼痛、HIV擴散，HIV癡呆、病毒性心肌炎、胰島素依賴性糖尿病、牙周疾病、再狹窄、脫發、與HIV感染或AIDS相關的T細胞缺失、牛皮癬、急性胰腺炎、同種異體移植的排斥反應、變應性肺炎、動脈硬化、多發性硬化、惡病質、阿爾茨海默氏病、中風、發作、潰瘍性結腸炎、局限性回腸炎、炎性腸病(IBD)、局部缺血、充血性心力衰竭、肺纖維化、肝炎、成膠質細胞瘤、吉-巴綜合癥、系統性紅斑狼瘡、成人呼吸窘迫綜合癥(ARDS)和呼吸窘迫綜合癥。
本發明化合物可以以單獨治療活性化合物或以與其它治療活性化合物的混合物給藥。這些化合物可以直接給藥；然而，一般它們以藥物組合物的形式，即以該活性化合物與適合的藥物載體或稀釋劑的混合物配制和給藥。這些化合物或組合物可以口服或以腸胃外方式給藥；優選它們以口服劑型給藥。
藥物組合物或載體或稀釋劑的類型取決于所需的給藥形式。口服組合物例如可以以片劑或膠囊形式存在，可以包含常用賦型劑如粘結劑(例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、西黃蓍膠或聚乙烯基吡咯烷酮)，填料(例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘油)，滑動劑(Gleitmittel)(例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇或二氧化硅)，崩解劑(例如淀粉)或潤濕劑(例如十二烷基硫酸鈉)。液體口服制劑可以呈水懸浮液或油狀懸浮液、溶液、乳液、糖漿、酏劑或噴霧劑等形式。它們還可以作為使用水或另一適合載體重配的干粉存在。這些液體制劑可以包含常用添加劑，例如懸浮劑、香料、稀釋劑或乳化劑。對于胃腸外給藥，可使用具有普通藥物載體的溶液或懸浮液。
本發明化合物或組合物可以以約0.5-100mg/kg體重·日的劑量對哺乳動物(人或動物)給藥。它們可以單劑量或多劑量給藥。作為細胞因子釋放的抑制劑的化合物的活性譜使用如由C.Donat和S.Laufer在Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.333，Suppl.1，1-40，2000中所述的以下試驗體系來檢測。
用人全血的體外試驗將試驗物質加入人鉀-EDTA全血的樣品(各400μl)中，并將各樣品在CO2培養箱(5％CO；95％濕氣飽和的空氣)中在37℃下預溫育15分鐘。然后用100μg/ml的LPS(E.Coli 026B6)在37℃下在CO2培養箱(5％CO；95％濕氣飽和的空氣)中將樣品刺激4小時。通過將樣品置于冰上，添加DPBS緩沖液并然后在1000*g下離心15分鐘而停止反應。然后通過ELISA測定血漿上清液中IL-1β和TNFα的量。
用PBMC的體外試驗將按1∶3稀釋的來自人鉀-EDTA全血的單核細胞(PBMC)通過密度梯度離心(Histopaque-1.077)進行分離。細胞用DPBS緩沖液洗滌2次，再懸浮于巨噬細胞SFM培養基中并調節到1*106個細胞/ml的細胞計數。
將所得PBMC懸浮液(在每種情況下都是390μl的樣品)和試驗物質在CO2培養箱(5％CO；95％濕氣飽和的空氣)中在37℃下預溫育15分鐘。然后在每種情況下用1μl/ml的LPS(E.Coli 026B6)在37℃下在CO2培養箱(5％CO；95％濕氣飽和的空氣)中將樣品刺激4小時。通過將樣品置于冰上，添加DPBS緩沖液并然后在15880*g下離心12分鐘而停止反應。然后通過ELISA測定血漿上清液中IL-1β和TNFα的量。
體外試驗的結果在下面的表1和2中給出。
表1
a)IC50[μmol×l-1]b)所有步驟的總產率[％]
表2
c)IC50[μmol×l-1] Bz＝芐基現在使用不限制本發明的以下實施例來更詳細地描述本發明化合物和它們的制備方法。
實施例實施例14-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(4-吡啶基)-2-硫代咪唑a)2-氰基-2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)乙烷將250ml干燥乙醇滴加到金屬鈉(17.3g/0.7mol)中。然后滴加異煙酸乙酯(75.8g/0.5mol)和4-氟苯基乙腈(67.6g/0.5mol)，隨后將該混合物在回流下加熱15分鐘。在冷卻后，將600ml蒸餾水加入該混合物中。當使用濃鹽酸(HCl)將該混合物酸化到pH1時，所需化合物2-氰基-2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)乙烷作為黃色沉淀而沉淀。過濾出該沉淀，用蒸餾水洗滌并在減壓下用五氧化二磷(P2O5)干燥。產量是85.0g(62％)。
b)2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)乙酮將由實施例1a得到的2-氰基-2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)乙烷(40.6g/0.15mol)懸浮于300ml 48％濃度的氫溴酸(HBr)中，并將該反應混合物在回流下加熱18小時。在冷卻后，用氨水將該混合物調節至pH9。過濾出該操作過程中沉淀的標題化合物，用蒸餾水洗滌并在減壓下用P2O5干燥。產量是25.6g(80％)。
c)2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)-α-羥基亞氨基乙酮將15.0g(0.07mol)由實施例1b得到的2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)乙酮溶解在70ml冰醋酸中。將4.8g(0.07mol)NaNO2在11ml水中的溶液緩慢滴加到該初始加料中，并將反應混合物在室溫下攪拌。3小時后，添加400ml蒸餾水，并將該混合物在室溫下攪拌另外3小時。在本標題中提到的化合物(3)沉淀出來。過濾出該化合物，用蒸餾水洗滌并在減壓下用P2O5干燥。產量是15.2g(90％)。
d)4-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(4-吡啶基)咪唑N-氧化物將2.0g由上面實施例1c得到的2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)-α-羥基亞氨基乙酮和2當量1，3，5-三甲基六氫-1，3，5-三嗪溶解在20ml干燥乙醇中并在回流下加熱10小時。在冷卻后，使用旋轉蒸發器除去乙醇。在添加乙醚時微油狀殘留物固化。過濾出該沉淀，并在減壓下干燥。產率是82％。
e)4-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(4-吡啶基)咪唑-2-硫酮將0.5g由實施例1d得到的5-(4-氟苯基)-4-(4-吡啶基)-3-甲基咪唑N-氧化物溶解在20ml CHCl3中，并將該反應混合物在冰浴中冷卻。將2，2，4，4-四甲基-3-硫羰環丁酮在CHCl3中的等摩爾溶液緩慢滴加到該初始加料中，然后將該混合物在冰浴中攪拌30分鐘。移走冰浴，并繼續在室溫下攪拌1小時。然后使用旋轉蒸發器除去溶劑，并將固體殘余物在乙醚中研磨。過濾出沉淀并在減壓下干燥。產率是98％。
IR1/λ(cm-1)＝1601，1506，1229，1004，843，8321H NMR(d6-DMSO，ppm)12.95(bs，1H)，8.69-8.66(m，2H)，7.45-7.42(m，2H)，7.27-7.12(m，4H)，3.39(s，3H)實施例21-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-硫代咪唑a)1-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑-2-酮首先，按實施例1的步驟(a)-(c)所述制備2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)-α-羥基亞氨基乙酮。然后將4.0g亞氨基乙酮與等摩爾量的乙胺和等摩爾量的甲醛(36％濃度水溶液)在回流下加熱4小時。在冷卻后，使用氨水將反應混合物中和并用CH2Cl2萃取3次。合并有機相并用Na2SO4干燥。過濾除去干燥劑并使用旋轉蒸發器除去溶劑。通過添加乙醚使微油狀殘留物固化。過濾出沉淀并在減壓下干燥。產率是63％。
b)2-氯-1-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑將35ml POCl3和少量NH4Cl加入2.0g 1-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑-2-酮中，并將該反應混合物在回流下加熱9小時。在冷卻后，蒸餾除去大部分過量的POCl3，并將蒸餾水小心加入殘留物中。將該混合物用20％濃度的NaOH中和，導致本標題化合物沉淀。過濾出沉淀并在減壓下用P2O5干燥。產率81％。
c)1-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑-2-硫酮將NaH(4.5eq.)懸浮在10ml DMF中，并緩慢滴加4-氯芐基硫醇(4.5eq.)。將該反應混合物在室溫下攪拌45分鐘。然后添加上一步驟中得到的2.0g2-氯-1-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑。將混合物在回流下加熱10小時。在冷卻后，將蒸餾水加入該混合物中，使用濃HCl將pH調節到1并用乙醚將該混合物洗滌6次。將水相用20％濃度的NaOH中和，導致本標題化合物沉淀。過濾出沉淀并在減壓下用P2O5干燥。產率50％。
IR1/λ(cm-1)＝3059，1587，1498，1220，837，8141H NMR(CDCl3，ppm)12.63(bs，1H)，8.74-8.72(m，2H)，7.27-7.17(m，4H)，7.0-6.90(m，2H)，4.08(q，2H，J＝7.1Hz)，1.21(t，3H，J＝7.1Hz)實施例3A4-(4-氟苯基))-1-正丙基-5-(4-吡啶基)-2-硫代咪唑使用實施例1的方法，其中在步驟d)中使2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)-α-羥基亞氨基乙酮與2當量1，3，5-三正丙基六氫-1，3，5-三嗪反應。產率為60-91％。
IR1/λ(cm-1)＝2932，1586，1500，1221，831，8141H NMR (CDCl3，ppm)12.47(bs，1H)，8.76-8.73(m，2H)，7.26-7.13(m，4H)，7.0-6.96(m，2H)，3.98(t，2H，J＝7.8Hz)，1.65(m，2H)，0.82(t，3H，J＝7.4Hz)實施例3B4-(4-氟苯基)-1-正丙基-5-(4-吡啶基)-2-硫代咪唑作為選擇，為制備本標題化合物，使用實施例2的方法，其中在步驟a)中使2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)-α-羥基亞氨基乙酮與等摩爾量的正丙基胺反應。
產率為32-72％。
實施例44-(4-氟苯基)-1-異丙基-5-(4-吡啶基)-2-硫代咪唑為制備本本標題化合物，使用實施例2的方法，其中在步驟a)中使2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)-α-羥基亞氨基乙酮與等摩爾量的異丙基胺反應。
IR1/λ(cm-1)＝3040，1584，1500，1230，841，8191H NMR(CDCl3，ppm)11.73(bs，1H)，8.76-8.74(m，2H，)，7.28(m，2H)，7.17-7.10(m，2H)，7.0-6.92(m，2H)，4.89(m，1H)，1.48(s，3H)，1.45(s，3H)實施例51-環己基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-硫代咪唑為制備本本標題化合物，使用實施例2的方法，其中在步驟a)中使2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)-α-羥基亞氨基乙酮與等摩爾量的環己基胺反應。
IR1/λ(cm-1)＝2934，1560，1505，1228，8421H NMR(CDCl3，ppm)11.32(bs，1H)，8.76-8.73(m，2H)，7.30-7.31(m，2H)，7.15-7.08(m，2H)，7.01-6.92(m，2H)，4.60-4.25(m，1H)，2.0-1.18(m，10H)實施例61-環丙基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-硫代咪唑使用與實施例1相同的方法，其中在步驟d)中使2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)-α-羥基亞氨基乙酮與2當量1，3，5-三環丙基六氫-1，3，5-三嗪反應。
IR1/λ(cm-1)＝3013，1589，1515，1499，1487，1223，830，6851H NMR(CDCl3，ppm)12.76(bs，1H)，8.68-8.65(m，2H)，7.26-7.19(m，4H)，7.07-6.99(m，2H)，3.12-3.08(m，1H)，1.02-0.95(m，2H)，0.76-0.71(m，2H)實施例74-(4-氟苯基)-1-苯基-5-(4-吡啶基)-2-硫代咪唑為制備本標題化合物，使用實施例2的方法，其中在步驟a)中使2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)-α-羥基亞氨基乙酮與等摩爾量的苯胺反應。
IR1/λ(cm-1)＝2880，1597，1504，1227，844，8251H NMR(CDCl3，ppm)11.58(bs，1H)，8.48-8.41(m，2H)，7.78-6.74(m，11H)實施例81-芐基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-硫代咪唑為制備本標題化合物，使用實施例2的方法，其中在步驟a)中使2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)-α-羥基亞氨基乙酮與等摩爾量的芐胺反應。
IR1/λ(cm-1)＝3032，1587，1497，1225，1158，837，8161H NMR(CDCl3，ppm)12.88(bs，1H)，8.56-8.53(m，2H)，7.27-6.90(m，11H)，5.28(s，2H)實施例91-二甲基氨基苯基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-硫代咪唑為制備本標題化合物，使用實施例2的方法，其中在步驟a)中使2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)-α-羥基亞氨基乙酮與等摩爾量的4-二甲基氨基芐胺反應。
IR1/λ(cm-1)＝2891，1606，1500，1357，1225，835，8161H NMR(d6-DMSO，ppm)13.05(bs，1H)，8.43-8.41(m，2H)，7.37-7.03(m，8H)，6.98-6.60(m，2H)，2.89(s，6H)
實施例104-(4-氟苯基)-1-(3-吡啶基)-5-(4-吡啶基)-2-硫代咪唑為制備本標題化合物，使用實施例2的方法，其中在步驟a)中使2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)-α-羥基亞氨基乙酮與等摩爾量的3-吡啶基胺反應。
IR1/λ(cm-1)＝3035，1597，1478，1433，1433，1224，813，7081HNMR(d6-DMSO，ppm)13.34(s，1H)，8.54-8.45(m，4H)，7.76-7.75(m，1H)，7.40-7.13(m，7H)實施例111-二甲基氨基乙基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-硫代咪唑使用與實施例1相同的方法，其中在步驟d)中使2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)-α-羥基亞氨基乙酮與2當量1，3，5-三(2-二甲基氨基乙基)六氫-1，3，5-三嗪反應。
IR1/λ(cm-1)＝2772，1597，1503，1225，835，8151H NMR(CDCl3，ppm)8.74-8.72(m，2H)，7.30-7.17(m，4H)，7.04-6.94(m，2H)，4.13(t，2H，J＝6.8Hz)，2.56(t，2H，J＝6.7Hz)，2.11(s，6H)實施例124-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-2-硫代咪唑使用與實施例1相同的方法，其中在步驟d)中使2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)-α-羥基亞氨基乙酮與2倍摩爾量的2，2，6，6-四甲基-4-亞甲基氨基哌啶反應。
IR1/λ(cm-1)＝2964，1587，1498，1352，1234，838，815實施例131-二甲基氨基丙基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-硫代咪唑使用與實施例1相同的方法，其中在步驟d)中使2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)-α-羥基亞氨基乙酮與2當量1，3，5-三(3-二甲基氨基丙基)六氫-1，3，5-三嗪反應。
實施例144-(4-氟苯基)-1-(3-N-嗎啉基丙基)-5-(4-吡啶基)-2-硫代咪唑使用與實施例1相同的方法，其中在步驟d)中使2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)-α-羥基亞氨基乙酮與2當量1，3，5-三(N-嗎啉基丙基)六氫-1，3，5-三嗪反應。
IR1/λ(cm-1)＝2847，1502，1233，1114，842，8171H NMR(CDCl3，ppm)12.11(bs，1H)，8.75-8.71(m，2H)，7.26-7.18(m，4H)，7.05-6.95(m，2H)，4.15-4.07(m，2H)，3.61-3.57(m，4H)，2.32-2.23(m，6H)，1.86-1.75(m，2H)實施例154-(4-氟苯基)-1-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)-2-硫代咪唑使用與實施例1相同的方法，其中在步驟d)中使2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)-α-羥基亞氨基乙酮與2當量1，3，5-三(4-甲硫基苯基)六氫-1，3，5-三嗪反應。
IR1/λ(cm-1)＝2693，1597，1495，1220，844，8171H NMR(CDCl3，ppm)12.43(bs，1H)，8.47-8.44(m，2H)，7.32-7.12(m，6H)，7.06-6.97(m，2H)，6.90-6.87(m，2H)，2.50(s，3H)實施例164-(4-氟苯基)-1-N-嗎啉基乙基-5-(4-吡啶基)-2-硫代咪唑使用與實施例1相同的方法，其中在步驟d)中使2-(4-氟苯基-1-(4-吡啶基)-α-羥基亞氨基乙酮與2當量1，3，5-三(N-嗎啉基乙基)六氫-1，3，5-三嗪反應。
IR1/λ(cm-1)＝2813，1599，1508，1232，1117，850，8351H NMR(d6-DMSO)12.91(bs，1H)，8.71-8.68(m，2H)，7.49-7.46(m，2H)，7.25-7.16(m，4H)，4.04(t，2H，J＝Hz)，2.40(t，2H，J＝Hz)，2.16(t，4H，J＝3.8Hz)實施例174-(4-氟苯基)-1-(3-羥丙基)-5-(4-吡啶基)-2-硫代咪唑使用與實施例1相同的方法，其中在步驟d)中使2-(4-氟苯基-1-(4-吡啶基)-α-羥基亞氨基乙酮與2當量1，3，5-三(3-羥丙基)六氫-1，3，5-三嗪反應。
IR1/λ(cm-1)＝3049，2926，1499，1223，1162，1061，8381H NMR(d6-DMSO，ppm)12.98(s，1H)，8.71-8.68(m，2H)，7.47-7.44(m，2H)，7.29-7.12(m，4H)，4.47-4.43(bs，1H)，3.97(t，2H，J＝7.4Hz)，3.27(t，2H，J＝6.2Hz)，1.68-1.54(m，2H)實施例181-(1-芐基哌啶-4-基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-硫代咪唑使用與實施例1相同的方法，其中在步驟d)中使2-(4-氟苯基-1-(4-吡啶基)-α-羥基亞氨基乙酮與2倍摩爾量的1-芐基-4-亞甲基氨基哌啶反應。
IR1/λ(cm-1)＝2903，1 504，1247，1227，853，7411H NMR(d6-DMSO)12.93(s，1H)，8.73-8.70(m，2H)，7.50-7.47(m，2H)，7.29-7.11(m，9H)，3.96-4.12(m，1H)，3.38(s，2H)，3.85-3.75(m，2H)，2.31-2.18(m，2H)，1.93-1.64(m，4H)實施例191-烯丙基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-硫代咪唑使用與實施例1相同的方法，其中在步驟d)中使2-(4-氟苯基)-1-(4-吡啶基)-α-羥基亞氨基乙酮與2當量1，3，5-三(丙-2-烯-1-基)六氫-1，3，5-三嗪反應。
IR1/λ(cm-1)＝2695，1700，1600，1506，1421，1227，1005，934，927，841，829，8171H NMR(CDCl3，ppm)12.49(bs，1H)，8.72-8.65(m，2H)，7.29-7.22(m，4H)，7.04-6.96(m，2H)，6.00-5.81(m，1H)，5.25-5.19(m，1H)，5.02-4.93(m，1H)，4.66-4.64(m，2H)實施例204-(4-氟苯基)--甲基-2-甲硫基-5-(4-吡啶基)咪唑a)按實施例1所述制備1-取代的4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑-2-硫酮(路線1的化合物5)，所添加的亞胺化合物是1，3，5-三甲基六氫-1，3，5-三嗪。
b)為了將硫甲基化，于是將0.7g所得硫酮化合物(5)在保護氣體下懸浮于20ml干燥乙醇中，并添加等摩爾量的硫酸二甲酯或甲基碘。添加1刮勺尖的Na2CO3，然后將該反應混合物在回流下加熱3小時。在冷卻后，過濾出該無機鹽并使用旋轉蒸發器除去溶劑。粗產物通過柱色譜法純化。
產率43％。
IR1/λ(cm-1)＝1603，1510，1220，1160，850，830，8141H NMR(CDCl3，ppm)8.70-8.67(m，2H)，7.43-7.36(m，2H)，7.24-7.22(m，2H)，6.98-6.89(m，2H)，3.47(s，3H)，2.72(s，3H)實施例214-(4-氟苯基)-2-甲硫基-1-正丙基-5-(4-吡啶基)咪唑以類似于實施例20的方法制備本標題化合物。使用1，3，5-三正丙基六氫-1，3，5-三嗪將該咪唑化合物環化。
IR1/λ(cm-1)＝2929，1601，1511，1221，849，829，8161H NMR(CDCl3，ppm)8.71-8.68(m，2H)，7.41-7.34(m，2H)，7.26-7.23(m，2H)，6.96-6.87(m，2H)，3.79(t，2H，J＝7.7Hz)，2.74(s，3H)，1.64-1.52(m，2H)，0.80(t，3H，J＝7.4Hz)實施例221-環丙基-4-(4-氟苯基)-2-甲硫基-5-(4-吡啶基)咪唑以類似于實施例20的方法制備本標題化合物。使用1，3，5-三環丙基六氫-1，3，5-三嗪將該咪唑化合物環化。
1H NMR(CDCl3，ppm)8.64-8.61(m，2H)，7.41-7.34(m，2H)，7.27-7.24(m，2H)，6.98-6.90(m，2H)，3.13-3.02(m，1H)，2.74(s，3H)，0.95-0.91(m，2H)，0.70-0.66(m，2H)實施例234-(4-氟苯基)-2-甲硫基-1-N-嗎啉基乙基-5-(4-吡啶基)咪唑以類似于實施例20的方法制備本標題化合物。使用1，3，5-三(N-嗎啉基)乙基六氫-1，3，5-三嗪乙胺將該咪唑化合物環化。
IR1/λ(cm-1)＝2852，1600，1509，1215，1114，871，841，8131H NMR(CDCl3，ppm)8.71-8.68(m，2H)，7.41-7.34(m，2H)，7.30(m，2H)，6.96-6.87(m，2H)，3.96(t，3H，J＝7.0Hz)，3.60(t，4H，J＝4.6Hz)，2.74(s，3H)，2.46(t，2H，J＝7.0Hz)，2.32(t，4H，J＝4.7Hz)實施例244-(4-氟苯基)-2-甲硫基-1-N-嗎啉基丙基-5-(4-吡啶基)咪唑以類似于實施例20的方法制備本標題化合物。使用1，3，5-三(N-嗎啉基丙基)六氫-1，3，5-三嗪將該咪唑化合物環化。
IR1/λ(cm-1)＝2814，1509，1219，1114，8421H NMR(CDCl3，ppm)8.71-8.68(m，2H)，7.41-7.36(m，2H)，7.27-7.23(m，2H)，6.96-6.87(m，2H)，3.98-90(m，2H)，3.64-3.59(m，4H)，2.74(s，3H)，2.27-2.19(m，6H)，1.77-1.68(m，2H)實施例254-(4-氟苯基)-2-甲硫基-5-(4-吡啶基)-1-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)咪唑以類似于實施例20的方法制備本標題化合物。使用2，2，6，6-四甲基-4-亞甲基氨基哌啶將該咪唑化合物環化。
IR1/λ(cm-1)＝2968，1600，1509，1343，1229，1033，835，8131H NMR (CDCl3，ppm)8.73-8.70(m，2H)，7.37-7.22(m，4H)，6.94-6.86(m，2H)，4.41-4.28(m，1H)，2.75(s，3H)，2.05-2.04(m，2H)，1.74-1.66(m，2H)，1.16，1.04(2s，12H)實施例261-芐基哌啶-4-基-4-(4-氟苯基)-2-甲硫基-5-(4-吡啶基)咪唑以類似于實施例20的方法制備本標題化合物。使用1-芐基-4-亞甲基氨基哌啶將該咪唑化合物環化。
IR1/λ(cm-1)＝2929，2809，1602，1509，1220，1158，840，828，814，743，7011H NMR(d6-DMSO，ppm)8.72-8.69(m，2H)，7.41-7.38(m，2H)，7.30-7.21(m，7H)，7.09-7.0(m，2H)，3.60-3.72(m，1H)，3.40(s，1H)，2.85-2.80(m，2H)，2.42-2.22(m，2H)，1.81-1.76(m，4H)實施例271-乙基-4-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺酰基)芐硫基-5-(4-吡啶基)咪唑a)按實施例2所述制備1-取代的4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑-2-硫酮(路線2的化合物5)，所添加的胺化合物是乙胺。
b)為了將硫芐基化，將0.4g所得硫酮化合物(5)在保護氣體下懸浮于15ml干燥乙醇中，并添加等摩爾量的4-甲基磺酰基芐基氯。添加1刮勺尖的Na2CO3，然后將該反應混合物在回流下加熱5小時。在冷卻后，過濾出Na2CO3并使用旋轉蒸發器除去溶劑。本標題化合物(路線3.2的化合物9)的粗產物通過柱色譜法純化。
產率55％。
IR1/λ(cm-1)＝1510，1304，1149，841，7661H NMR (CDCl3，ppm)8.71-8.69(m，2H)，7.91-7.87(m，2H)，7.62-7.58(m，2H)，7.41-7.34(m，2H)，7.26-7.21(m，2H)，6.98-6.91(m，2H)，4.52(s，2H)，3.73(q，2H，J＝7.2Hz)，3.05(s，3H)，1.07(t，3H，J＝7.2Hz)實施例282-芐硫基-4-(4-氟苯基)-1-正丙基-5-(4-吡啶基)咪唑a)按實施例1所述制備1-取代的4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑-2-硫酮(路線1的化合物5)，所添加的亞胺化合物是1，3，5-三正丙基六氫-1，3，5-三嗪。
b)按照實施例27的方法(步驟b)，使用芐基氯將硫芐基化。
IR1/λ(cm-1)＝1602，1510，1220，851，833，815，6951H NMR(CDCl3，ppm)8.70-8.67(m，2H)，7.43-7.26(m，6H)，7.19-7.16(m，2H)，6.98-6.89(m，2H)，4.39(s，2H)，3.56(t，2H，J＝7.6Hz)，1.42-1.30(m，2H)，0.66(t，3H.J＝7.4Hz)實施例292-(4-氯芐基)硫基-4-(4-氟苯基)-1-正丙基-5-(4-吡啶基)咪唑按實施例28中所述制備本標題化合物，但使用4-氯芐基氯進行芐基化。
IR1/λ(cm-1)＝2972，1602，1509，1343，1222，1092，844，828，816，743，6981H NMR(CDCl3，ppm)8.71-8.68(m，2H)，7.41-7.34(m，2H)，7.27-7.26(m，4H)，7.19-7.16(m，2H)，6.98-6.89(m，2H)，4.38(s，2H)，3.61(t，2H，J＝7.6Hz)，1.45-1.33(m，2H)，0.68(t，3H，7.4Hz)實施例304-(4-氟苯基)-2-(4-甲基芐基)硫基-1-正丙基-5-(4-吡啶基)咪唑按實施例28所述制備本標題化合物，但使用4-甲基芐基氯進行芐基化。
IR1/λ(cm-1)＝2927，1603，1510，1222，849，831，8151H NMR(CDCl3，ppm)8.70-8.67(m，2H)，7.43-7.36(m，2H)，7.23-7.09(m，6H)，6.98-6.89(m，2H)，4.37(s，2H)，3.59(t，2H，J＝7.7Hz)，2.34(s，3H)，1.44-1.33(m，2H)，0.67(t，3H，J＝7.4Hz)實施例314-(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基)芐硫基-1-正丙基-5-(4-吡啶基)咪唑通過實施例27的方法制備本標題化合物，其中在步驟(a)中使用正丙基胺并且在步驟(b)中使用4-甲硫基芐基氯進行芐基化。
IR1/λ(cm-1)＝2922，1602，1508，1405，1222，848，8141H NMR(CDCl3，ppm)8.70-8.67(m，2H)，7.42-7.35(m，2H)，7.24-7.15(m，6H)，6.98-6.89(m，2H)，4.37(s，2H)，3.60(t，2H，J＝7.6Hz)，2.48(s，3H)，1.44-1.33(m，2H)，0.68(t，3H，J＝7.4Hz)實施例324-(4-氟苯基)-2-(4-甲基亞硫酰基)芐硫基-1-正丙基-5-(4-吡啶基)咪唑重復實施例31的方法，但在步驟(b)中使用4-甲基亞硫酰基芐基氯進行芐基化。
IR1/λ(cm-1)＝2959，1602，1509，1407，1221，1089，1048，842，8161H NMR(CDCl3，ppm)8.71-8.68(m，2H)，7.63-7.51(m，4H)，7.41-7.34(m，2H)，7.21-7.18(m，2H)，6.98-6.90(m，2H)，4.48(s，2H)，3.64(t，2H，J＝7.6Hz)，2.72(s，3H)，1.42-1.35(m，2H)，0.69(t，3H，J＝7.4Hz)實施例334-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺酰基)芐硫基-1-正丙基-5-(4-吡啶基)咪唑重復實施例31的方法，但在步驟(b)中使用4-甲基磺酰基芐基氯進行芐基化。
IR1/λ(cm-1)＝1509，1306，1219，1150，964，844，768，7441H NMR(CDCl3，ppm)8.70-8.68(m，2H)，7.91-7.87(m，2H)，7.62-7.58(m，2H)，7.41-7.26(m，4H)，7.0-6.92(m，2H)，4.55(s，2H)，3.66(t，2H，J＝7.6Hz)，3.05(s，3H)，1.48-1.37(m，2H)，0.71(t，3H，J＝7.5Hz)實施例342-(4-氯芐基)硫基-4-(4-氟苯基)-1-異丙基-5-(4-吡啶基)咪唑用實施例27的方法制備本標題化合物，其中在步驟(a)中使用異丙基胺并且在步驟(b)中使用4-氯芐基氯進行芐基化。
IR1/λ(cm-1)＝1509，1222，1092，850，8151H NMR(CDCl3，ppm)8.73-8.71(m，2H)，7.38-7.21(m，8H)，6.97-6.88(m，2H)，4.49(s，2H)，4.27-4.20(m，1H)，1.38(s，3H)，1.27(s，3H)實施例354-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺酰基)芐硫基-1-異丙基-5-(4-吡啶基)咪唑用實施例27的方法制備本標題化合物，其中在步驟(a)中使用異丙基胺并且在步驟(b)中使用4-甲基磺酰基芐基氯進行芐基化。
IR1/λ(cm-1)＝1510，1306，1219，1149，843，766，7441H NMR(CDCl3，ppm)8.72-8.69(m，2H)，7.92-7.88(m，2H)，7.67-7.62(m，2H)，7.35-7.21(m，4H)，4.60(s，2H)，4.25-4.18(m，1H)，3.05(s，3H)，1.39，1.35(2s，6H)
實施例361-環丙基-4-(4-氟苯基)-2-(1-苯基丙炔基)硫基-5-(4-吡啶基)咪唑用實施例28的方法制備本標題化合物，其中在步驟(a)中使用1，3，5-三環丙基六氫-1，3，5-三嗪并且在步驟(b)中使用1-苯基丙-1-炔基氯進行芐基化。
IR1/λ(cm-1)＝1603，1509，1388，1221，842，816，753，6881H NMR(CDCl3，ppm)8.64-8.61(m，2H)，7.44-7.22(m，9H)，6.99-6.91(m，2H)，4.31(s，2H)，3.18-3.11(m，1H)，0.97-0.90(m，2H)，0.75-0.69(m，2H)實施例371-環丙基-4-(4-氟苯基)-2-(1-(4-氯)苯基丙烯基)硫基-5-(4-吡啶基)咪唑采用實施例36的程序，但在步驟(b)中使用1-(4-氯苯基)丙-1-烯基氯進行芐基化。
1H NMR(CDCl3，ppm)8.64-8.61(m，2H)，7.42-7.35(m，2H)，7.29-7.26(m，4H)，7.23-7.20(m，2H)，7.0-6.91(m，2H)，6.60(d，1H，J＝15.7Hz)，6.48-6.37(m，1H)，4.11(d，2H，J＝6.5Hz)，3.12-3.0(m，1H)，0.94-0.90(m，2H)，0.68-0.64(m，2H)實施例381-環丙基-4-苯基-2-(1-(4-氟苯基丙烯基)硫基-5-(4-吡啶基)咪唑采用實施例36的程序，但在步驟(b)中使用1-苯基丙-1-烯基氯進行芐基化。
IR1/λ(cm-1)＝3025，1599，1509，1384，1219，963，838，824，815，750，6921H NMR(CDCl3，ppm)8.64-8.61(m，2H)，7.44-7.28(m，7H)，7.23-7.20(m，2H)，7.02-6.92(m，2H)，6.65(d，2H，J＝15.8Hz)，6.51-6.40(m，1H)，4.13(d，2H，J＝6.7Hz)，3.11-3.04(m，1H)，0.95-0.88(m，2H)，0.71-0.65(m，2H)實施例391-環己基-4-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺酰基)芐硫基-5-(4-吡啶基)咪唑用實施例27的方法制備本標題化合物，其中在步驟(a)中使用環己基胺并且在步驟(b)中使用4-甲基磺酰基芐基氯進行芐基化。
IR1/λ(cm-1)＝2930，1599，1509，1304，1149，838，763
1H NMR(CDCl3，ppm)8.73-8.70(m，2H)，7.92-7.88(m，2H)，7.67-7.63(m，2H)，7.34-7.21(m，4H)，6.97-6.88(m，2H)，4.64(s，2H)，3.73-.371(m，1H)，2.10-1.62(m，10H)實施例404-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺酰基)芐硫基-1-苯基-5-(4-吡啶基)咪唑采用實施例39的程序，但步驟(a)中的胺是苯胺。
IR1/λ(cm-1)＝1598，1510，1408，1303，1149，1090，840，765，6941H NMR(CDCl3，ppm)8.41-8.38(m，2H)，7.89-7.85(m，2H)，7.61-7.38(m，7H)，7.07-6.92(m，6H)，4.50(s，2H)，3.04(s，3H)實施例411-芐基-4-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺酰基)芐硫基-5-(4-吡啶基)咪唑采用實施例39的程序，但步驟(a)中使用的亞胺是芐胺。
IR1/λ(cm-1)＝1600，1509，1304，1220，1147，1090，843，767，7251H NMR(CDCl3，ppm)8.57-8.54(m，2H)，7.90-7.85(m，2H)，7.58-7.54(m，2H)，7.45-7.38(m，2H)，7.26-7.23(m，3H)，7.08-6.97(m，4H)，6.80-6.79(m，2H)，4.93(s，2H)，4.47(s，2H)，3.05(s，3H)實施例422-芐硫基-4-(4-氟苯基)-1-N-嗎啉基乙基-5-(4-吡啶基)咪唑通過實施例27的方法制備本標題化合物，其中在步驟(a)中使用N-嗎啉基乙基胺并且在步驟(b)中使用芐基氯進行芐基化。
IR1/λ(cm-1)＝2802，1603，1510，1219，1116，870，836，814，712，6951H NMR(CDCl3，ppm)8.71-8.68(m，2H)，7.44-7.37(m，2H)，7.30-7.26(m，5H)，7.26-7.19(m，2H)，6.99-6.90(m，2H)，4.37(s，2H)，3.80-3.54(m，6H)，2.24-2.17(m，6H)實施例432-芐硫基-4-(4-氟苯基)-1-N-嗎啉基丙基-5-(4-吡啶基)咪唑重復實施例28，但步驟(a)中所添加的亞胺化合物是1，3，5-三(3-N-嗎啉基丙基)六氫-1，3，5-三嗪。
IR1/λ(cm-1)＝2814，1602，1509，1460，1218，1114，970，842，812，6961H NMR (CDCl3，ppm)8.70-8.67(m，2H)，7.43-7.26(m，7H)，7.20-7.17(m，2H)，6.98-6.89(m，2H)，4.39(s，2H)，3.74-3.56(m，6H)，2.19-2.06(m，6H)，1.55-1.36(m，2H)實施例444-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺酰基)芐硫基-1-N-嗎啉基乙基-5-(4-吡啶基)咪唑用實施例28的方法制備本標題化合物，其中在步驟(a)中使用1，3，5-三(3-N-嗎啉基丙基)六氫-1，3，5-三嗪并且在步驟(b)中使用4-甲基磺酰基芐基氯進行芐基化。
IR1/λ(cm-1)＝2924，1600，1510，1302，1147，1115，839，7651H NMR(CDCl3，ppm)8.71-8.68(m，2H)，7.91-7.87(m，2H)，7.59-7.55(m，2H)，7.40-7.33(m，2H)，7.22-7.19(m，2H)，6.99-6.90(m，2H)，4.49(s，2H)，3.77(t，2H，J＝5.7Hz)，3.63-3.58(m，4H)，3.06(s，3H)，2.23-2.15(m，6H)，1.60-1.41(m，2H)實施例454-(4-氟苯基)-2-(4-甲基亞硫酰基)芐硫基-1-N-嗎啉基乙基-5-(4-吡啶基)咪唑用實施例28的方法制備本標題化合物，其中在步驟(a)中使用1，3，5-三(3-N-嗎啉基丙基)六氫-1，3，5-三嗪并且在步驟(b)中使用4-甲基亞硫酰基芐基氯進行芐基化。
IR1/λ(cm-1)＝2956，1601，1509，1406，1220，1115，1047，837，8151H NMR(CDCl3，ppm)8.71-8.68(m，2H)，7.63-7.50(m，4H)，7.41-7.34(m，2H)，7.22-7.19(m，2H)，6.98-90(m，2H)，4.47(s，2H)，3.78(t，2H，J＝7.8Hz)，3.60-3.56(m，4H)，2.73(s，3H)，2.20-2.09(m，6H)，1.60-1.42(m，2H)實施例462-芐硫基-4-(4-氟苯基)-1-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)咪唑用實施例28的方法制備本標題化合物，其中在步驟(a)中使用2，2，6，6-四甲基-4-亞甲基氨基哌啶并且在步驟(b)中使用芐基氯進行芐基化。
IR1/λ(cm-1)＝2739，1602，1510，1390，1354，1224，1158，840，700實施例474-(4-氟苯基)-1-甲基-2-N-嗎啉基乙基硫基-5-(4-吡啶基)咪唑a)按實施例1中所述制備1-取代的4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑-2-硫酮(路線1的化合物5)，所添加的亞胺化合物是1，3，5-三甲基六氫-1，3，5-三嗪。
b)為了對硫進行取代，于是將0.4g所得硫酮化合物(5)在保護氣體下懸浮于20ml干燥乙醇中，并添加等摩爾量的N-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽。添加一刮勺尖的Na2CO3和一刮勺尖的NaI，然后將該反應混合物在回流下加熱5小時。在冷卻后，過濾出鹽，并使用旋轉蒸發器除去溶劑。本標題化合物(路線3的化合物10)的粗產物通過柱色譜法純化。
產率72％IR1/λ(cm-1)＝2930，2806，1602，1508，1218，1131，1113，1072，1007，865，850，829，8141H NMR(CDCl3，ppm)8.70-8.67(m，2H)，7.41-7.34(m，2H)，7.26-7.21(m，2H)，6.97-6.88(m，2H)，3.69(t，4H，J＝4.6Hz)，3.50(s，3H)，3.39(t，3H，J＝6.9Hz).2.79(t，2H，J＝7.0Hz)，2.52(t，4H，J＝4.6Hz)實施例481-順式-苯基乙烯基硫基-4-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(4-吡啶基)咪唑a)按實施例1中所述制備1-取代的4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑-2-硫酮(路線1的化合物5)，所添加的亞胺化合物是1，3，5-三甲基六氫-1，3，5-三嗪。
b)然后將干燥乙醇滴加到0.1g金屬鈉的初始加料中。添加1.2g來自步驟(a)的化合物(5)，然后添加10倍過量的苯基乙炔。將該反應混合物在回流下加熱6小時。在冷卻后，將該混合物傾倒在冰上并用石油醚萃取3次。合并有機相。當使用旋轉蒸發器濃縮有機相時，本標題化合物(路線3的化合物11)沉淀出來。
產率27％IR1/λ(cm-1)＝3380，1600，1513，1226，8421H NMR(CDCl3，ppm)8.72-8.69(m，2H)，7.52-7.23(m，9H)，6.99-6.90(m，3H)，6.74(d，1H，J＝10.6Hz)，3.52(s，3H)實施例491-順式-苯基乙烯基硫基-4-(4-氟苯基)-1-正丙基-5-(4-吡啶基)咪唑以類似于實施例48的方式制備本標題化合物，其中步驟(a)中所添加的亞胺是1，3，5-三正丙基六氫-1，3，5-三嗪。
IR1/λ(cm-1)＝1596，1217，835，776，6821H NMR(CDCl3，ppm)8.74-8.71(m，2H)，7.49-7.25(m，9H)，7.02-6.89(m，3H)，6.73(d，1H，J＝10.7Hz)，3.86(t，2H，J＝7.7Hz)，1.66-1.51(m，2H)，0.78(t，3H，J＝7.4Hz)實施例502-順式-苯基乙烯基硫基-1-環丙基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑以類似于實施例48的方式制備本標題化合物，其中步驟(a)中所添加的亞胺是1，3，5-三環丙基六氫-1，3，5-三嗪。
IR1/λ(cm-1)＝1596，1509，1385，1217，832，785，6861H NMR(CDCl3，ppm)8.67-8.64(m，2H)，7.54-7.26(m，10H)，7.0-6.92(m，2H)，6.76(d，1H，J＝10.8Hz)，3.17-3.13(m，1H)，1.0-0.96(m，2H)，0.72-0.68(m，2H)實施例2-(1，2-二溴-2-苯基乙基)硫基-4-(4-氟苯基)-1-正丙基-5-(4-吡啶基)咪唑為制備本標題化合物，將0.4g實施例49的產物(路線3的化合物11)溶解在CH2Cl2中并緩慢滴加在15mI CH2Cl2中的等摩爾量的溴。將該反應混合物在室溫下攪拌5小時，然后用硫代硫酸鈉水溶液反復洗滌。有機相用Na2SO4干燥，過濾除去干燥劑并使用旋轉蒸發器除去溶劑。
產率98％IR1/λ(cm-1)＝2963，1631，1603，1513，1224，1158，840，815，6971H NMR(CDCl3，ppm)8.74-8.72(m，2H)，7.59-7.25(m，9H)，6.99-6.90(m，2H)，6.21(d，1H，J＝7.2Hz)，5.74(d，1H，J＝7.1Hz)，3.89-3.85(m，2H)，1.55-1.51(m，2H)，0.77(t，3H，J＝7.3Hz)雙芳基硫醚實施例524-(4-氟苯基)-2-苯硫基-1-正丙基-5-(4-吡啶基)咪唑a)以類似于實施例2的方法制備2-氯-1-正丙基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑(路線4的化合物7)，如實施例3B那樣，所使用的胺是正丙基胺。
b)然后將所得咪唑化合物(7)轉化為雙芳基硫醚。為此，將NaH(2eq.)懸浮于10ml干燥DMF中，并緩慢滴加苯硫酚(2eq.)。將該反應混合物在室溫下攪拌45分鐘，然后添加0.3g化合物(4)。將混合物在回流下加熱5.5小時。在冷卻后，將蒸餾水加入該混合物中，使用濃HCl將pH調至1并用乙醚將該混合物洗滌6次。當使用20％濃度的NaOH中該混合物時，本標題化合物(路線4的化合物12)沉淀出來。過濾出沉淀并在減壓下用P2O5干燥。
產率70％IR1/λ(cm-1)＝1 509，1226，847，729，6851H NMR(CDCl3，ppm)8.75-8.72(m，2H)，7.45-7.26(m，9H)，6.98-6.89(m，2H)，3.95-3.87(m，2H)，1.49-1.34(m，2H)，0.71(t，3H，J＝7.4Hz)實施例532-(4-氯苯基)硫基-4-(4-氟苯基)-1-正丙基-5-(4-吡啶基)咪唑進行與實施例52相同的方法，但在步驟(b)中使用4-氯苯硫酚。
IR1/λ(cm-1)＝2958，1601，1511，1473，1226，1090，1013，854，8241H NMR(d6-DMSO，ppm)8.74-8.71(m，2H)，7.49-7.32(m，8H)，7.14-7.05(m，2H)，3.92(t，2H，J＝7.5Hz)，1.37-1.26(m，2H)，0.59(t，3H，J＝7.4Hz)實施例544-(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基)苯硫基-1-正丙基-5-(4-吡啶基)咪唑進行與實施例52相同的方法，但在步驟(b)中使用4-甲硫基苯硫酚。
IR1/λ(cm-1)＝2961，1602，1510，1478，1226，1103，851，7961H NMR(CDCl3，ppm)8.74-8.71(m，2H)，7.43-7.17(m，8H)，6.97-6.88(m，2H)，3.90(t，2H，J＝7.7Hz)，2.47(s，3H)，1.50-1.38(m，2H)，0.72(t，3H，J＝7.4Hz)實施例554-(4-氟苯基)-2-[(4-甲基亞硫酰基)苯基]硫基-1-正丙基-5-(4-吡啶基)咪唑將0.4g實施例54的產物溶解在10ml CH2Cl2中并添加0.9當量間氯過苯甲酸。將該混合物在室溫下攪拌3小時。過濾出所得沉淀并通過柱色譜法純化。
產率73％IR1/λ(cm-1)＝1602，1510，1226，1056，814，6991H NMR(CDCl3，ppm)8.77-8.74(m，2H)，7.61-7.57(m 2H)，7.46-7.37(m，4H)，7.30-7.28(m，2H)，6.98-6.90(m，2H)，3.92(t，2H，J＝7.7Hz)，2.72(s，3H)，1.49-1.45(m，2H)，0.72(t，3H，7.4Hz)實施例564-(4-氟苯基)-2-[(4-甲基磺酰基)苯基]硫基-1-正丙基-5-(4-吡啶基)咪唑將0.4g實施例54的產物溶解在10ml CH2Cl2中并添加2.5當量間氯過苯甲酸。將該混合物在回流下攪拌3小時。過濾出所得沉淀并通過柱色譜法純化。
產率67％IR1/λ(cm-1)＝2967，1604，1510，1316，1226，1153，1094，1078，954，815，7711H NMR(CDCl3，ppm)8.79-8.76(m，2H)，7.88-7.83(m，2H)，7.45-7.27(m，6H)，6.99-6.90(m，2H)，3.92(t，2H，J＝7.7Hz)，3.04(s，3H)，1.50-1.43(m，2H)，0.73(t，3H，7.4Hz)4-甲基咪唑硫醇實施例571-(4-氟苯基)-4-甲基-5-(4-吡啶基)咪唑-2-硫醇以類似于實施例1的方式由相應的α-羥基亞氨基乙酮(路線6的化合物17)制備本標題化合物。
IR1/λ(cm-1)＝3039，1591，1516，1372，849，823，7801H NMR(d6-DMSO，ppm)12.76(bs，1H)，8.47-8.44(m，2H)，7.28-7.24(m，4H)，7.03-7.0(m，2H)，2.19(s，3H)實施例584-(4-氟苯基)-5-甲基-1-(3-吡啶基)咪唑-2-硫醇以類似于實施例1的方式由相應的α-羥基亞氨基乙酮(路線6的化合物19)制備本標題化合物。
IR1/λ(cm-1)＝3035，1515，1482，1430，1367，1227，844，815，7111H NMR(d6-DMSO，ppm)12.67(bs，1H)，8.50-8.49(m，1H)，8.48-8.47(m，1H)，7.69-7.65(m，1H)，7.45-7.41(m，1H)，7.16-7.12(m，4H)，2.08(s，3H)區域異構硫醇實施例595-(4-氟苯基)-1-正丙基-4-(4-吡啶基)咪唑-2-硫醇
a)1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)-α-羥基亞氨基乙酮將2.2g(0.01mol)1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙酮(路線5的化合物13)溶解在10ml冰醋酸中。將0.7g(0.01mol)NaNO2在1ml水中的溶液緩慢滴加到該初始加料中，再將該反應混合物在室溫下攪拌2小時。添加50ml蒸餾水并繼續攪拌1小時。過濾出沉淀的化合物(14)-1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)-α-羥基亞氨基乙酮，用蒸餾水洗滌并在減壓下用P2O5干燥。產量2.0g(80％)b)4-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(4-吡啶基)咪唑-2-硫酮將0.5g化合物(14)與2當量1，3，5-三甲基六氫-1，3，5-三嗪一起溶解在20ml干燥乙醇中并在回流下加熱24小時。在冷卻后，使用旋轉蒸發器除去溶劑。將殘留物溶解在20ml CHCl3中，在冰浴中冷卻，并在攪拌下緩慢添加2，2，4，4-四甲基-3-硫羰環丁酮。移走冰浴，繼續在室溫下攪拌1小時。使用旋轉蒸發器除去溶劑，通過添加乙醚使所得油狀殘留物固化。過濾出沉淀(15)并通過再結晶純化。
產率15％IR1/λ(cm-1)＝2727，1604，1397，1223，833，8171H NMR(CDCl3，ppm)12.03(bs，1H)，8.50-8.47(m，2H)，7.39-7.20(m，4H)，7.10-7.07(m，2H)，3.93-3.85(m，2H)，1.72-1.56(m，2H)，0.82(t，3H，J＝7.4Hz)實施例605-(4-氟苯基)-1-N-嗎啉基乙基-4-(4-吡啶基)咪唑-2-硫醇采用實施例59的程序，但步驟(b)中的亞胺是N-亞甲基-(N-嗎啉基)乙胺。
IR1/λ(cm-1)＝2803，1605，1220，1118，849，8331H NMR(d6-DMSO)13.09(bs，1H)，8.44-8.41(m，2H)，7.63-7.56(m，2H)，7.47-7.38(m，2H)，7.14-7.11(m，2H)，3.93(t，2H，J＝6.8Hz)，3.44(t，4H，J＝4.5Hz)，2.42(t，2H，J＝6.8Hz)，2.14(t，4H，J＝4.4Hz)實施例61-65(化合物編號參考路線8)a)2-乙酰氨基-4-甲基吡啶(25)將100mg 4-二甲基氨基吡啶加入200.0g 2-氨基甲基吡啶和400ml乙酸酐中，并將該混合物回流5小時。在冷卻后，蒸餾除去大部分過量乙酸酐，將殘留物傾倒在冰上并使用氨水溶液中和該混合物。過濾出所得沉淀(25)并在減壓下用P2O5干燥。
產量209.0g(75％)b)2-乙酰氨基吡啶-4-甲酸(26)在攪拌下，將214.0g(25)以每次少量加入160g高錳酸鉀的水溶液(溫度50℃)中。在1小時內以每次少量添加另外360g高錳酸鉀。這里，該反應混合物的溫度不應超過90℃。將該混合物攪拌另外1.5小時，然后熱過濾，用濃HCl將濾液調節至pH 3-4。過濾出所得白色沉淀(26)，并在減壓下用P2O5干燥。
產量108.0g(42％)c)2-氰基-2-(4-氟苯基)-1-(2-乙酰氨基-4-吡啶基)乙酮(27)將18.0g(26)溶解在50ml無水二甲基甲酰胺(DMF)中，添加17.0g羰基二咪唑(CDI)，并將該混合物在室溫下攪拌45分鐘。然后添加14.9g 4-氟乙腈和14.6g叔丁醇鉀，并將該反應混合物在120℃下加熱2小時。在冷卻后，將該混合物在室溫下攪拌一夜。然后將冰加入該溶液中，并使用濃HCl將該混合物中和。過濾出所得沉淀(27)并在減壓下用P2O5干燥。
產量18.1g(65％)d)2-(4-氟苯基)-1-(2-氨基-4-吡啶基)乙酮(28)將150ml 48％濃度的氫溴酸加入27.9g(27)中，并將該反應混合物溫和地煮沸30小時。在冷卻后，將該混合物傾倒在冰上并用濃氨水中和。將所得沉淀(28)抽吸干燥，用石油醚和冷乙醚反復洗滌，并干燥。
產量11.7g(55％)e)2-(4-氟苯基)-1-(2-乙酰氨基-4-吡啶基)乙酮(29)將12.0g化合物(28)懸浮于100ml乙酸酐中，添加1刮勺尖的4-二甲基氨基吡啶并將該反應混合物在回流下加熱5小時。蒸餾除去大部分過量的乙酸酐，將殘留物水解并用濃氨水將該混合物調至pH7。過濾出所得透明沉淀(29)并在減壓下用P2O5干燥。
產量13.5g(94％)。
f)2-(4-氟苯基)-1-(2-乙酰氨基-4-吡啶基)-α-羥基亞氨基乙酮(3)將30ml甲醇加入2.1g甲醇鈉溶液(30％甲醇溶液)中，并將該混合物加入1.2g亞硝酸異戊酯在20ml甲醇中的溶液中。在攪拌下，以每次少量添加3.0g(29)，然后將該混合物在室溫下攪拌另外2小時。蒸餾除去溶劑，將固體殘留物溶解在水中并用10％濃度的HCl將pH調至7。過濾出所得透明沉淀(30)并在減壓下用P2O5干燥。
產量1.8g(54％)g)化合物(31)的制備將(30)與兩倍量的適宜的三嗪一起溶解在無水乙醇中并回流，直到起始原料完全轉化。在冷卻后，使用旋轉蒸發器除去乙醇。微油狀殘留物在添加乙醚時固化。過濾出化合物31的沉淀并在減壓下干燥。
產率R1＝-CH374％R1＝-C3H762％R1＝2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基81％R1＝N-嗎啉基丙基-72％R1＝3-羥基丙基-56％h)化合物(32)的制備將化合物(31)溶解在CHCl3中，并將該反應混合物在冰浴中冷卻。將2，2，4，4-四甲基環丁烷-3-硫代丁酮在CHCl3中的等摩爾溶液緩慢滴加到該初始加料中，然后將該混合物在冰浴中攪拌30分鐘。移走冰浴并繼續在室溫下攪拌1小時。然后使用旋轉蒸發器除去溶劑并將固體殘留物在乙醚中研磨。過濾出沉淀(32)并在減壓下干燥。
產率R1＝-CH396％R1＝-C3H774％R1＝2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基61％R1＝N-嗎啉基丙基-82％R1＝3-羥基丙基-71％i)化合物(33)的制備在保護氣體下，將化合物(32)懸浮于無水乙醇中，并添加等摩爾量的甲基碘。添加一刮勺尖的Na2CO3并將該反應混合物回流，直到起始原料完全轉化為止。在冷卻后，過濾出無機鹽并使用旋轉蒸發器除去溶劑。粗產物(33)通過柱色譜法純化。
實施例614-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(2-乙酰氨基-4-吡啶基)-2-甲硫基咪唑R1＝-CH3產率63％NMR(CDCl3，ppm)8.75(bs，1H)，8.26-8.24(m，2H)，7.46-7.39(m，2H)，6.97-6.88(m，3H)，3.53(s，3H)，2.71(s，3H)，2.23(s，3H)IR(1/cm)1669，1607，1543，1505，1416，1268，1218，843實施例624-(4-氟苯基)-1-正丙基-5-(2-乙酰氨基-4-吡啶基)-2-甲硫基咪唑R1＝-C3H7產率28％NMR(CDCl3，ppm)8.28-8.25(m，2H)，7.44-7.37(m，2H)，6.96-6.88(m，2H)，3.85(t，2H，J＝7.7Hz)，2.73(s，3H)，2.24(s，3H)，1.65-1.57(m，2H)，0.83(t，3H，J＝7.4Hz)IR(1/cm)3303，1674，1544，1501，1416，1264，1213，845實施例634-(4-氟苯基)-1-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-5-(2-乙酰氨基-4-吡啶基)-2-甲硫基咪唑R1＝2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基產率23％NMR(CDCl3，ppm)10.62(s，1H)，8.38-8.35(m，2H)，8.01(s，1H)，7.33-7.26(m，2H)，7.04-6.95(m，3H)，4.19-4.03(m，1H)，2.61(s，3H)，2.00(s，3H)，1.87-1.81(m，2H)，1.52-1.47(m，2H)，0.93(s，6H)，0.78(s，6H)IR(1/cm)2976，1699，1533，1407，1255，838實施例644-(4-氟苯基)-1-[3-(N-嗎啉基)丙基]-5-(2-乙酰氨基-4-吡啶基)-2-甲硫基咪唑R1＝N-嗎啉基丙基-產率52％NMR(CDCl3，ppm)8.29(m，1H)，8.12(s，1H)，7.42-7.35(m，2H)，6.96-6.87(m，3H)，4.08-3.92(m，6H)，3.17-3.00(m，6H)，2.74(s，3H)，2.41-2.34(m，2H)，2.24(s，3H)
實施例654-(4-氟苯基)-1-(3-羥丙基)-5-(2-乙酰氨基-4-吡啶基)-2-甲硫基咪唑R1＝3-羥丙基-產率32％NMR(CDCl3， ppm) 8.69(bs，1H)，8.23-8.19(m，2H)，7.44-7.37(m，2H)，6.98-6.86(m，3H)，4.04(t，2H，J＝7.9Hz)，3.70(t，2H，J＝7.2Hz)，2.74(s，3H)，2.25(s，3H)，2.13-2.05(m，2H)實施例664-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(2-氨基-4-吡啶基)-2-甲硫基咪唑將實施例61的化合物溶解在10％濃度的HCl中，并回流14小時。在冷卻后，用20％濃度的NaOH將該混合物中和。過濾出所得透明沉淀并在減壓下用P2O5干燥。
產率82％NMR(CDCl3，ppm)8.16-8.13(m，1H)，7.50-7.43(m，2H)，6.98-6.89(m，2H)，6.60-6.57(m，1H)，6.41(s 1H)，4.60(bs，2H，)3.46(s，3H)，2.70(s，3H)IR(1/cm)1629，1542，1509，1215，837，814實施例67-69將實施例66的化合物溶解在無水四氫呋喃(THF)中，并添加1.2倍量的三乙胺。將該反應混合物在冰浴中冷卻。在攪拌下，滴加入1.2倍量的酰氯，并繼續攪拌，直到不再存在起始原料為止。將該反應混合物過濾并將濾液濃縮至干。粗產物的純化通過柱色譜法進行。
實施例674-(4-氟苯基)--甲基-5-[2-(4-甲氧基苯甲酰氨基)-4-吡啶基)-2-甲硫基咪唑產率62％。
NMR(CDCl3，ppm)8.66(s，1H)，8.44(s，1H)，8.30(s，1H)，8.29-8.28(m，1H)，7.94-7.89(m，2H)，7.49-7.42(m，2H)，6.95-6.90(m，4H)，3.90(s，3H)，3.58(s，3H)，2.72(s，3H)IR(1/cm)3410，1674，1500，1412，1253，1175，840，759實施例684-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(2-環丙基酰氨基-4-吡啶基)-2-甲硫基咪唑產率24％NMR(CDCl3，ppm)8.67-8.62(m，1H)，7.63-7.38(m，3H)，6.98-6.85(m，3H)，3.90(s，3H)，2.73(s，3H)，2.05-1.98(m，1H)，1.26-1.14(m，2H)，1.21-1.14(m，2H)實施例694-(4-氟苯基)--甲基-5-(2-環戊基酰氨基-4-吡啶基)-2-甲硫基咪唑產率53％NMR(CDCl3，ppm)8.28-8.22(m，3H)，7.46-7.39(m，2H)，6.97-6.87(m，3H)，3.54(s，3H)，2.69(s，3H)，1.97-1.67(m，8H)實施例70-72將1.2eq.NaH懸浮于DMF中，緩慢添加實施例66的化合物并將該反應混合物在室溫下攪拌1小時。添加等摩爾量的芐基溴或苯乙基溴并將該混合物回流，直到不存在起始原料為止。用水將反應混合物稀釋并過濾出所得沉淀。粗產物通過柱色譜法純化。
實施例704-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(2-芐基氨基-4-吡啶基)-2-甲硫基咪唑產率13％NMR(CDCl3，ppm)8.12-8.16(m，1H)，7.47-7.26(m，7H)，6.95-6.86(m，2H)，6.53-6.50(m，1H)，6.24(s，1H)，5.30(bs，1H)，4.47(d，2H，J＝5.8Hz)，3.32(s，3H)，2.68(s，3H)IR(1/cm)3241，1610，1507，1219，839，813，737，698實施例714-(4-氟苯基)-1-甲基-5-[2-(2-苯乙基)氨基-4-吡啶基]-2-甲硫基咪唑產率54％NMR(CDCl3，ppm)8.12-8.10(m，1H)，7.41-7.19(m，7H)，6.92-6.84(m，2H)，6.46-6.43(m，1H)，6.06(s，1H)，5.18(d，1H，J＝6.3Hz)，4.63-4.57(m，1H)，3.11(s，3H)，2.70(s，3H)，IR(1/cm)1605，1505，1432，1219，839，701如果添加2.5倍量的芐基溴，則氮(13)被二取代。
實施例724-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(2-二芐基氨基-4-吡啶基)-2-甲硫基咪唑產率81％NMR(CDCl3，ppm)8.27-8.24(m，1H)，7.45-7.19(m，12H)，6.95-6.86(m，2H)，6.51-6.48(m，1H)，6.31(s，1H)，4.80(s，4H)，3.17(s，3H)，2.66(s，3H)IR(1/cm)1598，1496，1427，1219，840，831，734，702實施例73-75將實施例61、62或63的化合物溶解在THF中，并在攪拌下添加10倍過量的LiAlH4。然后將該反應混合物加熱2小時。在冷卻后，緩慢添加水。用CH2Cl2將該混合物反復萃取并將合并的有機相用Na2SO4干燥。過濾出干燥劑并除去溶劑。粗產物通過柱色譜法純化。
實施例734-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(2-乙基氨基-4-吡吡啶基)-2-甲硫基咪唑產率70％NMR(CDCl3，ppm)8.17-8.15(m，1H)，7.53-7.46(m，2H)，6.98-6.89(m，2H)，6.52-6.49(m，1H)，6.27-6.26(m，1H)，4.59(t，1H，J＝6.0Hz)，3.47(s，3H)，3.29-3.23(m，2H)，2.70(s，3H)，1.23(t，3H，J＝7.1Hz)IR(1/cm)3235，1604，1562，1506，1435，1221，844，806實施例744-(4-氟苯基)-1-正丙基-5-(2-乙基氨基-4-吡啶基)-2-甲硫基咪唑產率25％NMR(CDCl3，ppm)8.17-8.14(m，1H)，7.51-7.43(m，2H)，6.98-6.87(m，2H)，6.53-6.50(m，1H)，6.27(s，1H)，4.61(t，1H，J＝2.8Hz)，3.79(t，2H，7.7Hz)，3.28-3.22(m，2H)，2.71(s，3H)，1.66-1.54(m，2H)，1.24(t，3H，J＝7.2Hz)，0.83(t，3H，J＝7.4Hz)IR(1/cm)3275，2930，1607，1525，1507，1219，846，813實施例754-(4-氟苯基)-1-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-5-(2-乙基氨基-4-吡啶基)-2-甲硫基咪唑產率52％NMR(CDCl3，ppm)8.10-8.07(m，2H)，7.47-7.40(m，2H)，7.12-7.03(m，2H)，6.44-6.41(m，1H)，6.37(s，1H)，4.30-4.14(m，1H)，3.27-3.21(m，2H)，2.66(s，3H)，2.11-1.91(m，2H)，1.59-1.52(m，2H)，1.12-1.01(m，9H)，0.90(s，6H)IR(1/cm)3325，2959，1603，1516，1499，1217，1158，849，812實施例764-(4-氟苯基)-1-(3-N-嗎啉基丙基)-5-(2-乙酰氨基-4-吡啶基)-2-(4-甲基亞硫酰基芐基)硫基咪唑在保護氣體下，將4-(4-氟苯基)-1-(3-N-嗎啉基丙基)-5-(2-乙酰氨基-4-吡啶基)咪唑-2-硫酮懸浮在無水乙醇中，并添加等摩爾量的4-甲基亞硫酰基芐基氯。添加一刮勺尖的Na2CO3，然后將該反應混合物回流，直到起始原料完全轉化為止。在冷卻后，過濾出無機鹽，并用旋轉蒸發器除去溶劑。粗產物通過柱色譜法純化。
產率27％NMR(CDCl3，ppm)8.67(bs，1H)，8.28-8.25(m，2H)，8.12(s，1H)，7.64-7.49(m，4H)，7.44-7.37(m，2H)，6.98-6.86(m，3H)，4.45(s，2H)，3.81-3.65(m，6H)，2.72(s，3H)，2.54-2.52(m.6H)，2.22(s，3H)，1.85-1.73(m，2H)使用上述方法，得到以下化合物
權利要求
1.式I的2-硫-取代咪唑衍生物 其中R1選自以下基團未取代或被一個或兩個羥基或C1-C4-烷氧基取代或被具有5或6個環原子和1或2個彼此獨立選自N、O和S的雜原子的非芳族雜環基團取代的C1-C6-烷基，C2-C6-鏈烯基，C3-C6-環烷基，未取代或被一個或多個鹵素原子取代或被C1-C4-烷硫基取代的芳基，氨基-C1-C4-烷基，其中氨基是未取代的或被一個或兩個C1-C4-烷基取代，氨基芳基，其中氨基是未取代的或被一個或兩個C1-C4-烷基取代，芳基-C1-C4-烷基或具有5或6個環原子和1或2個彼此獨立選自N、O和S的雜原子的芳族或非芳族雜環基團，該雜環基團是未取代的或被1、2、3或4個C1-C4-烷基、芳基或芳基-C1-C4-烷基取代；R2選自以下基團H，C1-C6-烷基，苯基-C1-C4-烷基，其中苯基可以具有一個或兩個彼此獨立選自C1-C4-烷基、鹵素、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基亞硫酰基和C1-C4-烷基磺酰基的取代基，C2-C6-鏈烯基，被一個或兩個鹵素原子和/或苯基取代的C2-C6-鏈烯基，其中苯基可以獨立被一個或兩個C1-C4-烷基或鹵素原子取代，C2-C6-炔基，被苯基取代的C2-C6-炔基，該苯基可以是未取代的或被一個或兩個C1-C4-烷基或鹵素原子取代，被具有5或6個環原子和1或2個彼此獨立選自N、O和S的雜原子的非芳族雜環基團，C1-C4-烷硫基，C1-C4-烷基亞硫酰基或C1-C4-烷基磺酰基取代的C1-C6-烷基，苯基或具有一個或兩個彼此獨立選自C1-C4-烷基、鹵素、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基亞硫酰基和C1-C4-烷基磺酰基的取代基的苯基，或R1和R2一起是-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-，基團R3和R4中的一個是C1-C6-烷基或具有5或6個環原子和1或2個彼此獨立選自N、O和S的雜原子的芳族雜環基團，其中該芳族雜環基團可以具有1或2個彼此獨立選自C1-C6-烷基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二-C1-C4-烷基氨基、苯基-C1-C4-烷基氨基和R5CONR6-的取代基，其中R5是C1-C4-烷基，可以具有一個或兩個彼此獨立選自C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和鹵素的取代基的苯基，或C3-C6-環烷基，R6是H，C1-C4-烷基或芐基，以及基團R3和R4中的第二個是C1-C6-烷基或未取代或被鹵素原子取代的芳基，其中基團R3和R4中只有一個可以是C1-C6-烷基，前提是，如果R1表示芳基-C1-C5-烷基或氨基-C1-C6-烷基，其中氨基是未取代的或被一個或兩個C1-C4-烷基取代，則R2表示烷基磺酰基-或烷基亞硫酰基芳基-C1-C5-烷基，或它們的光學異構體或生理上可接受的鹽。
2.如權利要求1所要求的式I化合物，其中R1是未取代的或被一個或兩個羥基或非芳族雜環基團取代的C1-C6-烷基；C2-C6-鏈烯基；C3-C6-環烷基；未取代或被一個或多個鹵素原子或C1-C4-烷硫基取代的芳基；氨基-C1-C4-烷基，其中氨基是未取代的或被一個或兩個C1-C4-烷基取代；氨基芳基，其中氨基是未取代的或被一個或兩個C1-C4-烷基取代；芳基-C1-C4-烷基；或具有5或6個環原子和1或2個彼此獨立選自N、O和S的雜原子的芳族或非芳族雜環基團，該雜環基團是未取代的或被1、2、3或4個C1-C4-烷基、芳基或芳基-C1-C4-烷基取代，R2是H；C1-C6-烷基；苯基-C1-C4-烷基，其中苯基可以具有一個或兩個彼此獨立選自C1-C4-烷基、鹵素、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基亞硫酰基和C1-C4-烷基磺酰基的取代基；C2-C4-鏈烯基；被一個或兩個鹵素原子和/或苯基取代的C2-C6-鏈烯基，其中苯基可以獨立被一個或兩個C1-C4-烷基或鹵素原子取代；C2-C6-炔基；被苯基取代的C2-C6-炔基，該苯基可以是未取代的或被一個或兩個C1-C4-烷基或鹵素原子取代；被具有5或6個環原子和1或2個彼此獨立選自N、O和S的雜原子的非芳族雜環基團取代的C1-C6-烷基；基團R3和R4中的一個是C1-C6-烷基或具有5或6個環原子和1或2個彼此獨立選自N、O和S的雜原子的芳族雜環基團，以及基團R3和R4中的第二個是C1-C6-烷基或未取代或被鹵素原子取代的芳基，其中基團R3和R4中只有一個可以是C1-C6-烷基，或它們的光學異構體或生理上可接受的鹽。
3.如權利要求1或2所要求的式I化合物，其中基團R3和R4中的一個是鹵素取代的苯基，基團R3和R4中的第二個是吡啶基，該吡啶基可以是未取代的或可以具有1或2個彼此獨立選自C1-C6-烷基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二-C1-C4-烷基氨基、苯基-C1-C4-烷基氨基和R5CONR6-的取代基，其中R5是C1-C4-烷基，可以具有一個或兩個彼此獨立選自C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和鹵素的取代基的苯基，或C3-C6-環烷基，R6是H，C1-C4-烷基或芐基。
4.如權利要求3所要求的式I化合物，其中基團R3和R4中的一個是4-氟苯基，基團R3和R4中的第二個是4-吡啶基，該吡啶基可以是未取代的或可以具有1或2個彼此獨立選自C1-C6-烷基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二-C1-C4-烷基氨基、苯基-C1-C4-烷基氨基和R5CONR6-的取代基，其中R5是C1-C4-烷基，可以具有一個或兩個彼此獨立選自C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和鹵素的取代基的苯基，或C3-C6-環烷基，R6是H，C1-C4-烷基或芐基。
5.如前述權利要求任一項所要求的式I化合物，其中R4是被氨基、C1-C4-烷基氨基、苯基-C1-C4-烷基氨基或R5CONR6-取代的吡啶基，其中R5和R6如權利要求1所定義。
6.如權利要求5所要求的化合物，其中R4是被氨基、C1-C4-烷基氨基、苯基-C1-C4-烷基氨基或R5CONR6-取代的4-吡啶基，其中R5和R6如權利要求1所定義。
7.如權利要求8所要求的化合物，其中R4是被苯基-C1-C4-烷基氨基取代的4-吡啶基。
8.如前述權利要求任一項所要求的式I化合物，其中R1是C1-C3-烷基，C3-C6-環烷基或2，2，6，6-四甲基哌啶基。
9.如權利要求8所要求的化合物，其中R1是C1-C3-烷基或2，2，6，6-四甲基哌啶基。
10.如前述權利要求任一項所要求的式I化合物，其中R2是C1-C6-烷基或苯基-C1-C4-烷基，其中苯基被C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基亞硫酰基或C1-C4-烷基磺酰基取代。
11.如權利要求1所要求的化合物，即，1-二甲基氨基乙基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-硫代咪唑、1-二甲基氨基丙基-4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-硫代咪唑或1-甲基-4-(4-氟苯基)-5-[2-(1-乙基氨基)吡啶-4-基]-2-硫代咪唑。
12.式I化合物，其中R1是未取代的或被一個或兩個羥基或C1-C4-烷氧基或具有5或6個環原子和1或2個彼此獨立選自N、O和S的雜原子的非芳族雜環基團取代的C1-C6-烷基，C3-C6-環烷基，或具有5或6個環原子和1或2個彼此獨立選自N、O和S的雜原子的芳族或非芳族雜環基團，該雜環基團是未取代的或被1、2、3或4個C1-C4-烷基、芳基或芳基-C1-C4-烷基取代；R2是H；C1-C6-烷基；苯基-C1-C4-烷基，其中苯基可以具有一個或兩個彼此獨立選自C1-C4-烷基、鹵素、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基亞硫酰基和C1-C4-烷基磺酰基的取代基；苯基；被具有5或6個環原子和1或2個彼此獨立選自N、O和S的雜原子的非芳族雜環基團、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基亞硫酰基或C1-C4-烷基磺酰基取代的C1-C6-烷基；或具有一個或兩個彼此獨立選自C1-C4-烷基、鹵素、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基亞硫酰基和C1-C4-烷基磺酰基的取代基的苯基；基團R3和R4中的一個是C1-C6-烷基或具有5或6個環原子和1或2個彼此獨立選自N、O和S的雜原子的芳族雜環基團，其中該芳族雜環基團具有1或2個彼此獨立選自C1-C6-烷基、氨基、C1-C4-烷基氨基、二-C1-C4-烷基氨基、苯基-C1-C4-烷基氨基和R5CONR6-的取代基，其中R5是C1-C4-烷基，可以具有一個或兩個彼此獨立選自C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和鹵素的取代基的苯基，或C3-C6-環烷基，R6是H、C1-C4-烷基或芐基，以及基團R3和R4中的第二個是C1-C6-烷基或未取代或被鹵素原子取代的芳基，其中基團R3和R4中只有一個可以是C1-C6-烷基。或它們的光學異構體或生理上可接受的鹽。
13.如權利要求12所要求的化合物，其中R1如權利要求8或9所定義。
14.如權利要求12或13所要求的方法，其中R2如權利要求10所定義。
15.如權利要求12-14中任一項所要求的方法，其中R3和R4如權利要求3-7任一項所定義。
16.一種藥物組合物，包含至少一種如權利要求1-15任一項所要求的化合物，合適的話，還包含一種或多種藥學上可接受的載體和/或添加劑。
17.至少一種如權利要求1-15任一項所要求的化合物在制備用于治療與免疫系統障礙有關的疾病的藥物組合物中的用途。
18.一種治療與免疫系統障礙有關的疾病的方法，其中將足以具有免疫調節作用和/或抑制細胞因子釋放的量的如權利要求1-15任一項所要求的式I化合物給藥于需要這種治療的人。
全文摘要
本發明涉及式I的2－硫－取代咪唑衍生物，其中基團R1、R2、R3和R4如說明書中所定義。本發明化合物具有免疫調節作用和/或細胞因子釋放抑制作用，因此適合于治療與免疫系統障礙有關的疾病。
文檔編號A61P11/00GK1511149SQ02805154
公開日2004年7月7日 申請日期2002年2月19日 優先權日2001年2月19日
發明者S·勞弗, D·科琴羅伊特, P·默克勒, K·托爾曼, H-G·施特里格爾, ┨乩鋦穸, S 勞弗, 俾摶撂, 死 申請人:默克勒有限公司