專利名稱：新型苯甲酰基胍鹽的制作方法
技術領域：
本發明是關于4-[4-(2-吡咯羰基)-1-哌嗪基]-3-三氟甲基-苯甲酰基胍的鹽酸鹽，其制備方法和其在制備藥物組合物中的應用。
背景技術：
現有技術中已知有很多苯甲酰基胍的衍生物。例如，國際專利申請WO00/17176中公開的苯甲酰基胍的衍生物。其特征是具有有價值的藥物學特性。這些化合物對因缺氧發生的心律不齊癥特別有效，例如，它們也可用于與局部缺血有關的疾病(如心臟的、大腦的、胃腸的-諸如，腸系膜的血栓形成/栓塞-、肺或腎的局部缺血、肝的局部缺血、骨骼肌肉的局部缺血)。相應的病征包括；例如，冠狀心臟疾病、心臟梗塞、心絞痛、穩定型心絞痛、室性心律不齊，室下性心律不齊，心機能不全-并有助于旁路手術、有助于開心臟外科、有助于需要中斷向心臟供血的手術，并有助于心臟移植-在肺循環中的栓塞、急性或慢性的腎衰竭、慢性腎機能不全、腦梗塞、在血管堵塞破裂后，恢復向大腦區供血中再灌注的危險，和大腦的急性和慢性的循環紊亂。上述提到的化合物在這種情況下也可以與血栓溶解劑，諸如，t-PA、鏈激酶和尿激酶結合使用。
在向局部缺血心臟重新灌注期間(例如，心膠痛或心肌梗塞發病后)有可能對影響的心肌細胞造成不可逆轉的危害。此外在這種情況下，該化合物具有保持心臟的作用。
局部缺血的類型也包括防止對移植物的危害(例如，移植器官的保護-諸如肝、腎、心臟或肺-在移植之前、期間和之后，和移植器官的存貯期間)，這種危害都可能伴隨著移植而發生。在WO 00/17176中公開的化合物也是一種藥物組合物，在對心臟和對周圍血管進行成血管細胞外科干預中，具有保護的作用。
在主要是高血壓病和糖尿病性腎病變中，可提高細胞的鈉-質子交換。因此，對這些病癥的預防治療中，這些化合物適宜作這種交換的抑制劑。
該化合物的再一個特征，體現在對細胞增殖的有力抑制作用。因此，在細胞增殖起主要或次要作用的疾病中，該化合物可用作藥劑，并可以用作對癌、良性瘤，或者，例如，前列腺肥大、動脈粥樣硬化、器官肥大和超常增生、纖維變性疾病和糖尿病的后期并發癥的藥劑。
現有技術中公開的苯甲酰基胍衍生物的上述藥物價值特性是對作為藥物組合物的有效利用化合物的重要先決條件。然而，一種活性物質為了可以用作藥劑，必須滿足更多的要求。這些參數與活性物質的物理化學性質有極大的關系。
對這些參數沒有限定，但這些參數的實例是在不同的環境條件下起始物效果的穩定性，在制造藥物制劑時的穩定性和最終藥劑組合物的穩定性。因此，用于制備藥物組合物所用的藥物活性物質，即使在不同的環境條件下也必須保證具有很高的穩定性。絕對需要防止使用含有活性物質的分解產物的藥物組合物，例如，除活性物質本身之外，在這種情況下，存在于藥物制劑中的活性物質含量可以低于規定的含量。
由于吸水而增加重量，因此，吸收濕氣會降低藥物活性物質的含量。具有吸收潮濕氣傾向的藥物組合物，貯存期間，必須預防受潮，例如，添加適宜的干燥劑或將藥物組合物貯藏在能預防受潮的環境里。而且，如果藥物組合物暴露在無任何防潮的環境中，加工時，吸收濕氣會降低藥物活性物質的含量。因此，優選是使藥物活性物質僅稍有吸濕性。
由于活性物質的晶體改性可影響到藥物組合物的活性，所以必須盡可能地凈化存在于結晶形式中的活性物質任何已有的多晶現象。如果活性物質存在不同的多晶型的改性，必須小心以確保物質的結晶改型不改變其后的藥物制劑。否則，這將對藥劑的再現活性有有害的作用。本文中，優選的活性物質，其特征是有限制的多晶型。
在某些環境下尤為重要的另一判定標準，是活性物質的溶解性，這取決于制劑的選擇或制造制劑方法的選擇。例如，如果制備藥物溶液(例如，為浸漬劑)，主要是活性物質能充分溶解在生理可接受的溶劑中。充分溶解的活性物質對于口服的藥物組合物也非常重要。
本發明的基本目的是制備一種藥物活性物質，其特征不僅體現在有效的藥物活性，而且也盡可能地滿足以上所說的物理化學的要求。
發明的詳細描述現已發現通過4-[4-(2-吡咯羰基)-1-哌嗪基]-3-三氟甲基-苯甲酰基胍-鹽酸鹽1化合物可獲得上述目的。
式1的化合物是不吸濕性的，并易于溶解在生理可接受的溶劑中。其特征也體現在高度的穩定性。
在WO 00/17176中公開的式1′的甲磺酸鹽不同于式1化合物，而且不能滿足上文中提出的要求。
因此，本發明的一個方面是關于如式1的化合物。本發明的另一方面是關于式1化合物的水合物形式，優選是它的一水合物或半水合物的形式。
本發明的再一個方面是關于利用式1化合物作藥劑。本發明還關于利用式1化合物，優選地以其水合物形式，以制備用于治療疾病的藥物組合物，其中，細胞的Na+/H+交換抑制劑可開發一種治療效果。
本發明還關于利用式1化合物制備用于治療心血管疾病的藥物組合物。本發明還關于利用式1化合物制備用于治療例如，諸如缺氧引起的心律不齊的藥物組合物。本發明還關于利用式1化合物制備用于治療與局部缺血相關的疾病(例如，心臟的、大腦的、胃腸的-諸如腸系膜的血栓形成/栓塞-、肺、腎局部缺血、肝的局部缺血、骨骼肌肉的局部缺血)的藥物組合物。本發明還關于利用式1化合物制備用于治療選自以下疾病的藥物組合物冠狀心臟疾病、心肌梗塞、心膠痛、穩定型心絞痛、室性心律不齊、室下性的心律不齊、心機能不全-并有助于旁通手術、有助于開心臟外科、有助于需要中斷向心臟供血的手術、和有助于心臟移植-在肺循環中的栓塞、急性或慢性腎衰竭、慢性腎機能不全、腦梗塞、在血管堵塞破裂后恢復向大腦區供血中再灌注的危險、和大腦的急性和慢性的循環紊亂。本發明還關于利用式1化合物制備用于治療其中利用心臟保護性活性物質可以有治療效果的疾病的藥物組合物。本發明還關于利用式1化合物制備治療癌癥、良性腫瘤或例如，前列腺肥大、動脈粥樣硬化、器官肥大和細胞增生、纖維變性疾病和糖尿病后期癥狀的藥物。
式1化合物可用作水性可注射的溶液(例如，靜脈注射、肌肉注射或皮下注射)，可用作片劑、用作栓劑、用作軟膏劑，用作通過皮膚施用的貼劑，用于吸入肺中的氣霧劑或用作鼻用噴射劑。
活性物質在片劑和栓劑中的含量為5-200mg、優選為10-50mg。對于吸入劑，單劑量為0.05～20mg，優選0.2～5mg，對于非經腸道的注射，單劑量為0.1～50mg，優選0.5～20mg。如果需要，上述規定劑量可一天給藥幾次。
以下是含有活性物質藥物制劑的幾個實例。
片劑式1化合物 18.0mg硬脂酸鎂1.2mg玉米淀粉 60.0mg乳糖 90.0mg聚乙烯吡咯烷酮 1.5mg注射用溶液式1化合物0.3g氯化鈉 0.9g注射用水 ad 100ml這種溶液可利用標準方法消毒。
WO 00/17176公開一種可用于合成游離堿4-[4-(2-吡咯羰基)-1-哌嗪基]-3-三氟甲基-苯甲酰基胍的生產方法。從這種化合物開始，以實施例的方式說明以下可合成式1化合物的方法。
實施例14-[4-(2-吡咯羰基)-1-哌嗪基]-3-三氟甲基-苯甲酰基胍-鹽酸鹽將15.1g的4-[4-(2-吡咯羰基)-1-哌嗪基]-3-三氟甲基-苯甲酰基胍溶于151ml甲醇中，將產生的懸浮液冷卻到約10℃。再向該懸浮液中加入16ml飽和的醚化HCl溶液，酸化到pH1-2，繼續攪拌，同時用冰冷卻，直到結晶完成。抽吸過濾結晶，用冷甲醇洗滌，然后用冷乙醚洗滌。
產額16.19g，熔點223℃(未校準)實施例24-[4-(2-吡咯羰基)-1-哌嗪基]-3-三氟甲基-苯甲酰基胍-鹽酸鹽-半水合物取15.0kg的4-[4-(2-吡咯羰基)-1-哌嗪基]-3-三氟甲基-苯甲酰基胍，與120l乙酸乙酯混合。將懸浮液加熱到約45℃，再混合30l水。產生的混合物攪拌約15分鐘，然后分離掉水相，將20l水中的3.62kg濃鹽酸的溶液，在恒溫下，加入到有機相中，在1～2小時內，使混合物冷卻到25℃～20℃，再分離出獲得的鹽酸，用50l乙酸乙酯洗滌，在60℃的真空中干燥。
產額78％，熔點225±5℃(DSC的加熱速度為10K/min)。
實施例34-[4-(2-吡咯羰基)-1-哌嗪基]-3-三氟甲基-苯甲酰基胍-鹽酸鹽-一水化合物在1.5l水中懸浮109.4g的4-[4-(2-吡咯羰基)-1-哌嗪基]-3-三氟甲基-苯甲酰基胍，加熱到約50℃。將26.1ml的濃鹽酸用300ml水稀釋，并在20分鐘內滴加到預熱的懸浮液中。在恒溫下將混合物攪拌15分鐘。在攪拌1.5小時的過程中，使溫度降低到約35℃。然后冷卻到5～10℃，在此溫度下再攪拌1小時，分離出獲得的結晶，用少量水洗滌，并在約50℃的真空中干燥。
產額116.5g，熔點180±5℃(DSC的加熱速度為10K/min)。
權利要求
1.一種4-[4-(2-吡咯羰基)-1-哌嗪基]-3-三氟甲基-苯甲酰基胍-鹽酸鹽化合物
2.根據權利要求1的化合物，特征是，以其水合物之一的形式存在。
3.根據權利要求1或2的化合物，特征是，以其一水合物形式存在。
4.根據權利要求1或2的化合物，特征是，以其半水合物形式存在。
5.使用根據權利要求1-4的式1化合物作為藥劑。
6.使用根據權利要求1-4的式1化合物，制備用于治療疾病的藥物組合物，其中，細胞的Na+/H+交換抑制劑可開發一種治療性效果。
全文摘要
本發明關于4－[4－(2－吡咯羰基)－1－哌嗪基]－3－三氟甲基－苯甲酰基胍的鹽酸鹽，其制造的方法和其在制備藥物組合物中的應用。
文檔編號A61P43/00GK1491213SQ02804992
公開日2004年4月21日 申請日期2002年2月14日 優先權日2001年2月15日
發明者克里斯琴·艾克邁耶, 彼得·西格, 沃爾克馬·科納, 羅爾夫·赫脫, 沃納·拉爾, 赫脫, 克里斯琴 艾克邁耶, 拉爾, 西格, 馬 科納 申請人:貝林格爾英格海姆法瑪兩合公司