特比萘芬的蘋果酸加成鹽的制作方法

專利名稱：特比萘芬的蘋果酸加成鹽的制作方法
技術領域：
本發明涉及丙烯胺類抗真菌藥的酸加成鹽。
它涉及式I化合物的蘋果酸鹽， 即(E)-N-甲基-6，6-二甲基-N-(1-萘甲基)庚-2-烯-4-炔基-1-胺的蘋果酸加成鹽形式，以下簡稱“本發明的化合物”。
本發明的化合物是新的、改良的已知式I化合物的藥用鹽。
本發明中的一種化合物是外消旋化或對映體形式的。它是蘋果酸鹽或蘋果酸氫鹽(hydrogen malate)，優選蘋果酸氫鹽的酸加成鹽形式。蘋果酸部分優選是外消旋化的DL-(±)-或者L-(-)-對映體形式，尤其是L-(-)-對映體形式。因此特別優選是DL-(±)-和L-(-)-、尤其是L-(-)-蘋果酸氫鹽。
本發明的化合物表現出多晶型。本發明包括任一多晶型的本發明的化合物，例如以下描述的L-(-)-蘋果酸氫鹽的A晶型和B晶型。
本發明還包括一種制備本發明的化合物的方法，包括使游離堿形式的式I化合物與蘋果酸的適當形式反應，并從反應混和物中回收生成的鹽。
本發明的方法可以常規方式進行，例如在適當惰性溶劑如異丙醇、乙酸乙酯、乙酸異丙基酯、環戊酮、正丁醇或甲酸乙酯中的反應。
式I化合物的鹽酸加成鹽形式和其作為抗真菌藥例如在治療由皮真菌感染引起的真菌病中的用途在EP24687及其同族專利中是已知的。可得到商標為LamisilR的游離堿或鹽酸加成鹽形式，統稱之為特比萘芬。文獻中例如EP515310A1還提到了另外兩種與局部用于皮膚的藥物組合物有關的鹽形式，乳酸鹽和抗壞血酸鹽。
特比萘芬是一種口服和局部有效的抗真菌藥。它對真菌疾病的有效范圍很廣，包括真菌性竇感染和甲癬。尤其對皮真菌以及侵入皮膚死組織或其附件例如角質層、指甲和毛發的接觸傳染性真菌有效。該指甲真菌在甲床上安家，被堅硬的外指甲覆蓋。如此，一旦指甲下下面被感染，指甲本身將提供給真菌一個供其生長的保護環境。這些真菌可能使指甲變得難看，它們嚴重復雜化了足部護理，對患者綜合生活質量和幸福造成有害的影響，損害患者的工作能力。如果不治療它，真菌會永久地使趾甲變形和導致行走時的疼痛。另外，這些真菌會使皮膚中裂隙遭到細菌感染。患有糖尿病例如糖尿性足綜合征的人可能會出現這些感染引起的嚴重并發癥，包括與原發性疾病有關的并發癥，例如最終導致生命危險或需要截肢的壞疽。其它高危病人亞組包括感染人免疫性缺陷病毒(HIV)的患者、患有獲得性免疫功能缺陷綜合征(AIDS)的患者和患有其它類型免疫抑制(如移植接受者和長期接受皮質類固醇治療的患者)的患者。老年人群中甲癬患者的比率增加(60歲達到30％)。一般涉及的真菌有小孢子菌屬、發癬菌屬如紅色發癬菌或須癬發癬菌、和表皮癬菌屬如絮狀表皮癬菌。醫學中認為，甲癬是難以診斷和控制的，尤其在老年人中。
特比萘芬也可用于治療因皮真菌引起的趾甲和指甲甲癬(如甲癬)。實際上，特比萘芬開辟了對發癬菌屬引起甲癬的治療。例如已經聲明應當阻止用以前使用的標準灰黃霉素來治療趾甲，因為它需要1至2年的治療，經常復發和不可能全愈。
特比萘芬口服用于治療甲癬時，通常以含250mg特比萘芬的速釋片形式一天一次給藥。用標準體外溶出實驗如采用pH3時的槳法測得，商標名為LamisilR的藥片經30分鐘釋放特比萘芬達80％。用特比萘芬治療需要12個星期。從健康指甲的生長、推出并替換含碎屑和死亡真菌的患病和不雅觀的指甲可看出臨床效果的進展。生長出全新的趾甲大約需要10個月時間。
雖然通常認為特比萘芬和任一處方藥一樣安全，但是也已經報道了與其使用有關的不良反應。已經公開了大量不良反應，例如頭疼、胃腸道癥狀(包括腹瀉、消化不良、腹痛、惡心和腸胃氣脹)、肝檢測異常如酶異常、皮膚病學癥狀如搔癢、尋麻疹和皮疹，以及味覺障礙如喪失味覺。這些不良反應通常是輕微和短暫的。進一步的不良反應包括癥兆性異質肝膽管功能紊亂(如膽汁郁積性肝炎)、嚴重的皮膚反應如Stevens-Johnson綜合征、嗜中性白細胞減少癥和血小板減少癥。另外的不良反應還可包括視覺障礙如眼睛晶狀體和視網膜病變和變態反應，該變態反應包括過敏癥、疲勞、嘔吐、關節痛、肌痛和脫發。特比萘芬是一種強效的CYP2D6抑制劑，并且當與該同種型的底物如去甲替林、去甲丙米嗪、奮乃靜、美托洛爾、恩卡胺和普洛帕酮同時給藥時，會引起臨床上顯著的相互作用。以下任一和所有這些不良反應簡稱為不良反應。
特比萘芬鹽酸鹽的藥動學和生物藥劑學性質是已知的。例如它吸收良好。人受試者單次給藥250mg特比萘芬后，1-2小時內血漿藥物濃度達到峰值(以下稱Cmax)約為1.3μg/ml(約20％變異，如0.9-1.6μg/ml)。24小時曲線下面積(以下稱AUC)約為4.76μg.hour/ml。當特比萘芬與富含脂肪的餐一起給藥時，AUC增加42％。腎衰病人(如肌酐清除率≥50ml/min)或肝硬化病人的特比萘芬清除率下降約50％。當穩態時，如多天給藥后谷和峰是常數時，與單劑量給藥時相比，Cmax升高25％和AUC增加2.5倍。這與特比萘芬約36個小時的有效半衰期是一致的。
其藥動學和吸收特性已經被公開了，例如J.Faergemann等人，ActaDerm.Venereol.(Stockh.)77(1997)74-76。然而還不知道特比萘芬的吸收部位，也沒有臨床驗證了的藥動學概況與效應之間的相關性，所以通過開發含特比萘芬的藥物劑型來提高治療效果尚沒有一個合理的出發點。
盡管特比萘芬作出了非常重要的貢獻，然而報道的出現令人不快的不良反應已經成為其更廣泛口服使用或應用的阻礙。在特比萘芬鹽酸鹽口服給藥時遇到的特定困難已經不可避免地限制了特比萘芬在治療相對不嚴重或不危險的疾病如足癬中的用途。
申請人意外地發現，式I化合物的蘋果酸鹽有特別好的藥動學性質，進一步發現其有一種獨特的、有良好制劑特性的組合，這使得它們特別適合于制備用于全身和局部給藥的特比萘芬藥物組合物。
因此，當全身給藥式I化合物的蘋果酸鹽時，其藥動學參數的變異性相對比已知鹽或游離堿形式(如鹽酸鹽)時的變異性小。
對動物包括7只約10kg重、5歲左右獵犬口服給予膠囊進行藥動學研究可看出這一點，該膠囊通過將活性特比萘芬鹽[鹽酸鹽或L-(-)蘋果酸氫鹽；每膠囊相當于游離堿62.5mg]與乳糖按重量比1∶1混合，填充進適合的硬明膠囊殼中而制得(兩種鹽粒徑分布相似)。
當特比萘芬L-(-)-蘋果酸氫鹽給藥時，發現動物之間血漿中特比萘芬吸收的差異(以曲線下面積[AUC]的變異系數[以下稱CV]表示)顯著下降，也就是30％，鹽酸鹽為39％。由此得到的AUC平均值分別為392和348ng.hour/ml，表明蘋果酸氫鹽的絕對血漿中藥物吸收有微小的增加。
由此得到的L-(-)-蘋果酸鹽和鹽酸氫鹽的Cmax平均值分別為134ng/ml和146ng/ml，相應的CV分別為26％和47％，進一步表明使用蘋果酸鹽時藥動學參數變異性減小。
由此可預計在人受試者中，同樣可得到減小的藥動學參數變異性，并因此可預計，即使在高劑量時，在抗真菌適應癥治療中、特別是在口服給藥時(例如在口服治療甲癬時)，特比萘芬的治療效果將會更加穩定。
另外，本發明的化合物也可局部用藥，如用于指甲上，例如象下面體外穿透/滲透測定中表現的在Franz擴散池(圖1)中使用人尸體趾甲，該擴散池經以下修飾以適合人尸體趾甲擴散池有一對密封性良好的硅氧烷彈性體(PDMS)柔韌環來來固定硬趾甲，使用液閃計數(LSC)(皮克檢測限)測定接受池中放射性的增加。每次測量重復三次。任選90個趾甲在100μl14C標記的特比萘芬鹽酸鹽或特比萘芬L-(-)-蘋果酸氫鹽(A晶型)溶液[25μBq/ml；1％活性產物；5％1，2-丙二醇；2％Cetomacrogol-1000R(聚氧乙烯二醇-1000-單乙酰基醚)；25％乙醇94％；67％蒸餾水](w/w)中浸泡72小時。每個趾甲接觸制劑的區域直徑為9mm(約64mm2)。閉合(與空氣隔絕的室)和非閉合(與空氣相通的室)條件下進行接觸。
放射標記的產物在緩沖液填充的接受池中溫育約8小時后可被檢測到。它在接受池中用LSC測得的濃度隨溫育時間和使用制劑濃度的增加而增加。總共平行使用了24個穿透池。每個制劑重復測定三次。
結果如附圖2顯示在閉合(黑點)和非閉合(黑方塊)兩種條件下，觀察了72小時的滲透(分別約為63ng和41ng)。
申請人進一步發現，本發明的化合物出人意料地具有良好的制劑特性。因此，它們形成結晶比鹽酸鹽或游離堿形式更快。而且，結晶如L-(-)-蘋果酸氫鹽有多種不同的多晶型物。多晶型物具有不同的溶解速度、粉碎性能和穩定性，例如在當藥學活性化合物是固體形式如片或混懸液時的蓋倫(galenical)制劑形式中，并且它們影響生物利用度。因此這種出人意料存在的多晶型有利于改善加工性能，例如在化合物是固體形式的制劑如片或混懸液中熱力學特別穩定的晶型的加工性能，或者在溶解了化合物的制劑如指甲油中有特別高溶解速度或溶解度的晶型的加工特性。本發明的化合物因此更適于加工，如大規模制片；它們也具有良好的穿透/滲透性能，因此易于制成局部用藥形式，如指甲油。另外，它們在水和很多有機溶劑中具有良好的溶解度，該良好溶解度是高生物利用度的先決條件25℃時，L-(-)-蘋果酸氫鹽在水中溶解度達到約12-15mg/ml，在乙酸乙酯中＞30mg/ml，而鹽酸鹽在水中溶解度為6.7mg/ml，在乙酸乙酯中為0.7mg/ml。此外，它們是不吸濕的，從而在使固有的化學降解危險降至最小的同時提供了穩定的制劑。
因此，它們顯示了一種獨特的下列性能的組合，包括易加工性、良好的溶解度和不吸濕性，這使得它們特別適合于制備特比萘芬藥物組合物。
本發明進一步包括-一種含有本發明的化合物和至少一種藥學可接受載體或稀釋劑的藥物組合物；-一種含有式I化合物的游離堿或除蘋果酸鹽以外的藥學可接受鹽形式的藥物組合物，只要是由本發明的化合物制備的；-作為藥物使用的本發明的化合物；
-在制備藥物中使用的本發明的化合物；-只要是通過上述定義的方法制得的本發明的化合物；-式I化合物的游離堿形式或除蘋果酸加成鹽以外鹽形式的化合物，只要是由本發明的化合物制得；-本發明的化合物在制備治療(如口服治療)可用式I化合物的游離堿或鹽形式治療的疾病(如真菌疾病)的藥物中的用途；-一種制備藥物組合物的方法，包括將本發明的化合物與至少一種藥學可接受載體或稀釋劑混合；和-一種預防或治療真菌疾病(如真菌性竇感染或甲癬)的方法，包括給需要這樣治療的個體以治療有效量的本發明的化合物。
本發明的化合物的藥物組合物優選以單位劑量形式混合，例如填入膠囊殼(如軟或硬明膠膠囊殼)中，或者通過壓片或其它成形方法。因此適合于一天給藥一或兩次(如取決于治療的特定目的、治療的階段等)的單位劑量形式可適當地含有預期一天總劑量的一半或全部。該組合物可每星期給藥兩或三次。優選組合物每天給藥一次。
當然，本發明的化合物的量是可變化的，如取決于其它組分存在的量、給藥方式和希望的治療。然而通常而言，它的量是在基于組合物總重量的約0.1％-35％之間。活性化合物的每日總劑量(以相應于游離堿形式的量表示)為例如每天約50mg至約500mg，如每天250mg，或每天400mg，600mg或700mg，通常例如一天最多分四次給藥。單位劑量形式含有如約12.5mg至約800mg之間的本發明的化合物(以相應于游離堿形式的量表示)和至少一種固態或液態藥學可接受載體或稀釋劑。
本發明的化合物可以與在該類適應癥中使用的已知標準相似的方式給藥。
它們可以與常規的、化學治療可接受的載體或稀釋劑和其他任選的賦形劑混合，以如片劑和膠囊的制劑形式給藥，如口服給藥。優選片劑含有本發明的化合物、壓片助劑如微晶纖維素、增加片劑色澤的添加劑如無水磷酸氫鈣、崩解劑如羥乙酸淀粉鈉和潤滑劑如硬脂酸鎂。優選膠囊劑含有如上所述的本發明的化合物、惰性稀釋劑、干燥崩解劑和潤滑劑。
可選擇的，它們可局部給藥，例如以制劑形式如洗液、溶液、軟膏或乳膏(例如指甲油)，或者非胃腸道或靜脈注射給藥。當然，活性物質的濃度可以改變，例如取決于本發明中使用的化合物、想要達到的效果和使用制劑形式的種類。通常而言，例如局部用藥中濃度在約0.1％(重量)至約10％(重量)之間可得到滿意的結果，特別在約0.5％(重量)-2％(重量)之間，尤其是約1％(重量)。
本發明還提供了一種新的含有本發明的化合物的特比萘芬組合物，該組合物能適應或顯著減小迄今在特比萘芬治療中所遇到的困難。具體而言，它們可含有足夠高的恒定濃度的特比萘芬，因此可以以每天一次的方式方便地口服給藥，而同時就較少的副作用而言能得到改善的安全性和可耐受性。
因此，本發明減少了為達到有效治療效果所必需的特比萘芬的治療次數，減少了接觸特比萘芬的時間并增加了綜合安全性。另外，它可更準確地標準化并使接受特比萘芬治療的受試者個體和接受同樣治療的患者群體每日需要的劑量優化。通過精確地標準化個體患者的治療方案，減少了特定患者群體的劑量參數和監測需要，因此顯著降低了治療費用。
含有本發明的化合物的藥物組合物的其他藥動學性質可在標準動物和人藥理學(生物利用度)試驗中測得。例如，一個標準藥理學實驗可在不吸煙、年齡在18-45之間、體重為標準體重20％浮動的健康男性或女性志愿者中進行。實驗可以是單劑量交叉方式。使受試者適于環境24小時。給予含有本發明的化合物的藥物組合物后1、2、4、8、16、32和72小時取血樣，檢測特比萘芬。特比萘芬的血液或血漿濃度可用常規方法檢測，例如通過HPLC/UV或LC-MS分析技術。一星期后根據標準不良反應癥狀測定表判斷安全性。優選特比萘芬鹽每日劑量以相應于游離堿計為400、600或700-800mg。在短期治療中，該劑量下特比萘芬的安全性是顯著的。優選本發明的口服組合物的Cmax是250mg特比萘芬鹽酸鹽速釋片的100-250％，例如100-150％，例如單劑量給藥和/或穩態如每天一次連續7大。
可根據與以上提及的標準藥理學試驗中確定的同樣原則來進行皮膚和指甲上藥物濃度的藥動學研究。例如通過連續3個星期每天給予含有本發明的化合物的組合物來進行臨床實驗。
含本發明的化合物的片劑可以用于治療與已知的特比萘芬鹽酸鹽速釋片同樣的適應癥。本發明的化合物的效果可在標準臨床試驗或標準動物模型中觀察到。例如，可以獲知含有本發明的化合物的組合物的劑量，該劑量能給出相當于給予已知特比萘芬鹽酸鹽口服制劑形式(如片劑)得到的治療效果的AUC血漿水平的特比萘芬的AUC血漿水平。就以上提及的不良反應而言，含有本發明的化合物的藥物組合物具有特別出人意料地可耐受性，當與CYP2D6底物(例如去甲替林、去甲丙米嗪、奮乃靜、美托洛爾、恩卡胺、普洛帕酮)一起給藥時，它們引起較少的不良反應。
隨機雙盲陽性對照和安慰劑對照研究例如可在顯微鏡和培養物確定患有趾甲甲癬的受試者中進行。治療進行了12個星期。在幾百例患者中進行的臨床試驗證實沒有不良反應。然而，治療效果也可用在25個12歲以上的患者中進行的試驗證明。安全性用臨床方面的不良反應報告和體征來評價。效果通過顯微鏡、培養物和肉眼觀察征兆和癥狀來檢測，在患有以上描述的真菌，尤其時紅色發癬菌、須癬發癬菌和絮狀表皮癬菌的患者中可看到療效。患者包括那些患有誘病因素如血液循環受損、外周神經病、糖尿病、反復小外傷引起的損害、受限免疫缺陷和AIDS。患者患有(i)末梢側指甲下甲癬，從甲下皮開始向甲床和甲板附近擴展，(ii)近指甲下的甲癬，其中真菌感染了表皮和甲上皮直至甲板，在該處真菌被封入甲板下，(iii)綜合營養不良性甲癬，和(iv)表面白色甲癬。如果需要，特比萘芬血漿濃度可用常規方法或這里描述的方法進行測定。甲中的特比萘芬濃度可通過對剪下的甲分析來評價。


圖1Franz擴散池的示意2穿透/滲透測定在接受池中回收的1％特比萘芬-L-(-)-蘋果酸氫鹽溶液的量(ng)與時間(小時)的關系圖黑方塊在未閉合條件下；黑點在閉合條件下。
圖3特比萘芬-L-(-)-蘋果酸氫鹽A晶型的X-射線粉末衍射圖(實施例1和3)圖4特比萘芬-L-(-)-蘋果酸氫鹽B晶型的X-射線粉末衍射圖(實施例2)圖5特比萘芬-D-(+)-蘋果酸氫鹽A晶型的X-射線粉末衍射圖(實施例4)圖6特比萘芬-DL-(±)-蘋果酸氫鹽A晶型的X-射線粉末衍射圖(實施例5)圖3-6中cps＝信號強度(數/秒)；Deg.＝衍射角度(度)以下實施例解釋本發明。所有溫度是攝氏度，m.p.＝熔點。
實施例1特比萘芬-L-(-)-蘋果酸氫鹽(A晶型)將15.54g(53.32mmol)特比萘芬游離堿和6.79g(50.65mmol)L-(-)-蘋果酸溶解在60℃、125ml乙酸乙酯中。溶液冷卻至0℃，緩慢結晶。4℃放置兩天只有少量結晶沉淀。接著混合物在0℃攪動。攪動8小時后濃混懸液用50ml乙酸乙酯稀釋。過濾混合物，過濾非常慢。濾餅用0℃、60ml乙酸乙酯沖洗，50℃/10mbar下干燥20個小時。得到A晶型標題化合物(細白色粉末；m.p.～96℃；25℃時溶解度乙醇、乙烷/水2∶8v/v和乙酸乙酯中＞30mg/ml；水中～12mg/ml)元素分析計算值.70.57％C；7.34％H；3.29％N；18.80％O實測值70.35％C；7.39％H；3.13％N；18.94％OX-射線粉末衍射圖見圖3。
實施例2特比萘芬-L-(-)-蘋果酸氫鹽(B晶型)將200.0g(686.2mmol)特比萘芬游離堿和92.02g L-(-)-蘋果酸溶解在60℃、1500ml乙酸乙酯中。該清澈溶液緩慢冷卻。在32℃時加入29.2g特比萘芬-L-(-)-蘋果酸氫鹽B晶型晶種(如以下描述中獲得)，混懸液在室溫(20-25℃)下攪動20小時。將混合物用2小時冷卻至3℃，并在該溫度下攪動4小時。過濾生成的沉淀。結晶在50℃和10mbar下干燥20小時。得到B晶型標題化合物(白色粉末；m.p.～96℃；25℃時水中溶解度15mg/ml；365nm時甲醇中[α]20＝+7.2°)(作為正旋光值的對照，將得到的鹽100mg溶于2ml二氯甲烷中，加入0.2 N NaOH 3ml，546nm處測定含游離L-(-)-蘋果酸的水相旋光值α20＝-0.134°)元素分析計算值.70.57％C；7.34％H；3.29％N；18.80％O實測值70.54％C；7.37％H；3.26％N；18.75％OX-射線粉末衍射圖見圖4。
B晶型晶種如下獲得將19.57g特比萘芬游離堿和8.55g L-(-)-蘋果酸溶解在50℃、160ml乙酸乙酯中，1個小時將溶液冷卻至25℃，用如實施例1中描述得到的特比萘芬L-(-)-蘋果酸氫鹽(A晶型)5mg作為晶種；生成的混合物不攪動過夜18個小時，然后在室溫下緩慢攪動；生成的膠凝狀混合物加熱至50℃，生成清液冷卻至25℃，用特比萘芬L-(-)-蘋果酸氫鹽A晶型10mg再次接種；混合物不攪動室溫下放置3天。生成混合物再次輕微攪動，緩慢生成結晶。室溫下再次攪動24小時后，將混合物在3℃攪動3小時，過濾，干燥。得到特比萘芬L-(-)-蘋果酸氫鹽B晶型。
實施例3特比萘芬-L-(-)-蘋果酸氫鹽(A晶型)將400.0g(1.3725mol)特比萘芬游離堿和180.34g(1.3450mol)L-(-)-蘋果酸溶解在35℃、3200ml異丙醇中。溶液45分鐘后冷卻至25℃，用(如實施例1中描述得到)5.72g特比萘芬-L-(-)-蘋果酸氫鹽A晶型作為晶種結晶。室溫下攪動27小時后過濾濃混懸液。過濾是慢的。500ml異丙醇沖洗結晶，50℃/15mbar干燥24小時。得到A晶型標題化合物(細白色粉末；m.p.～96℃；25℃時溶解度乙醇中＞50mg/ml；乙酸乙酯中＞30mg/ml；水中～12mg/ml)
元素分析計算值.70.57％C；7.34％H；3.29％N；18.80％O實測值70.47％C；7.12％H；3.40％N；18.60％0X-射線粉末衍射圖見圖3。
實施例4特比萘芬D-(+)-蘋果酸氫鹽將8.70g(29.8mmol)特比萘芬游離堿和4.00g(29.8mmol)D-(+)-蘋果酸溶解在50℃、100ml乙酸乙酯中。清液緩慢冷卻，25℃時加入254mg特比萘芬D-(+)-蘋果酸氫鹽晶種(根據下述方法獲得)。緩慢結晶，在室溫下(20-25℃)攪動混合物63小時。過濾濃混懸液。過濾很慢。濾餅用20ml乙酸乙酯沖洗，50℃/10mbar下干燥20個小時。得到標題化合物(m.p.～96℃；25℃時水中溶解度～7mg/ml，過飽和；365nm時甲醇中[α]20＝-7.0°)(作為負旋光值的對照，將得到的鹽100mg溶于2ml二氯甲烷中，加入0.2 N NaOH 3ml，546nm處測定含游離D-(+)-蘋果酸的水相旋光值α20＝+0.137°)元素分析計算值.70.57％C；7.34％H；3.29％N；18.80％O實測值70.42％C；7.45％H；3.20％N；18.92％OX-射線粉末衍射圖見圖5。
晶種如下制備將4.35g特比萘芬游離堿和2.00g D-(+)-蘋果酸溶解在80℃、35ml異丙醇中，30分鐘使溶液冷卻至25℃，用20mg特比萘芬DL-(±)-蘋果酸鹽(如實施例5中描述得到的)作為晶種。結晶過程非常緩慢。室溫下攪動兩天后只有少量結晶沉淀。過濾混懸液，濾餅用5ml異丙醇沖洗。結晶在50℃/10mbar下干燥20小時。得到特比萘芬D-(+)-蘋果酸氫鹽結晶。
實施例5特比萘芬DL-(±)-蘋果酸氫鹽將8.70g(29.8mmol)特比萘芬游離堿和4.00g(29.8mmol)DL-蘋果酸在約70ml異丙醇中的混懸液加熱至80℃，得到清溶液。溶液緩慢冷卻。25℃時加入10mg特比萘芬-L-(-)-蘋果酸氫鹽(A晶型，如實施例1中描述獲得)。混合物在室溫下攪動7小時。過濾生成的沉淀，濾餅用30ml異丙醇沖洗。結晶在50℃/10mbar下干燥20小時。得到標題化合物(白色粉末；m.p.～107℃；25℃時溶解度乙醇中＞50mg/ml；乙酸乙酯中～17mg/ml；水中～7mg/ml)元素分析計算值.70.57％C；7.34％H；3.29％N；18.80％O實測值70.49％C；7.36％H；3.16％N；18.82％OX-射線粉末衍射圖見圖6。
權利要求
1.一種式I化合物的蘋果酸加成鹽
2.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于它是L-(-)-蘋果酸氫鹽形式。
3.一種制備權利要求1中所述化合物的方法，該方法包括使游離堿形式的式I化合物與蘋果酸的適當形式反應，并從反應混合物中回收生成的鹽。
4.一種藥物組合物，它含有權利要求1中所述的化合物和至少一種藥學可接受的載體或稀釋劑。
5.一種藥物組合物，含有式I化合物的游離堿形式或除蘋果酸加成鹽形式之外的藥學可接受鹽形式，只要是由權利要求1中所述化合物制備的。
6.作為藥物使用的權利要求1中所述的化合物。
7.在制備藥物中使用的權利要求1中所述的化合物。
8.一種游離堿形式或除蘋果酸加成鹽形式之外的藥學可接受鹽形式的式I化合物，只要是由權利要求1中所述的化合物制備的。
9.權利要求1中所述的化合物在制備治療可用式I化合物的游離形式或鹽形式治療的疾病的藥物中的用途。
10.一種預防或治療真菌疾病如真菌性竇感染或甲癬的方法，該方法包括給需要這樣治療的個體以治療有效量的權利要求1中所述的化合物。
全文摘要
本發明涉及式I化合物的蘋果酸加成鹽、其制備方法、相應的藥物組合物和它們作為抗真菌藥的應用。
文檔編號A61P27/00GK1491206SQ02804608
公開日2004年4月21日 申請日期2002年2月6日 優先權日2001年2月7日
發明者D·吉龍, J-L·雷伯, S·希爾施, , D 吉龍, 撞 申請人:諾瓦提斯公司