專利名稱：減輕哺乳動物腸道和泌尿生殖道的不適癥狀和生理狀況的方法
相關專利的交叉參考本申請要求2001年1月19日提交的美國臨時專利申請No.60/262,759號的優先權。
背景技術：
炎性腸綜合癥(IBS)是一種腸道疾病，其特征為達到一定程度的小腸和大腸的高運動性，這稱為“痙攣”。這些肌肉痙攣不會一直一起甚至在同一個方向平穩移動；有時，蠕動運動彼此相反，使得它們之間的區域發生腸膨脹。幾乎總是出現疼痛和痙攣，伴有腹瀉或便秘。這些癥狀已和那些與嚴重乳糖不耐性相關的疾病相聯系(Merck Manual of Diagnosis andTherapy On-Line，“Differential Diagnosis”，p.5，September 29，2000)。痙攣與結腸平滑肌的正常的非蠕動性運動不同，后者稱為哈拉斯曲鮮(halustrations)，表現為最大化結腸內容物與結腸壁襯里的接觸，從而促進營養物的吸收。相反地，IBS患者有疼痛和痙攣的感覺，并有便秘和/或腹瀉。同時已有報道，酸性食物使得IBS癥狀更差，或者甚至“引發”這種疾病。
IBS沒有明顯的病因，也就是說，它沒有輕易地披露任何具體的引發它的生理原因。Merck Manual(2000年9月30日)解釋說，過敏性腸綜合癥的原因是未知的，還沒有發現解剖學原因。未知的原因也已在美國政府的NIDDK National Digestive Diseases Information Clearinghouse中以在線公布的方法解釋了。此外，出版物Best and Taylor’s Physiological Basis ofMedical Practice，第12版解釋說，IBS可能不是一個單獨的疾病分類體，因此難以用生理或解剖術語來描述。
IBS的可能原因已經提出，包括焦慮、恐懼、抑郁和軀體化不適，以及飲食、藥物、激素和食物的熱量密度(Merck Manual)。此外，IBS已被定義為“...臨床上和生理學上未定義的癥狀，其特征被認為是表示結腸運動功能異常的癥狀....該癥狀可反應情緒波動...”(Best and Taylor，pp.642-643)。但仍然沒有對該問題的具體起因、治療或減輕方法的認識。
間質性膀胱炎(IC)是一種泌尿膀胱疾病，已有報道，飲用葡萄酒、咖啡、果汁或其它酸性飲料可引發IC患者的泌尿膀胱內發炎(flare)。正如下一步所詳細討論的，對于IC患者使用甘油磷酸鈣已被認為具有重要的防止疼痛作用。IC沒有公知的原因和共知的病因學治療方法，病因標志很少。
甘油磷酸鈣(CGP)也稱為1，2，3-丙三醇、單(磷酸二氫)鈣鹽(1∶1)、甘油磷酸鈣、磷酸甘油酸鈣和Neurosin。它的分子式為C3H7CaO6P，分子量為210.14(無水)。可作為一種水合物存在，包括一水合物和二水合物。有三種CGP異構體，即β-甘油磷酸鹽((HOCH2)2CHOPO3Ca)和D(+)和L(-)-α-甘油磷酸鈣鹽(HOCH2CH(OH)CH2OPO3Ca)。任何一個異構體、或兩個以上異構體的任意組合可用作本發明的CGP。CGP的商購形式為β-和DL-α-甘油磷酸鈣的混合物，這是本發明的CGP的優選形式。CGP的優選形式為按照Foods Chemical Codex(FCC)III的食品級CGP，可從Gallard Schlesinger Company，Carl Place，N.Y.11514得到，這是Dr.PaulLohmann GmbH KG of Emmerthal，Germany的批發商。CGP也可以從AsthaLaboratories Pvt，Ltd，Hyderabad-500 018，India and Seppic Inc.，30 TwoBridges Road，Fairfield，NJ獲得。
已知甘油磷酸鈣(CGP)具有一種氫離子結合能力，也就是在體內和體外CGP能夠中和食品和飲料中的酸，且能夠局部應用在皮膚上的酸性環境上的原因。Kligerman，et al.在U.S.專利5,665,415和5,869,119號中公開了使用CGP中和食品和飲料中的酸，全文引入以供參考。Kligerman，et al.在U.S.專利5,972,321中公開了使用CGP中和皮膚的酸，全文引入以供參考。
已知鈣在神經傳遞中具有重要作用，假定鈣的口服將有助于通過幾種突觸共有的星形膠質細胞改善有障礙的或受損害的神經傳遞(A Theory ofCortical Neuron-Astrocyte Interactioin，D.S.Antanitus，Harvard MedicalSchool.pp.1-11，1998)。
除了鈣陽離子，也已知甘油磷酸根(GP)有機陰離子參與了人體生理學的重要過程。具體地，甘油磷酸根可幫助中和了的、非損害性的H+離子透過膜傳輸進入無害和建設性的路徑，比如糖酵解，該過程產生用于肌肉收縮以及星形膠質細胞的神經傳遞的厭氧能量。(Antanitus，1998；“Potassium Glycerophosphate Looking For a Superb Energy Enhancer？”Nutrinews GCI Nutrients，pg 4 online 7/10/00；“Neuro Intensive Care；C-HNordstrom et al.，Karolinska Institure，Sweden；Microdialysis in IntensiveCare online.10/27/00)。當鉀在膀胱內和可能在體內的其它地方為游離離子時，它也被認為是一種刺激性陽離子。(“Diagnosing Interstitial Cystitis inWomen”；D.L.Myers，et al.；Women’s Health in Primary Care，Vol.1，No.2，pg.135，April 2001)。
甘油磷酸鹽是一種在食物轉換至生物可利用形式的過程中的新陳代謝中間體，在人體和可能的其它哺乳動物體內重新產生。但是，體內的甘油磷酸鹽和口服甘油磷酸鹽作用在不同的地方，至少在初始時如此。GP的價值已被本領域的專家認可，認為具有服用安全性，甚至可以大量服用，并可提供對于中央神經系統和體內的新陳代謝過程的有益效果。(Fedorov，Y.A.；“The Effect of Phosphorus-calcium and Fluorine Compounds onExperimental Dental Caries in White Rats”，Doklady Academii Nauk SSSR；137，#6，1481-1484，1961)。
從1951年開始的一項調查研究中，顯示甘油磷酸的鈉和鎂鹽可用作子宮抗痙攣劑。假設甘油磷酸根基團可產生平滑肌的抗痙攣作用。但是，發現這些抗痙攣行為不在腸內發生(“Experimental Pharmacological Studyof the Anti-Spasmodic Action of Sodium Beta-Glycerophosphate on theuterus；”D.U.Aragon；Anales fac.farmy bioquim..Univ.nacl.Mayor SanMarcos 2417-429(1951))。這些實驗限制于在體外作用于切下的動物子宮組織，并非用于活的哺乳動物。
文獻中已討論了CGP對神經系統的良好效果，以及，相比于其它物質、比如氯化鈣和“普通的”非反應劑添加介質，CGP和其它GP化合物對于神經元的顯著存活效果。另外，CGP在產生細胞膜和體外有機組織系統中起的基本作用的有益效果也已被提出CGP也被證明在體外來增強星形膠質細胞的增殖和分化。(J.Boucraut and R.Steinschneider；“Evaluation del”influence du glycerophosphate de calcium sure 1es cellules corticales(astrocytes et neurones)en culture”；Laboratoire d’immunopathologieuniversite d’Aix-Marseilles；1995；J.Boucraut and R.Steinschneider；“Efffetdu glycerophosphate de calcium du glycerophosphate de magnesium，del’acideglycerophosphorique et du calcium sur la survie et la differenciation desneurones de rat en cultrue”；Laboratoire d’immunopathologie-universite d’Aix-Marseilles；Givocal Nutritional；Ingredient，Carrier of HighlyBioavailable Calcium and Phosphorus；Seppic Inc.；9/97)。
甘油磷酸鈣已被用作稱為“α-ENF”(可從Nutramed公司的網站http//www.nutramed.com上獲得)的營養產品中的電解質，其被宣稱對于治療纖維肌痛和過敏性腸綜合癥的疾病有效。但是，產物也含有十六種氨基酸、十四種維生素和膽堿酒石酸氫鹽，僅是一種食品替換劑，且根據制造商的本意，僅設計用于產生對食品和其它抗原的免疫反應。
報告的結論是，CGP對于IC患者具有幫助作用，進行了兩種甘油磷酸鹽的研究和一個非正式的調查，以研究CGP對于IC癥狀的效果。Bologna，et al在“Surveyof the Effect of PRELIEF[CGP]on Food-RelatedExacerbation of Interstitial Cystitis Symptoms”(1998-99)描述了第一個研究。研究結果為，對于一些的重要的易使人產生不適感的食品和飲料，70.4％的患者報告疼痛和不適減輕，而61.3％的患者報告尿急的減少。
Tu，Polansky，et al.在“A Retrospective Analysis of CalciumGlycerophosphate(Prelief)in the Treatment of Food-Sensitive InterstitialCystitis Patients”；(Quebec Urological Association，2001)分析了第二個研究。在該研究中的患者發現服用CGP的結果是，疼痛從76.7％下降至41％，尿急從79.5％下降至51％。
最后，P.Jones在“The Therapeutic Effect of Calcium Glycerophosphate(Prelief)in Interstitial Cystitis，A Survey of Intestitial Cystitis SupportGroup(ICSG-LJK)Members”(January，2000)描述了這一研究。簡而言之，69％的參與者發現Prelief(CGP)是有效的，81％的參與者發現他們能夠忍受大范圍的酸性食物。
對IBS和相關的疾病的傳統治療通常是設計用于治療這些癥狀的藥物，表面上很少考慮或關注這些癥狀可能實際上是所涉及的器官的必然的防御性反應。也就是說，藥物經常是以具體器官的疼痛部位作為靶位。但是疼痛可能不是與特定器官有關的任何病因問題的結果，但相反可能是當兩個以上的器官分享一個共有的神經路徑時腦解釋精神錯亂的結果。最近開發的治療IBS的藥物，Lotronex(Glaxo SmithKLINE)，被設計以腸肌肉組織為目標。不幸的是，在一些情況下，使用LOTRONEX導致腸缺血性萎陷，引起關于使用該藥物的警告。在2000年12月，作為對婦女的腸缺血性萎陷和一些死亡病例的進一步報告的結果，這種產品退出了市場。
因此，在該領域需要一種減輕或消除IBS患者的疼痛和癥狀的方法，它在一定程度上可以影響僅在美國即高達10-12％的總人口，或據估計高達3500萬人。另外，需要一種防止或減輕可能與IBS相關的具有共同的神經路徑的綜合癥或生理狀況的疼痛和癥狀，包括炎性腸疾病、間質性膀胱炎、纖維肌痛、尿急、良性前列腺肥大、外陰炎和外生殖疼痛。
發明概述本發明涉及一種消除、防止、減輕或緩和哺乳動物由于食用藥物、食品或飲料而產生的腸道或生殖泌尿道的不適的綜合癥或生理狀況。該方法包括給該哺乳動物服用一個有效劑量的與可吸收的可分離的離子相連的甘油磷酸部分來減輕不適至一定程度，以使該哺乳動物服用該藥物、食品或飲料而沒有顯著的不適。當該癥狀或生理狀況為間質性膀胱炎時，甘油磷酸部分不是甘油磷酸鈣。
本發明也提供了一種消除、防止、減輕或緩和哺乳動物由于食用藥物、食品或飲料而產生的腸道或生殖泌尿道紊亂的疼痛和癥狀的原因，包括以一定的有效量給哺乳動物服用與可吸收的可分離的離子的甘油磷酸部分，以阻止病或癥狀的起因至一定水平，從而允許哺乳動物服用藥物、食品或飲料而沒有顯著的疼痛或癥狀。當癥狀或生理狀況為間質性膀胱炎時，甘油磷酸部分不是甘油磷酸鈣。
本發明也涉及用于促進在哺乳動物的腸道或泌尿生殖道的肌肉內平滑肌肉運動的方法，包括給哺乳動物服用有效劑量的與一種陰離子相連的可溶解的鈣離子，來促進平滑肌的適當和有效的動作至一個比在沒有鈣離子的情況下發生的動作更大或更優化的程度。
也提供了一種方法來減輕哺乳動物體內來自腸道或生殖泌尿道紊亂的疼痛，包括給哺乳動物服用有效劑量的與可吸收的可分離的離子相連的甘油磷酸部分，來減輕疼痛至一個低于沒有甘油磷酸部分時的疼痛水平。
另外，本發明涉及中和在哺乳動物的器官或胃腸道或生殖泌尿道中低于幽門瓣的一部分的酸的方法，包括給哺乳動物服用有效劑量的甘油磷酸鈣以增加該器官或胃腸道的pH值至大于沒有甘油磷酸鈣時的情況。
并且，本發明涉及一種用于減輕哺乳動物體內的、酸性敏感的內上皮皮膚或器官發炎的方法，包括給哺乳動物服用有效劑量的甘油磷酸鈣來消除、防止、減輕或減少發炎引起的癥狀或疼痛反應的趨向。
最后，本發明也涉及一種用于修復、協助或支持在哺乳動物體內的厭氧能量轉移機制的方法，包括給哺乳動物服用有效劑量的與可吸收的可分離的離子相連的甘油磷酸部分，以改進或增強哺乳動物的能量轉移機制。
發明詳述本發明涉及一種使用甘油磷酸鹽的方法，尤其為甘油磷酸鈣(CGP)，來消除、減輕、防止或緩和疾病，例如過敏性腸綜合癥(IBS)和其它腸道和生殖泌尿道的癥狀。如同前面已經解釋的，IBS或其它相關的綜合癥的癥狀經常由于服用特定的藥物、食品或飲料而加劇，本發明的方法用于解決這個問題。另外，本發明涉及一種方法，使用甘油磷酸鹽來減輕在沒有食品、飲料或藥物時的這些生理狀況或綜合癥的癥狀。
因此本發明涉及一種方法，用于減輕不適綜合癥或生理狀況，或消除病因或哺乳動物的腸道或生殖泌尿道的紊亂引起的疼痛和癥狀，它們都源于哺乳動物服用藥物、食品或飲料，以及，當問題沒有明顯的直接原因或觸發因素時，減輕相同癥狀。該方法包括給哺乳動物服用與一個有效劑量的可吸收的可分離的離子相連的甘油磷酸部分，以減少不適或疼痛至一個水平，使得哺乳動物服用藥物、食品或飲料而沒有顯著的不適或疼痛，或防止或減少這些疼痛和/或癥狀，不管食物、飲料或藥物服用情況。生理狀況或障礙可以是例如過敏性腸綜合癥、間質性膀胱炎、炎性腸疾病(比如結腸炎、憩室炎、腸憩室病或克羅恩氏病)、纖維肌痛、尿急、良性前列腺肥大、外陰炎或外生殖疼痛。
在一個優選的實施方案中，可吸收的可分離的離子為鈣，給哺乳動物服用的化合物為CGP。但是，可使用任何可吸收的離子包括例如鎂、鉀和鈉。優選地，口服甘油磷酸部分。可以隨食物、飲料或藥物服用，在這些情況下，有利地是，服用與酸度成比例的一定量的這樣一個產品，或者在白天或晚上的任何時間來服用。優選甘油磷酸部分在白天間隔服用，比如早餐、午飯、晚飯和在要就寢時。如果服用甘油磷酸鹽同時進行飲食，也優選以水份形式服用，當它們被服用時。可以片劑，它可以被吞咽，或作為粒劑，可以噴撒在例如食物、飲料或在一杯水中。沒有優選的方法，只要服用優選劑量的甘油磷酸鹽即可。
甘油磷酸鹽的每次有效劑量優選為約0.1g～3.0g，更優選為大約0.3～1.0g。甘油磷酸鹽優選的日常劑量為大約0.6～18g，更優選為1.8～6g。然而，每天服用次數及給病人服用的甘油磷酸鹽的數量并不限定。甘油磷酸鹽的每次有效劑量是一樣的，而不管甘油磷酸鹽是否用于緩和或消除疼痛或癥狀。
本發明還描述了一種方法，用于促進哺乳動物腸內或生殖泌尿道的肌肉中平滑肌的運動，其包括給哺乳動物服用有效劑量的可溶的、附著于有效劑量的陰離子上的鈣部分來促進適當且有效的平滑肌運動達到一個比在沒有鈣部分時的情況要更大或更適宜的程度。
在一個優選實施方案中，陰離子是甘油磷酸根，而給哺乳動物服用的化合物為甘油磷酸鹽。本發明中還可能使用的其它可能的陰離子，包括例如碳酸根、氯根、檸檬酸根及乳酸根。可溶鈣離子優選口服。鈣的有效劑量優選為大約0.1～3g，更優選為每次大約0.3～1.0g。雖然鈣離子可以根據需要服用，但優選為每天大約1～8次。
本發明還提供了一種減輕哺乳動物因腸或生殖泌尿道功能不正常而經受的癥狀及疼痛的方法，其包括給哺乳動物服用有效劑量的附著于可吸收的、可溶的離子的甘油磷酸鹽部分來減輕癥狀及疼痛至一個低于在沒有甘油磷酸鹽部分時經歷的水平。這樣的疾病包括但不限于過敏性腸綜合癥、腸炎綜合癥(包括大腸炎、憩室炎、腸憩室病及克羅恩氏病).纖維肌痛、尿急、良性前列腺肥大、外陰陰道炎及外生殖疼痛。
在一個優選實施方案中，可溶的、可分解的離子是鈣，而甘油磷酸鹽部分是口服的。本發明中還可能使用的其它陽離子包括鈉、鉀及鎂。甘油磷酸鹽部分的有效劑量為每次大約0.1～3.0g，更優選為大約0.3～1.0g。雖然鈣離子可以根據需要的頻率服用，但優選為每天大約1～8次。
本發明還提供一種中和在哺乳動物的器官或胃腸道或生殖泌尿道的低于幽門瓣一部分中的酸的方法，包括給哺乳動物服用有效劑量的甘油磷酸鈣，以增加該器官或胃腸道的pH值至大于沒有甘油磷酸鈣時的情況。胃腸道包括但不限于腸、膀胱，及在腸神經系統內的其它器官。甘油磷酸鈣優選口服。甘油磷酸鈣可以以藥劑、顆粒劑的形式服用，包括附隨藥物的賦形劑或任何食物中的填充物形式，這些都可以直接被吞咽或可溶于水、食物或飲料中。只要給病人以有效的劑量即可，并沒有優選服用方法。
甘油磷酸鈣的優選劑量為大約0.1～3.0g，更優選為每次大約0.3～1.0g。雖然鈣離子可以根據需要服用，但優選為每天大約1～8次。
本發明還提供了一種用于減輕哺乳動物的對酸敏感的內上皮皮膚或器官發炎的方法，當因發炎而導致的這種反應或趨勢產生疼痛、大小便過急或滯留(腹瀉或便秘)時，不管與食物有什么顯然的聯系，給哺乳動物服用有效劑量的甘油磷酸鈣來減輕疼痛的趨勢或對食物的反應，或減輕、防止、減少身體不適狀況。例如，這種反應或趨勢可以是疼痛、肌肉痙攣及另一種癥狀，如腹瀉或便秘。也可能是膀胱炎癥或腸腫脹。
甘油磷酸鈣優選口服，也可以以前述的片劑、顆粒劑的形式服用。甘油磷酸鈣的有效劑量優選為每次大約0.1～3.0g，更優選為大約0.3～1.0g。雖然鈣離子可以根據需要的頻率服用，但優選為每天大約1～8次。
本發明將用如下的非限定性實施例的細節進行更詳細的描述。
實施例1在新澤西南部一個大型專門的腸胃病學試驗中進行了一個先期研究(pre-study)的IBS調查。調查中的每個病人服用一系列的一劑2片的CGP，每片藥含有0.335gCGP，每劑藥含0.67gCGP。在早餐、中餐及晚餐時各服用2片藥片，而不管每餐的食物的酸性，另外的每次2片藥片是在一天中吃加餐時一并服用，而不管加餐的酸性。每個病人每天服用的藥片量為從8～10片至20片不等。
調查包括了12名病人，其中8名完成了28天服用CGP的曲線圖。其余4位病人的體驗由醫療人員在其口述的基礎上寫成的。病人完成的曲線圖在所有病人開始調查的那天前有一個中心水平線作為基線，而不管他們的疼痛和/或癥狀。病人每天作記錄，以他們是否感覺到治療結果是100％的好或100％的差，相應地記錄10％增量或10％減量。
其余4位病人沒有作記錄，但向專業的醫療人員口述，其中一位沒有繼續這一研究，因為有太多的藥片。其他病人的報告表明，CGP對減輕癥狀和/或疼痛是有幫助的及有效的。8位病人中的2位完成的曲線圖是平直線攝取CGP對他們的疼痛和/或癥狀沒有效果。這些病人中的一位在治療了15天后停止了治療。最終，其余6位病人的結果是可以值得注意的，一些達到了100％的改善并保持這一水平。
有趣地是，研究中這些病人中的3位體驗過一天不攝取CGP。只在這幾天，這些病人表示出狀況變壞，表現為復發或增加疼痛或癥狀。這些病人中的一位降低了10～20％，第二位從“50％好”降為“50％的差”，第三位從“100％好”降為“40％的差”。重新治療后，這3位病人都立即回到了改進了的狀況。
這種結果表明，75％的病人顯示出了與IBS相關的癥狀和狀態的主要改善是用CGP治療的結果。另外，最近關于使用了CGP的IBS患者的報道也證實了這些結果。
雖然并不希望受理論束縛，這些結果似乎表明，甘油磷酸鹽，優選它的離子鍵結合的鈣鹽或其它任何可攝取的諸如鎂、鈉、鉀等陽離子的鹽，在體內扮演了一個有益的角色，能幫助一些突出的和廣泛傳播的疾病的患者，如IBS、炎性腸疾病、尿急、纖維肌痛和/或有其它問題的患者。
CGP對病人由于諸如IBS和尿急而承受的痛苦具有積極的效果，這至少部分地歸因于前述的CGP的縛酸特性。特別地，位于十二指腸的酸受體可以感受到酸已經“突破了腸的防衛”這一事實。也就是說，在分泌的堿性的膽汁的最初幾時的十二指腸中具有的腸的酸中和能力顯示出已經被壓制住了。感受器也是可能的肌肉痙攣的引發器。在到達這些位置，CGP對酸的束縛避免了引發問題的原因，因此防止了癥狀的發生。
除甘油磷酸鈣的結合氫離子或縛酸能力之外，還發現了CGP的另外的效果，它獨立起作用或與結合氫離子的特性共同起作用。能夠利用CGP的這些效果來治療病人因位于腹部與骨盆神經之間的，即在腸、膀胱和外生殖區域的疾病而承受的痛苦的能力是非常有吸引力的。
與抗酸劑中，特別是碳酸鈣中的鈣相比，CGP中的離子型鈣在其可溶性方面有一些獨特之處。雖然在碳酸鈣中鈣陽離子也是與碳酸根陰離子通過離子鍵結合，但它只能在一段時間之后才能被釋放出來，估計為攝取之后20～30分鐘，也只能在酸性環境中。當碳酸鈣進入一個酸性胃中，它開始中和酸及增大胃的pH值。因此，隨著酸性的降低，從碳酸鈣中釋放出來的鈣的數量同時減少。當碳酸鈣進一步達到小腸時，在那里存在一個自然的中性至稍微有點堿性的環境，由于有利的高pH值，使得鈣再次無法被分解出來利用。因此，來自于碳酸鈣的或任何其釋放強烈地依賴于pH值的物質的鈣至少某種程度上在生物學上不可利用。
而甘油磷酸鈣中的鈣并不是如此。特別地，與碳酸鈣相比，CGP中的鈣是立即與甘油磷酸(GP)部分分離，因為鈣是通過松散的離子鍵結合的。因此，如果它在口中被潤濕就已經可被利用了，在胃中就更可被利用，而不管胃中的pH值水平。鈣離子只要到達胃腔及小腸腔即可被迅速、不受限制地吸收。因為游離的鈣離子在肌肉收縮和神經傳輸中扮演著一個絕對重要的角色(Best and Taylor，p.625)，因而推測鈣的游離離子形式對治療IBS病人腸痙攣和/或膀胱收縮具有有益效果。因此，顯示出CGP扮演著一個在單純的酸中和角色之外的可供選擇的角色，而該發現的獨特進一步被文獻中缺乏有關的報告這一事實所證實，文獻中任何碳酸鈣抗酸劑或產品只是與諸如炎性腸疾病及尿急等疾病癥狀的減輕相聯系。
在此還提供了一種理論，它涉及酸中和及鈣離子的出現。特別地，局部的鈣供應的增加降低了腸神經系統對IBS的壓感的反應，而CGP在增加尿的PH值方面完全好于其它抗酸劑。
依靠神經和/或肌肉的某些作用這似乎很可能的，甘油磷酸根或部分可以通過影響肌肉組織及/或神經系統而對位于或靠近腹腔的一種或多種疼痛的器官發揮有益的效果。CGP已經在一些文獻中被引用，因為它對人體及中樞神經系統給予了一個有益的神經影響(Fedorov，Y.A.；TheEffct of Phosphorus-calcium and Fluorine Compounds on ExperimentalDental Caries in White Rats；Doklady Academii Nauk SSSR；137(6)，1481～1484；(1961))。在那里可能是由鈣離子單獨扮演支持性的或實際上主要的生理學角色，也可單獨由甘油和/或單獨由GP或由它們的代謝產物來扮演。
基于這些結果，可以相信，當甘油磷酸口服、優選伴有鈣陽離子，甘油磷酸及鈣被引入哺乳動物系統中，這樣以致于甘油磷酸和/或鈣發揮一個抑制、減輕、阻止刺激或對抗腸、膀胱和其它平滑肌器官的痙攣反應。
至少在某些病例中顯示，出人意料的是，腸痙攣的原因不得不歸于過敏的或特別脆弱的腸的健康性反應。它需要去除一些不希望存在的某些刺激性的內容(酸性的、辛辣的，等等)，并據此起作用，因為這些內容會潛在地刺激腸壁，正常的、適當的腸內環境是pH值為中性至微堿性。總體上說，阻止或抑制腸的自我保護機能的藥品被假設為其副作用大于有益作用。在膀胱，游離的刺激性離子，如鉀，可能同樣地引發一個排尿(急性)反應。
不希望被限制于某一理論，在某些病人中似乎這也是很可能的，即這些病人身體的厭氧能量傳遞系統有些障礙。這些障礙，也已知為線粒體肌病，是與酶缺乏相聯系的疾病。認為包含在糖原酵解時的甘油往返傳遞機制中涉及的甘油磷酸脫氫酶的缺乏是這些疾病背后可能的肇事者。在體內，甘油磷酸脫氫酶被重新產生。
本發明因此提供了一種修復、輔助、或支持哺乳動物的厭氧能量的傳遞系統的方法，包括給哺乳動物服用附于可吸收的、可分離的離子上的甘油磷酸部分。如果可吸收的離子是鈣而甘油磷酸部分口服時是優選的。服用有效劑量的甘油磷酸部分來改善或加強哺乳動物的能量傳遞系統。優選的甘油磷酸部分的有效劑量為每次大約0.1～3.0g，更優選為每次大約0.3～1.0g。雖然鈣離子可以根據需要的頻率服用，但優選為每天大約1～8次。
來自所吸收的甘油磷酸鈣的容易利用的甘油磷酸部分或是刺激、修復或是回避這一障礙似乎是很可能的，從而產生一個沒有對不足的甘油磷酸的事先限制而甘油磷酸往返傳遞機制可以繼續進行的情形來支持身體的無氧呼吸。
基于上述結果及教導，顯示出了口服CGP對有諸如IBS和尿急等特定疾病的病人是有益的，例如，消除、減輕、調整或防止綜合病癥的癥狀的發生。這種益處可能是CGP的任意或所有成分的結果，包括鈣離子、甘油、磷、磷酸根或甘油磷酸根。在一些病例中，還顯示出一個作用物可能執行了多個功能。例如，甘油磷酸可能降低酸度，也對中樞神經系統、與腸有關的神經系統、在所有細胞中發生的細胞的移動及腺三磷的產生具有影響。此外，甘油磷酸也可能通過縛住而隔絕多種刺激物，如鉀。
用來治療疾病的甘油磷酸鈣可以通過幾種新穎的、獨特的方式起作用也是可能的(a)CGP的多于一種組分可以執行或加強對身體機能的單一作用(如甘油磷酸和鈣離子對肌肉組織的作用)。
(b)CGP的一種組分可以執行或加強對身體機能的多于一種的作用(如甘油磷酸對神經及肌肉運動，及縛酸及縛其它離子)。
另外，如前所述的原因，甘油磷酸鈣在治療許多不適者方面的使用是非常有吸引力的，因為CGP已經顯示出了對哺乳動物身體有益但不會帶來許多普通藥物所帶來的那樣的副作用。此外，CGP在治療這樣的病狀的使用是吸引人的，因為劑量可以依靠病人通常所吃的食物及生活方式來控制而不會有服藥過量的危險。特別地，如果按照一個與食物相聯系的劑量表來給病人服用CGP，食用特別酸性食物的病人可以決定服用比食用較少酸性食物的病人要高劑量的CGP。這種治療也是有吸引力的，因為即使當錯過了服用一個劑量時，有益的成效能迅速恢復，這表明，結束一個長期的治療計劃，服用更適度的劑量足夠得到想要的結果是可能的。
本發明因此提供了一些方法，其中包括使用甘油磷酸鈣或其中的離子組分來緩和、減輕及減緩炎性腸綜合癥及其它與通過普通的神經系統途徑相關聯的疾病的癥狀。CGP是通過獨特的、新穎的方式使用的，在減少哺乳動物身體內一些部分的酸性及改善平滑肌的機能方面也是有效的。本發明因此滿足了在治療病人因許多癥狀或狀況而承受痛苦時的一種長期的感覺上的需要，這種癥狀或狀況雖然不會危及生命，但卻使人痛苦、虛弱且常常無法抵抗的痛苦，并使得生活質量被損害或破壞。另外，出于病人安全的立場及出于長期使用方面的考慮而成為很重要的是，本發明利用了可靠的、通常認為是安全的(GRAS)、沒有非毒副性的物質，也沒有與哺乳動物身體不相容的物質。
本領域的普通技術人員應當意識到，對上述的實施方案進行變化并不背離本發明的發明構思。因此，應當理解，本發明并不限于所描述的特定的實施方案，還包括落在本發明所附的權利要求所限定的實質范圍內所做的變化。
權利要求
1.一種消除、防止、減輕或緩和哺乳動物由于食用藥物、食品或飲料而產生的腸道或生殖泌尿道的不適的綜合癥或生理狀況的方法，包括給該哺乳動物服用有效劑量的與可吸收、可分離的離子相連的甘油磷酸部分來減輕不適至一定程度，使該哺乳動物服用該藥物、食品或飲料而沒有顯著的不適，當該綜合癥或生理狀況為間質性膀胱炎時，甘油磷酸部分不是甘油磷酸鈣。
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于該綜合病癥或生理狀況選自過敏性腸綜合癥、間質性膀胱炎、炎性腸疾病、纖維肌痛、尿急、良性前列腺肥大、外陰炎或外生殖疼痛。
3.如權利要求2所述的方法，其特征在于炎性腸疾病是結腸炎、憩室炎、腸憩室病或克羅恩氏病。
4.如權利要求1所述的方法，其特征在于可吸收、可分離的離子是鈣。
5.如權利要求1所述的方法，其特征在于甘油磷酸部分是口服的。
6.如權利要求1所述的方法，其特征在于甘油磷酸部分的有效劑量是每劑0.1～3.0g。
7.一種消除、防止、減輕或緩和哺乳動物由于食用藥物、食品或飲料而導致腸道或生殖泌尿道紊亂的疼痛和癥狀的原因的方法，包括給哺乳動物服用有效量的與可吸收的可分離的離子相連的甘油磷酸部分，以阻止病或癥狀的起因至一定水平，在該水平下哺乳動物服用藥物、食品或飲料而沒有顯著的疼痛或癥狀，當紊亂為間質性膀胱炎時，甘油磷酸部分不是甘油磷酸鈣。
8.如權利要求7所述的方法，其特征在于該紊亂選自過敏性腸綜合癥、間質性膀胱炎、炎性腸疾病、纖維肌痛、尿急、良性前列腺肥大、外陰炎或外生殖疼痛。
9.如權利要求8所述的方法，其特征在于炎性腸疾病是結腸炎、憩室炎、腸憩室病或克羅恩氏病。
10.如權利要求7所述的方法，其特征在于可吸收、可分離的離子是鈣。
11.如權利要求7所述的方法，其特征在于甘油磷酸部分是口服的。
12.如權利要求7所述的方法，其特征在于甘油磷酸部分的有效劑量是每劑0.1～3.0g。
13.一種用于促進在哺乳動物的腸道或泌尿生殖道的肌肉內平滑肌運動的方法，包括給哺乳動物服用有效劑量的可溶解的、與一種陰離子相連的鈣離子部分，以促進平滑肌的適當和有效的動作至一個比在沒有鈣離子的情況下發生的動作更大或更好的程度。
14.如權利要求13所述的方法，其特征在于肌肉運動是收縮或松弛。
15.如權利要求13所述的方法，其特征在于陰離子是甘油磷酸根。
16.如權利要求13所述的方法，其特征在于鈣部分是口服的。
17.如權利要求13所述的方法，其特征在于鈣部分的有效劑量是每劑0.1～3.0g。
18.一種減輕哺乳動物體內由于腸道或生殖泌尿道紊亂而產生的疼痛的方法，包括給哺乳動物服用有效劑量的、與可吸收的可分離的離子相連的甘油磷酸部分，來減輕癥狀疼痛至一個低于沒有甘油磷酸部分時的水平，當紊亂為間質性膀胱炎時，甘油磷酸部分不是甘油磷酸鈣。
19.如權利要求18所述的方法，其特征在于該紊亂選自過敏性腸綜合癥、間質性膀胱炎、炎性腸疾病、纖維肌痛、尿急、良性前列腺肥大、外陰炎或外生殖疼痛。
20.如權利要求19所述的方法，其特征在于炎性腸疾病是結腸炎、憩室炎、腸憩室病或克羅恩氏病。
21.如權利要求18所述的方法，其特征在于可吸收、可分離的離子是鈣。
22.如權利要求18所述的方法，其特征在于甘油磷酸部分是口服的。
23.如權利要求18所述的方法，其特征在于甘油磷酸部分的有效劑量是每劑0.1～3.0g。
24.一種中和在哺乳動物的器官或胃腸道或生殖泌尿道中低于幽門瓣的一部分中的酸的方法，包括給哺乳動物服用有效劑量的甘油磷酸鈣以增加該器官或胃腸道的pH值至大于沒有甘油磷酸鈣時的情況。
25.如權利要求24所述的方法，其特征在于該器官是腸、膀胱及任何腸神經系統內的器官。
26.如權利要求24所述的方法，其特征在于甘油磷酸鈣是口服的。
27.如權利要求24所述的方法，其特征在于甘油磷酸部分的有效劑量是每劑0.1～3.0g。
28.如權利要求24所述的方法，其特征在于甘油磷酸鈣是片劑或顆粒劑形式。
29.一種用于減輕哺乳動物體內的酸性敏感的內上皮皮膚或器官發炎的方法，包括給哺乳動物服用有效劑量的甘油磷酸鈣，來消除、防止、減輕或減少發炎引起的癥狀或疼痛反應的趨向。
30.如權利要求29所述的方法，其特征在于該癥狀或反應選自疼痛、肌肉痙孿、腹瀉、便秘、炎癥、腫脹和尿急。
31.如權利要求29所述的方法，其特征在于甘油磷酸鈣的有效劑量是每劑0.1～3.0g。
32.一種用于修復、協助或支持在哺乳動物體內的厭氧能量轉移機制的方法，包括給哺乳動物服用一個有效劑量的與可吸收的可分離的離子相連的甘油磷酸部分，來提高或增強哺乳動物的能量轉移機制。
33.如權利要求32所述的方法，其特征在于可吸收、可分離的離子是鈣。
34.如權利要求32所述的方法，其特征在于甘油磷酸部分是口服的。
35.如權利要求32所述的方法，其特征在于甘油磷酸部分的有效劑量是每劑0.1～3.0g。
全文摘要
已經發現甘油磷酸鹽，尤其是甘油磷酸鈣(CGP)能減輕某些腹部的身體問題，包括過敏性腸綜合癥及尿急。鈣及甘油磷酸通過口服而被引入人類或其它動物系統以便甘油及/或鈣發揮一種抑止、緩和、禁止刺激或對抗發生于腸、膀胱及其它平滑肌組織的痙攣的作用。使用甘油磷酸能緩和、減輕和減少各種疾病引起的不適的綜合癥和生理狀況，包括過敏性腸綜合癥、間質性膀胱炎、炎性腸疾病、纖維肌痛、尿急、良性前列腺肥大、外陰炎或外生殖疼痛。同樣提出了通過糖原酵解供應的肌肉能量，厭氧能量的來源，可以通過為身體的甘油磷酸往返傳遞機制供給甘油磷酸部分而更易得到。
文檔編號A61K31/66GK1487834SQ02803897
公開日2004年4月7日 申請日期2002年1月18日 優先權日2001年1月19日
發明者艾倫·E·克里格曼, 薩拉·芬尼根, 艾倫 E 克里格曼, 芬尼根 申請人:阿克法瑪公司