專利名稱：治療皮膚疾病的化合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及皮膚疾病的治療，所述疾病包括那些需要刺激黑色素細胞繁殖和抑制黑色素瘤的疾病。本發明提供治療白斑和皮膚癌的特殊用途。
白斑是普通的皮膚色素失調癥，它以斑快狀脫色素損害的出現為特征。目前的治療方法包括在紫外線A(PUVA)照射下使用光敏感劑(例如補骨脂素)，使用皮質類固醇或皮膚移植，它們的成功率都很低，并且一般都伴有不理想的副作用發生。白斑對于受害者良好的情緒有較大的損害，并由于缺乏合適的治療而伴生的毀容效應。雖然白斑被認為不含有黑色素細胞(產生色素的細胞)，但是在白斑皮膚的毛囊中存在儲囊(reservoir)。因此激活毛囊黑色素細胞是白斑皮膚再著色的關鍵步驟。
某些植物治療通常是草藥或提取物的混合物，尤其是那些在傳統中醫和印度藥草中使用的，已經用來治療白斑很長時間并且在小規模的研究中給出了肯定結果的。草藥如Psoralea corylifolia L.和Vernonia anthelmintica Willd.(＝Centratherum anthelminticum Kuntze)就以它在這種疾病治療中的用途而聞名。在現代PUVA中運用的補骨脂素和KUVA中運用的基林最早也是從在傳統治療白斑的植物原料(分別是Psoralea corylifolia L和Ammi visnaga)中提取出來的。然而這些治療依靠紫外線照射來發揮效力，它和皮膚癌的病因學有關。
黑胡椒(Piper nigrum L.)和長胡椒(Piper nigrum L.)的果實在印度藥草治療和傳統印度醫藥體系中都是重要的草藥，在這個體系中治療一般都包括草藥的混合物。在Kirtikar和Basu(印度醫藥植物，第二版，卷3，(1935)第2128-2135頁)中記載了黑胡椒在醫藥上的廣泛用途，包括它在白斑病治療中的用途。黑胡椒也已經作為Vernonia anthelmintica的一種可能的輔助手段，用來治療白斑病(印度醫藥期刊，卷1，第三版，(1982)1267-1270)。
這兩種草藥作為許多傳統草藥制劑的成分而廣泛運用，包括胃腸和皮膚疾病。包含黑胡椒、生姜和菩提(pipali)的組合物已經用來治療白斑(古代的生命科學，第IX卷，第4(1990)202-206)，然而，黑胡椒在這種口服的組合物中的特殊治療作用還沒有被人們接受。
已經發現(WO 001/02544)，存在于胡椒堿果實中的胡椒堿能刺激黑色素細胞的繁殖。胡椒堿的作用是提高了使色素沉積的細胞的數量。胡椒堿是化合物(E，E)-1-[5-(1，3-苯并二氧(dioxol)-5-基)-1-氧代-2，4-戊二烯基]哌啶，且不能和哌啶相混淆。
包含胡椒堿的藥物組合物已經用來治療結核和麻風(EP 0 650 728)。也已經表明胡椒堿能夠提高藥物組合物(WO96/25939)其他成分的生物活性。
所以就需要有能夠刺激黑色素細胞繁殖的其它化合物和復合物。
發明概述本發明提供了如分子式(I)的化合物，用于治療皮膚疾病和黑色素瘤，所述皮膚疾病需要刺激黑色素細胞的繁殖 在式中m是2n是0或1p是0或1q是0或1兩個R1基一起代表3’，4’-亞甲基二氧基R2代表氫R3和R4代表氫原子或一起代表碳碳雙鍵；R5和R6代表氫原子或一起代表碳碳雙鍵；R7和R8代表氫原子或一起代表碳碳雙鍵；R9代表任何其E，Z幾何同分異構形式的哌啶根合，嗎啉根合，環己基氨基，甲氨基，乙氨基和異丙基氨基，或活性類似物或它們的衍生物，正如此后定義的，或任選地，當n是1時R2和R3一起代表碳碳雙鍵，一個或多個R4和R5一起，R5和R6一起，R6和R7一起或R7和R8一起代表碳碳雙鍵，其他的R4至R8代表氫，其限制性條件是所述化合物不是胡椒堿，3，4-二氫胡椒堿；1，2，3，4-四氫吡啶，Ilepeimide或piperettine。
本發明還提出了在制備用于治療需要刺激黑色素細胞繁殖的皮膚疾病和黑色素瘤的藥物過程中使用的如分子式(I)的化合物的用途。也提供了包含分子式(I)的化合物的藥物組合物以及醫藥上可接受的載體。
活性成分可以單獨使用，但更適合和載體或賦形劑以及任選的一種或多種其它活性成分混合使用。
刺激黑色素細胞的繁殖大大地方便了褪色皮膚如創傷性的褪色皮膚的重著色。術語“創傷性褪色皮膚”意思就是在皮膚創傷過后的愈合過程中所形成的皮膚。例如褪色會在皮膚創傷導致的疤痕組織中形成，這樣的創傷如燒傷或其他的皮膚損害，或由白斑引起。本發明能用來治療患者任何的皮膚病癥。
在本發明中，如分子式(I)的化合物或活性衍生物或它們的類似物可以通過口服，局部，靜脈內或皮下(肌肉內)途徑給藥，但更理想的是局部給藥(在需要治療的皮膚區域使用)。事實上，發現每天兩次局部使用分子式(I)的化合物會刺激老鼠明顯的著色。在治療開始大約四星期后，第一次觀察到研究的老鼠的皮膚著色。在隨后的局部運用中進一步提高這種著色。
所述活性成分可以制成固體粉末，糊劑、軟膏或乳膏，片劑或膠囊或溶液。
分子式(I)的化合物也可以用來治療有皮膚疾病，并能夠受益于著色的人，例如提高皮膚的自然顏色。這種治療也可以用于預防性的，治療性的或美容性的目的。
如下文所述，分子式(I)的化合物和它們的類似物或衍生物抑制了黑色素瘤細胞的繁殖。因此，它們也可以用來治療皮膚癌。如下文所述，本發明的另一個方面就是提供了治療人類或動物患者的皮膚癌方法，包括給予所述患者治療有效量的分子式(I)的化合物，或活性類似物或它們的衍生物。
分子式(I)的化合物或活性類似物或它們的衍生物可以通過口服或局部途徑給藥。合適的劑量形式可以是上述那些的任何一種。
特定的分子式(I)的化合物的活性類似物或衍生物是新的。所以本發明包括這樣的化合物以及具有載體或賦形劑的藥物組合物。
優選實施方案的說明優選分子式(I)的化合物是，(a)n是0，q或p中的一個不為0，R3和R4一起形成了碳碳雙鍵的第二個鍵(secondbond)，R5和R6一起或R7和R8一起形成了碳碳雙鍵的第二個鍵；(b)n是0，q或p中的一個不為0，各R3和R4是氫，以及R5和R6或R7和R8也是氫，R9是環乙基氨基或哌啶根合。
尤其優選的化合物是，(a)n是0，q或p中的一個不為0，R3和R4一起形成了碳碳雙鍵的第二個鍵，R5和R6一起或R7和R8一起形成了碳碳雙鍵的第二個鍵，R9選自嗎啉根合，環己基氨基，甲氨基，乙氨基和異丙基氨基；(b)n是0，p是0，q是l，R3，R4，R7和R8都代表氫，R9是環乙基氨基；(c)n是0，p是1，q是1，R3，R4，R5，R6，R7和R8都代表氫，R9是哌啶根合；分子式(I)的化合物可以利用合適的酸與合適的連接鏈來制備，這種連接是羧酸官能團和苯環之間的連接，并有合適的立體化學結構。當需要時，這可以在通過還原來減少連接鏈中的雙鍵之前或之后來進行。下面的例子闡述了由這些酸制備酰胺和酯方法。它們也適用于這里引用的參考例子，其內容在此參考引用。
這種活性化合物可以以乳劑，軟石蠟或洗液的形式制備，進行局部使用。水乳劑BP或黃色軟石蠟BP可適當地含有活性成分0.03-3.0mg％重量/重量或等量的植物提取物。合適的洗劑通常由純凈水中的20％甘油和80％乙醇來制備，而且含有0.03-3.0mg％重量/重量的活性物質。這些局部制劑也含有提高滲透增強劑如油酸，丙二醇，乙醇，尿素，月桂基二乙醇胺或氮酮，二甲基亞砜，癸基甲基亞砜或吡咯烷酮衍生物。也可以使用微脂粒輸遞系統。
口服制劑的組合物包括片劑或膠囊，它們含有用于每天服用的1.5-150mg的活性成分。
現在將參考以下非限制性的實施例、附表和附圖
對本發明進行描述。
實施例序言細胞培養實驗微平皿的培養及磺基若丹明B(SRB)的測定鼠黑素-a細胞系(文章第18-24頁)是首次知道的非致瘤的有色鼠黑色素細胞系，將此細胞系的細胞保存在燒瓶中(Costar，Cambridge，MA，USA)使用RPMI1640(ICN，Costa，Mesa，CA，USA)作為基礎培養基。為了進行微平皿的繁殖測定，融合下的黑素-a細胞培養物受胰蛋白酶作用(0.25％的胰蛋白酶在37度下5-10分鐘)，并用重復吸管(Finn Pipette，Labsystems，Finland)以每孔6x10的細胞接種濃度接種到96孔的微量滴定盤中(Costar，Cambridge，MA，USA)。將10％的foeta牛血清(FBS)的補充生長媒介加入到36孔的微量滴定盤中。滴定盤在37℃，10％CO2，90％的空氣濕度的環境中保溫培養4天。到了保溫培養結束時，進行SRB的測定。簡單地，通過在生長基的頂部(最后TCA 20％重量/體積)加入冷的三氯乙酸(TCA，4℃，Aldrich，Dorset，UK)來使得黏附在培養皿底部的細胞固定。在利用自來水輕洗5次之前培養皿在4℃的條件下放置1小時。可使它在空氣中自然變干，或利用電吹風來幫助加速變干，然后在每一孔中加入溶于1％的乙酸溶液的4％的重量/體積SRB50ul持續30分鐘。在染色的最后期間，未結合的SRB通過利用1％的乙酸洗4次而去除。再次使培養皿在空氣中變干，在每一孔中加入150ul的10mM的水性的氨基丁三醇(Tris)堿(Sigma-Aldrich Co.Ltd，Irvine，UK)來溶解細胞結合的染料。培養皿在回旋搖動器上搖動15分鐘，接著在微培養皿分光光度計(Anthos Labtec HT3，version 1.06)中在550nm處讀出光密度(OD)。對不含試驗化合物的保溫培養細胞進行對照測定。有2或3組實驗，每一組都包含6個重復的實驗。下面列出了結果。
實施例1分子式(I)的化合物1.0介紹白斑定義為一種外周性的，后天獲得的，自發性的，進展性的低黑色素皮膚病癥。它的特征為由于黑色素細胞缺失的出現而導致出現斑塊狀脫色素，它經常是家族性的但缺乏明確的病因學根據。
已合成了各種各樣的分子式(I)的化合物，并對它們的黑色素細胞(鼠黑素-a)的繁殖活性在體外進行了測試。如所述的，細胞和測試的化合物一起保溫培養4天。
1.1細胞生長的百分率(A)細胞生長的百分率由所得的化合物來獲得，計算為(化合物的光密度/對照物的光密度)×1001.2胡椒堿的相對活性將受測化合物黑素-a細胞的繁殖活性與由胡椒堿獲得的作比較。刺激活性百分比是(A-100)，這里A代表胡椒堿或測試化合物的細胞生長百分比(見1.1)。已給出了具有平均標準誤差的所有數字。
胡椒堿的相對活性計算為(A-100)化合物/(A-100)胡椒堿。
下面是對相對活性值的解釋＜0 -細胞生長的抑制0 -無效應(等于對照物)0-1-具有刺激性，但作用弱于胡椒堿1 -和胡椒堿相等的興奮效應＞1-具有刺激性，且作用強于胡椒堿
1.3樹突通過顯微鏡來觀察所測試的化合物對于黑素-a細胞樹突的作用。樹突和白斑是相關的，因為正常的皮膚黑色素細胞是有樹突的，但白斑的黑色素細胞看上去在它們從斑塊消失前失去了這些樹突。
1.4分子式(I)的化合物的合成使用文中所述的、文中節選的或者在實驗室中改進的方法來合成分子式(I)所述的化合物。化合物的結構使用NMR，MS，IR分光法和熔點來確定。除非已經給出了合成的方法，試劑和反應物都是從Sigma Aldrich購買。
1.5結果表1給出了在測試化合物單一濃度(10uM)下分子式(I)所示化合物的活性。之后通過數據表示在其他濃度時的結果。許多的化合物顯示了“交叉”的效應，即試驗的化合物在10uM處的活性低于胡椒堿，而在50uM處高于胡椒堿。
表1
**P＜0.01和賦形劑處理過的相比較(Dunnett’s實驗)◆胡椒堿明顯活性高于試驗化合物P＜0.05□試驗化合物明顯活性高于胡椒堿P＜0.05
**P＜0.01和賦形劑處理過的相比較(Dunnett’s實驗)胡椒堿明顯活性高于試驗化合物P＜0.05++中等樹突狀的，+少樹突狀的
**P＜0.01和賦形劑處理過的相比較(Dunnett’s實驗)胡椒堿明顯活性高于試驗化合物P＜0.05+++多樹突狀的，++中等樹突狀的，+少樹突狀的
**P＜0.01和賦形劑處理過的相比較(Dunnett’s實驗)胡椒堿明顯活性高于試驗化合物P＜0.05+++多樹突狀的，+少樹突狀的
**P＜0.01和賦形劑處理過的相比較(Dunnett′s實驗)試驗化合物明顯活性高于胡椒堿P＜0.05+++多樹突狀的，++中等樹突狀的，+少樹突狀的RV-C04
RV-C05
2.胡椒酸的酰胺衍生物的合成2.1胡椒酸(RV-A00)的制備在胡椒堿(1)(2g，0.7mmol，l當量)中加入并回流20％的甲醇KOH(100ml)2天。在水解完成后，在減壓下去除甲醇，并獲得黃色的油性固體。殘余物溶解在水中(50ml)并用6N HCL酸化至PH(1產生了黃色的胡椒酸沉淀物。從甲醇中重結晶產生了黃色的針狀物(0.9g，60％產率)m.p.206℃-208℃(Lit m.p.217℃-218℃)1。
2.2胡椒酸的酰胺衍生物的合成按照下面的步驟將以下的酰胺和胡椒酸進行反應嗎啉，甲胺，乙胺，異丙胺和環己胺。在0℃下攪拌在二氯甲烷(50ml)中的胡椒酸(1當量)和三乙胺(2當量)的混合液15分鐘。在此混合液中加入甲基磺酰氯(1.5當量)，在0℃下進一步攪拌30分鐘。在混合物中加入胺(1.5當量)，并在0℃下攪拌1小時，室溫下攪拌2小時。在混合物中加入二氯甲烷(50ml)然后用5％的HCL，飽和NaHC03水溶液(3×100ml)和水(3×100ml)洗滌混合物。通過無水的硫酸鈉干燥有機部分，過濾并旋轉蒸發產生黃色的固體殘余物。從乙酸乙脂/石油酒精中重結晶產生無色的蓽菝酰胺(piperlonguminine)(120mg，32％產率)2的針狀物。此反應假設通過甲磺酰化的脂中間體進行下去。
5-E，E-胡椒基酰基(piperinoyl)嗎啉(RV-A02) 1H-NMR(CDCl3)δ6.37(d，1H，J＝14.6，CH＝CH-CH＝CH)，7.45(d，d，1H，J＝10.2，14.6，CH＝CH-CH＝CH)，6.72(d，d，1H，J＝15.5，10.2，CH＝CH-CH＝CH)，6.79(d，1H，J＝15.5CH＝CH-CH＝CH)，6.98(d，1H J＝1.5，Ar-7-H)，6.80(d，1H J＝8.0，Ar-10-H)，6.89(d，d，1H J＝1.5，8.0 Ar-11-H)，5.98(s，2H，O-CH2-O)，3.70(t，2H，J＝4.0 CH2-N-CH2(嗎啉))3.60(t，2H，J＝4.0 CH3-O-CH2(嗎啉))13C-NMR(CDCl3)42.3(CH2)，46.1(CH2)，66(CH2)，66(CH2)，101.3(CH2)，106.5(CH)，108.5(CH)，11 8.7(CH)，122.7(CH)，124.9(CH)，130.8(C)，139.1(CH)，143.4(CH)，148.2(C)，148.3(C)，165.6(C)MS m/z(％)287(M+57)，201(100)，173(25)，171(10)143(10)，115(30)IR(KBr)νmax(羰基)1641m.p.161.8°-162.5℃(Lit m.p.167-168℃)3，產率14.1％5-E，E-胡椒基酰基甲胺(RV-A07) 1H-NMR(CDCl3)δ5.91(d，1H，J＝14.8，CH＝CH-CH＝CH)，7.36(d，d，1H，J＝10.7，14.8，CH＝CH-CH＝CH)，6.66(d，d，1H，J＝15.4，10.6，CH＝CH-CH＝CH)，6.77(d，1H，J＝15.4CH＝CH-CH＝CH)，6.97(d，1H J＝1.5，Ar-7H)，6.77(d，1H J＝8.0，Ar-10H)，6.88(d，d，1HJ＝1.6，8.0Ar-11H)，5.97(s，2H，O-CH2-O)，2.91(t，3H， CH3)，5.61 (br，NH)13C-NMR(CDCl3)26.9(CH3)，101.7(CH2)，106.1(CH)，108.9(CH)，123.0(CH)，123.3(CH)，125.0(CH)，131.2(C)，139.2(CH)，141.4(CH)，148.6(C)，148.6(C)，167.2(C)MS m/z(％)231(M+89)，201(42)，173(67)，172(32)，171(17)，143(27)，116(21)115(100)，89(12)m.p.181.1°-182.4℃(Lit m.p.186℃)5，產率48.2％
5-E.E-胡椒基酰基乙胺(RV-A08) 1H-NMR(CD3OD)δ6.14(d，1H，J＝15.0，CH＝CH-CH＝CH)，7.37(d，d，1H，J＝10.2，15.0，CH＝CH-CH＝CH)，6.93(d，d，1H，J＝15.7，10.6，CH＝CH-CH＝CH)，6.87(d，1H，J＝15.7 CH＝CH-CH＝CH)，6.97(d，1H J＝1.5，Ar-7H)，6.77(d，1H J＝8.0，Ar-10H)，6.88(d，d，1H J＝1.6，8.0 Ar-11H)，5.97(s，2H，O-CH2-O)，3.39(m，2H，J＝6.2，CH2)，1.22(t，3H，J＝6.1，CH3)，13C-NMR(CDCl3)14.7(CH3)，36.9(CH2)，103.2(CH2)，107.2(CH)，109.8(CH)，121.2(CH)，124.9(CH)，125.9(CH)，132.4(C)，142.9(CH)，145.2(CH)，150.2(C)，150.6(C)，170(C)MS m/z (％)245(M+78)，218(34)，201(71)，200(49)，174(64)，173(80)，172(76)，171(65)，143 (75)，116(68)，115(100)m.p.158.5°-159.9℃(Lit m.p.162°-164℃)4，產率45.6％5-E.E-胡椒基酰基異丙胺(RV-A09) 1H-NMR.(CDCl3)δ5.87(d，1H，J＝14.8，CH＝CH-CH＝CH)，7.36(d，d，1H，J＝10.7，14.8，CH＝CH-CH＝CH)，6.66(d，d，1H，J＝15.4，10.6，CH＝CH-CH＝CH)，6.76(d，1H，J＝15.2CH＝CH-CH＝CH)，6.97(d，1H J＝1.6，Ar-7H)，6.77(d，1H J＝8.0，Ar-10H)，6.88(d，d，1HJ＝1.6，8.0 Ar-11H)，5.97(s，2H，O-CH2-O)，4.15(m，1H，J＝6.6，CH)，5.36(d，1H，J＝7.3NH)，1.19(d，6H，J＝6.6，(CH3)2)13C-NMR(CDCl3)23.2(CH3)2，41.9(CH)，101.9(CH2)，106.4(CH)，108.9(CH)，123.0(CH)，123.8(CH)，124.1(CH)，131.3(C)，140.2(CH)，141.2(CH)，148.8(C)，148.6(C) 165.6(C)MS m/z(％)259(M+80)，201(62)，174(34)，173(74)，172(31)，171(15)，143(30)，116(16)，115(100)m.p.169°-169.4℃(Lit m.p.171°-173℃)4，產率52％
5-E，E-胡椒基酰基環己胺(RV-A10) 1H-NMR(CDCl3)δ5.93(d，1H，J＝14.8，CH＝CH-CH＝CH)，7.35(d，d，1H，J＝10.6，14.8，CH＝CH-CH＝CH)，6.66(d，d，1H，J＝15.3，10.6，CH＝CH-CH＝CH)，6.76(d，1H，J＝15.4CH＝CH-CH＝CH)，6.96(d，1H J＝1.6，Ar-7H)，6.76(d，1H J＝8.0，Ar-10H)，6.87(d，d，1HJ＝1.6，8.0Ar-11H)，5.97(s，2H，O-CH2-O)，3.87(m，1H，CH(環己基))1.99(m，2H，CH2((環己基))1.65(m，4H，CH2-CH2(環己基)1.39(m，2H，CH2((環己基))1.18(m，2H，CH2(環己基))5.48(d，J＝8.0NH)13C-NMR(CDCl3)25.3((CH2)2)，25.9(CH2)，33.6((CH2)2)，48.6(CH)，101.3(CH2)，101.7(CH)，106.1(CH)，108.9(CH)，123.0(CH)，124.0(CH)，125.1(CH)，131.3(C)，139.0(CH)，141.2(CH)148.5(C)，148.5(C)，165.5(C)MS m/z(％)299(M+56)，259(48)216(33)，201(60)，174(33)，173(61)，172(18)，171(16)143(17)，115(100)m.p.196.4°-197.3℃(Lit m.p.199°-200℃)4，產率57.4％參考資料1Chatterjee，A.，和Dutta，C.P.(1967).Alkaloids of Piper longum Linn-I Structure andsynthesis of piperlongumine and piperlonguminine，Tetrahedron，23，1769-1781.2Nokio Nakumara，Fumiyuki Kiuchi，和Yoshisuke Tsuda(1988).Infrared spectra ofconjugated amidesReassignment of the C＝O and C＝C absorptionsChemical andPharmaceutical Bulletin，36，2647-2651.3H.Oediger和A.Schulze(Bayer AG)，(1979)，Deutsche Auslegeschrift 2757 4834Paula，Vanderlucia F.de；A Barbosa，Luiz C.de；Demuner，Antonio J.；Pilo-Veloso，Dorila；Picanco，Marcelo C.(2000)Pest Management Science 56，2，168-174.3Gokale等.，(1948)Journal ofUniversity Bombay Science 16/5A 32-354.制備5-(3，4-亞甲基二氧基(methylenedioxy)苯基)-戊酸環己基酰胺(RV-C04)在5-(3，4-亞甲基二氧基苯基)-2E，4E-戊二烯酸環己基酰胺(300mg)加入5％Pd/C(30mg)并在30psi的條件下氫化所述物質1小時。溶液經過過濾，旋轉蒸發而產生一白色固體。從乙酸乙脂和石油酒精中重結晶產生純凈的白色晶體(255mg，產率84％)m.p.145.4℃-146.3℃。
5-(3，4-亞甲基二氧基苯基) 5-(3，4-亞甲基二氧基苯基)-2E，4E-戊二烯酸環己基酰胺 -2，4-戊酸環己基酰胺5.制備7-(3，4-亞甲基二氧基苯基)-庚酸哌啶基酰胺(RV-C05)在7-(3，4-亞甲基二氧基苯基)-2E，4E，6E-庚烯酸哌啶基酰胺(150mg，0.06mmol)加入5％Pd/C(15mg)并在30psi的條件下氫化所述物質30分鐘，形成油狀7-(3，4-亞甲基二氧基苯基)-庚酸哌啶基酰胺。
7-(3，4-亞甲基二氧基苯基) 7-(3，4-亞甲基二氧基苯基)-2E，4E，6E-庚烯酸哌啶基酰胺 -2，4，6-庚酸哌啶基酰胺RV-C04 1H-NMR(CDCl3)δ6.65(d，1HJ＝1.6，Ar-7-H)，6.71(d，1H J＝7.8，Ar-10-H)，6.60(d，d，1H J＝1.6，8.0 Ar-11-H)，5.90(s，2H，O-CH2-O)，5.43(s，1H，NH)，2.53(t，2H，J＝7.7(CH2-CH2-CH2CH2))2.14(t，2H，J＝7.7((CH2-CH2-CH2-CH2))1.62-1.91(m，10H，CH2-CH2-CH2-CH2，CH2-CH2-CH2(環己胺)1.07-1.30(m，4H，CH2-CH-CH2(環己胺))13C-NMR(CDC13)25.3((CH2)2)，25.7(CH2)，25.9(CH2)，31.3(CH2)，31.7(CH2)，33.6(CH2)，35.8(CH2)，37.3(CH2)，48.4(CH)，101.1(CH2)，108.4(CH)，109.2(CH)，121.4(CH)，136.4(C)，145.8(C)，147.8(C)，172.2(C)，MS m/z(％)303(M+98)，204 (72)，176(13)，168(16)，162(12)161(14)，154(27)，148(66)，141(61)135(100)74(24)60(60)RV-C05 1H-NMR(CDCl3)δ6.66(d，1H J＝1.5，Ar-7-H)，6.71(d，1H J＝7.8，Ar-10-H)，6.60(d，d，1H J＝1.6，8.0 Ar-11-H)，5.90(s，2H，O--O)，3.53(t，2H，J＝5.4 CH2-N-CH2)3.37(t，2H，J＝5.7，(CH2-N-CH2)2.51(t，2H，J＝7.7(CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2))2.33(t，2H，J＝7.7((CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2))1.52-1.65(m，10H，碳氫化合物CH2，CH2，CH2-CH2-CH2(胡椒堿)1.34(m，4H，CH2CH2)13C-NMR(CDCl3)24.9(CH2)，25.8(CH2)，25.9(CH2)，26.9(CH2)，29.3(CH2)，29.7(CH2)，31.3(CH2)，31.9(CH2)，33.8(CH2)，42.9(CH2)，47.1(CH2)，101.8(CH2)，108.4(CH)，109.2(CH)，121.4(CH)，137.0(C)，145.7(C)，147.8(C)，171.8(C)，MS m/z(％)317(M+78)，232(11)，204(10)，183(30)，182(15)，154(21)148(43)，141(41)，127(100)，112(43)，85(49)產率51.2％
權利要求
1.用于治療皮膚疾病的如分子式(I)的化合物， 其中，m是2n是0或1p是0或1q是0或1兩個R1基一起代表3’，4’-亞甲基亞甲基二氧基，R2是氫；R3和R4代表氫原子或一起代表碳碳雙鍵；R5和R6代表氫原子或一起代表碳碳雙鍵；R7和R8代表氫原子或一起代表碳碳雙鍵；R9代表任何其E，Z幾何同分異構形式的哌啶根合，嗎啉根合，環己基氨基，甲氨基，乙氨基，異丙基氨基，異丙氧基，丙氧基和丁氧基，或活性類似物或它們的衍生物，或者任選地，當n是1時R2和R3一起代表碳碳雙鍵，一個或多個R4和R5一起，R5和R6一起，R6和R7一起或R7和R8一起代表碳碳雙鍵，其他的R4-R8代表氫，其限制性條件是所述化合物不是胡椒堿，3，4-二氫胡椒堿；1，2，3，4-四氫吡啶，Ilepeimide或piperettine。
2.權利要求1或2中所述的化合物，其特征在于，n＝0。
3.權利要求2中所述的化合物，其特征在于，p＝1，q＝0，R3和R4及R5和R6一起代表碳的雙鍵。
4.權利要求1中所述的化合物，其特征在于，所述化合物選自5-E，E-胡椒基酰基嗎啉，5-E，E-胡椒基酰基甲胺，5-E，E-胡椒基酰基乙胺，5-E，E-胡椒基酰基異丙胺和5-E，E-胡椒基酰基環己胺。
5.權利要求1中所述的化合物，其特征在于，R4-R8是氫。
6.權利要求1中所述的化合物，其特征在于，所述化合物是5-(3，4-亞甲基二氧基苯基)-2E，4E-戊酸環己基酰胺或7-(3，4-亞甲基二氧基苯基)-2E，4E，6E-庚酸環己基酰胺。
7.上述權利要求任一項中所述的化合物，其特征在于，通過刺激黑色素細胞的繁殖來治療皮膚疾病。
8.權利要求1-7任一項中所述的化合物，其特征在于，所述皮膚疾病是黑色素瘤。
9.分子式(I)所示化合物在制備用來治療皮膚疾病的藥物中的用途，所述化合物如上述權利要求任一項所述，所述皮膚疾病選自(a)通過刺激黑色素細胞繁殖來治療的基本和(b)黑色素瘤。
10.權利要求9中所述的用途，其特征在于，所述皮膚疾病是白斑。
11.一種包含治療有效量的化合物及醫藥上可接受的載體的藥物組合物，其中，所述化合物如上述權利要求1-8任一項所述。
12.權利要求11中所述的藥物組合物，其特征在于，在醫藥上可接受的載體是甘油。
13.權利要求11或12中所述的藥物組合物，其特征在于，在醫藥上可接受的載體是乙醇。
14.權利要求11-13任一項中所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物包含滲透增強劑。
15.權利要求11至14任一項中所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物為洗液形式。
16.權利要求15中所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物包含0.03-3.0mg％重量/重量的分子式(I)的化合物。
17.權利要求1所述的分子式(I)所示的化合物，所述化合物是5-(3，4-亞甲基二氧基苯基)-2E，4E-戊酸環己基酰胺。
全文摘要
本發明提供了分子式(I)的化合物以及它的類似物和衍生物，它們可以通過刺激黑色素細胞的繁殖來治療皮膚疾病，例如白斑，也可以用來治療皮膚癌。這種化合物也可以用來美容改善自然膚色。
文檔編號A61P17/00GK1486313SQ0280375
公開日2004年3月31日 申請日期2002年1月15日 優先權日2001年1月16日
發明者A·拉曼, R·C·希德爾, R·文卡塔薩密, A 拉曼, ㄋ, 希德爾 申請人:Btg國際有限公司