專利名稱：具有防治再狹窄藥物涂層的體內腔管內支架及其制造方法
技術領域：
本發明涉及一種具有防治再狹窄藥物涂層的支架及其制造方法。具體地說本發明提出了一種通過以支架為骨架，涂層為脫洗載體向病變體內腔管部位局部施藥的治療支架，以及根據所使用的藥物的特性制造本發明的支架的方法。
背景技術：
對于體內腔管內狹窄性疾病來說，采用經皮冠狀動脈腔內成形術(PTCA)是一種主要的治療方法。在該方法中，將管狀支架經皮穿刺植入體內腔管(如血管等)內，利用支架的機械特性將狹窄性病變部位撐開到所需的過流截面，以此來滿足肌體內體內循環的需要。二十多年來，這種技術得到了飛速的發展，并被迅速地推廣和被廣泛地應用。目前，全世界每年采用經皮穿刺冠脈介入治療(PCI)的患者數量逾一百五十萬例次，其中70％左右的病例植入冠脈支架。
經皮冠狀動脈腔內成形術(PTCA)的主要缺陷是施放支架部位的術后再狹窄，其發生率為20-30％。產生再狹窄的主要機制涉及三個方面因素，早期彈性回縮、血管重塑和支架誘導的平滑肌過度增生以及基質過渡合成導致的新生內膜形成。從目前的研究來看，支架基本上消除了管壁彈性回縮和負性血管重塑，但內膜增生仍是至今未能解決的主要問題。新生內膜形成主要由增殖的血管平滑肌和蛋白聚糖類基質構成。因此，阻止血管平滑肌細胞增生和基質合成是開發新的防治支架內再狹窄的重要靶點。
目前，防治血管內再狹窄主要研究有血管內放射治療和利用藥物治療。血管內放射治療能夠明顯減少再狹窄，但后期血栓形成和邊緣效應限制了其臨床使用。而藥物治療方面，由于許多藥物，如抗血小板藥、抗凝藥、轉換酶抑制劑、抗氧化劑等的動物實驗顯示有抗再狹窄作用，但對人類卻無效。這種矛盾現象的可能解釋是由于藥物的毒副作用的限制使得所用藥物的劑量不足和藥理活性持續時間短。因此，以支架為載體在病變局部緩慢釋放藥物，既可大幅度減少劑量避免副作用，又能在局部形成高的藥物濃度，成為國內外的抗再狹窄研究熱點。
在中國專利文獻CN1360951A公開了一種具有防再狹窄涂層的血管支架，其中由血管支架和覆蓋于支架表面的涂層組成。在中國專利文獻CN1355005A進一步公開了一種藥物洗脫性心血管支架及其制備方法，其中的支架架體上載帶有多層藥物結構，所使用的具有抗再狹窄功能的藥物包括雷帕霉素、更生霉素、環孢素A或紫杉醇中的一種或一種以上。目前已知具有上述藥物的涂層支架抑制再狹窄效果明確，初步的臨床試驗表明能顯著降低再狹窄率，效果令人鼓舞。但這類藥物均會抑制血管的再內皮化，影響血管損傷的愈合過程，可能會使血管壁變薄，甚至形成血管瘤。另一方面，上述藥物的涂層支架價格昂貴，每一枚大約4萬元人民幣。
從臨床研究的實踐來看，理想的防治再狹窄的涂層候選藥物應具有多種藥理活性，如抑制平滑肌細胞增殖、抑制細胞基質合成、促進再內皮化、抗凝、抗血小板、抗氧化、抗炎等，能在多個環節阻止再狹窄過程。
姜黃素是從中藥姜黃植物中提取的天然色素。除了用作食用色素以外，姜黃素的藥理活性也引人觀注，其藥理活性已經在動物實驗和人體中得到證明。這些活性包括，例如，促膽囊排空活性(刺激膽囊肌)；抗高血脂活性(降低血漿膽固醇)；抗腫瘤活性[其內容參見R Hansel，K.Keller，H.Rim pler和G.Schneider Hagers Handbuch der Pharmazeutlschen Praxis《Hager藥物實踐手冊》，Springer出版社，第4卷，藥物A-D，5版，1084-1102頁]。經申請人的多年研究發現，姜黃素還具有上一自然段所述理想的防治再狹窄藥物的所有特征，同時無明顯毒副作用。
發明內容
為此，本發明的目的在于提出一種具有防治再狹窄藥物涂層的體內腔管內支架，這種體內腔管內支架在植入體內腔管內之后能夠通過其載帶的藥物的持續釋放來抑制平滑肌細胞增殖和細胞外基質合成，并具有促進再內皮化、抗凝、抗血小板、抗氧化、抗炎等功能，進而能夠在多個環節阻止再狹窄過程。
本發明的進一步的目的在于提出一種根據體內腔管內再狹窄機理而適量釋放藥物的體內腔管內支架。
本發明的再一個目的在于提出一種上述體內腔管內支架的制作方法，通過該方法制造出的體內腔管內支架能夠可控地釋放支架上所載帶的藥物。
為實現上述發明目的，本發明的具有防治再狹窄藥物涂層的體內腔管內支架由支架和覆蓋于支架表面的藥物涂層組成，其特征在于所述藥物涂層中含有姜黃素(curcumin)。
其中，所述藥物涂層具有至少兩層結構，其中外層所含成分為姜黃素的姜黃素層，至少一層所含成分為藥物洗脫載體與姜黃素混合的緩釋層。所述藥物涂層的結構為所述姜黃素層與所述緩釋層相間設置。
最好，所述藥物涂層具有三層結構，其中靠近所述腔體內支架架體的一層為姜黃素層，中間層為藥物洗脫載體混合姜黃素的緩釋層，外層為姜黃素層。
在本發明中，一個郊外理想的所述藥物載體為分子量3萬道爾頓至32萬道爾頓(30-320KD)的聚左旋乳酸(PLLA)。
本發明還提出了一種具有防治再狹窄藥物涂層的體內腔管內支架的制作方法，其中a.將姜黃素與溶劑充分攪勻制成姜黃素藥物溶液；b.用支架浸沾所述姜黃素藥物溶液；c.從所述溶液中取出所述支架并使粘在所述支架上的姜黃素藥物溶液干燥，形成藥物涂層。
進一步地，本發明的具有防治再狹窄藥物涂層的體內腔管內支架的制作方法還包括如下步驟-將姜黃素與藥物洗脫載體混合均勻制成藥物緩釋溶液；-用支架浸沾所述藥物緩釋溶液；-取出所述支架并使粘在所述支架上的藥物緩釋溶液干燥，形成藥物涂層。
其中，所述溶劑為無水乙醇、三氯甲烷或二氯甲烷，所述溶劑與所述姜黃素的配比關系為每1毫克姜黃素溶于0.02毫升至0.008毫升的溶液。
所述藥物洗脫載體為聚左旋乳酸；所述姜黃素與聚左旋乳酸的配比關系為每1毫克姜黃素與0.2毫克至1.0毫克聚左旋乳酸。本發明的所述藥物洗脫載體，還可以為聚左旋乳酸與三氯甲烷或二氯甲烷的溶液；所述姜黃素與聚左旋乳酸及三氯甲烷或二氯甲烷的配比關系為每1毫克姜黃素與0.2毫克至1.0毫克聚左旋乳酸溶入0.02毫升至0.008毫升三氯甲烷或二氯甲烷中。
本發明的所述藥物洗脫載體最好還含有表面活性劑。其中所述表面活性劑為TritonX100；此時，所述藥物洗脫載體中各成分的配比關系為每1毫克姜黃素與0.1毫克至1.0毫克聚左旋乳酸以及0.01毫克TritonX100溶入0.02毫升至0.008毫升三氯甲烷或二氯甲烷中。
在上述本發明的方法中，所述支架在所述姜黃素藥物溶液中浸沾1至2次，每次40至70秒；所述干燥方式為用惰性氣體吹干。
一種替代的方式是所述支架在所述姜黃素藥物溶液中浸沾時間約為10分鐘；所述干燥方式為真空干燥約2小時。
在上述本發明的方法中，所述支架在所述藥物緩釋溶液中浸沾時間約為10秒；所述干燥方式為先采用惰性氣體吹干然后真空干燥約12小時。
最好，在用支架浸沾所述藥物緩釋溶液之前，通過約30分鐘的超聲震蕩來排出所述藥物緩釋溶液中溶解的氣體。
在上述本發明的方法中，在干燥過程所采用的惰性氣體為氮氣或氦氣。
本發明的上述技術方案相比現有技術具有以下優點，在本發明中所采用的姜黃素有抗腫瘤、抗炎、抑制血管平滑肌細胞增生、抗血小板氧化等多種藥理活性。將姜黃素涂層到支架，在病變局部緩釋形成高的藥物濃度，可有針對性地抑制平滑肌細胞增生和血小板聚集，促進血管再內皮化。通過改變多聚左旋乳酸(PLLA)的分子量和涂層厚度，多聚左旋乳酸(PLLA)洗脫載體的藥物洗脫期可控制在2周至6周，與再狹窄發生的時間窗吻合。聚左旋乳酸藥物載體和支架生物相容性佳，是被廣泛用于臨床的體內植入性材料，而姜黃素為從中藥姜黃的提取物，其化學結構式明確，無明顯的毒副作用，無半數致死量。因此，采用本發明的技術方案，可以為患者提供高效、安全并切實有效的治療。
為了使本發明的內容更容易被清楚的理解，下面根據本發明的具體實施例并結合附圖，對本發明作進一步詳細的說明，其中圖1是本發明第一實施例的支架構件的橫截面結構圖；圖2是本發明第一實施例的支架制作方法流程圖；圖3是本發明第二實施例的支架構件的橫截面結構圖；圖4是本發明第二實施例的支架制作方法流程圖。
其中的附圖標記表示為1-體內腔管內支架，2-藥物涂層，3-姜黃素層，4-藥物洗脫載體混合姜黃素的緩釋層。
具體實施例方式
參見圖1，本發明的一種具有防治再狹窄藥物涂層的體內腔管內支架，由支架1和覆蓋于支架1表面的藥物涂層2組成，其中所述藥物涂層為含有姜黃素(curcumin)的姜黃素層3。參見圖2，本實施例的體內腔管內支架是通過如下方式制成的首先將150毫克姜黃素倒入1.5毫升的無水乙醇中，充分混勻制成姜黃素藥物溶液；然后，取一個體內腔管內支架置入所述姜黃素藥物溶液中，浸沾60秒后取出；用氮氣吹干；然后再將該支架置入所述姜黃素藥物溶液中，浸沾20秒后取出；再用氮氣吹干。由此制成本實施例的具有防治再狹窄藥物涂層的體內腔管內支架。
在該實施例的體內腔管內支架制作過程中，支架在所述姜黃素藥物溶液中浸沾的次數也可以是2次以上，每次10至70秒均可；第一次浸沾后待用惰性氣體，如氦氣吹干后，再進行第二次浸沾，最后再用氦氣吹干。這種制作方式可以比前一種制作方式增加藥物的含量。
在使用中，首先將所述支架固定在一個輸送球囊上，沿冠脈指引鋼絲經指導導管置于冠脈病變處。以10至12個大氣壓向所述輸送球囊充氣，使所述支架被撐開。當所述輸送球囊泄氣后，所述支架被釋放并被留在所述冠脈病變處。本實施例的體內腔管內支架上的所述姜黃素為脂溶性的，因此在所述支架輸送過程中，其上的所述姜黃素在血液中損失很小。而在所述冠脈病變處，所述支架上的姜黃素藥物逐漸釋放到施放支架部位術后增生的平滑肌細胞上。由于所述姜黃素藥物的脂溶性特性，藥物能夠進入所述細胞的細胞核內抑制該細胞的生長。
參見圖3，為本發明的一種具有防治再狹窄藥物涂層的體內腔管內支架的另一個實施例。由支架1和覆蓋于支架1表面的藥物涂層2組成，其中所述藥物涂層具有三層結構，最靠近所述腔體內支架架體的一層為為姜黃素層3，中間層為藥物洗脫載體混合姜黃素的緩釋層4，外層為姜黃素層3。所述藥物載體為分子量3萬道爾頓至32萬道爾頓(30-320KD)的聚左旋乳酸(PLLA)。參見圖4，本實施例的體內腔管內支架是通過如下方式制成的首先將150毫克姜黃素倒入1.5毫升的無水乙醇中，充分混勻制成姜黃素藥物溶液；然后，取一個體內腔管內支架置入所述姜黃素藥物溶液中浸沾10分鐘；之后自姜黃素藥物溶液中取出，并放入真空干燥箱中12小時，進行干燥；將120毫克姜黃素與40毫克所述聚左旋乳酸(PLLA)和適量的TritonX100混合后與1.5毫升三氯甲烷混合均勻，制成藥物緩釋溶液；然后進行30分鐘的超聲震蕩將所述藥物緩釋溶液中含有的氣體排出；將浸沾有姜黃素藥物溶液并干燥后的體內腔管內支置入所述藥物緩釋溶液中，浸沾10秒后取出；用氦氣吹干。反復浸沾并吹干三次后，將所述體內腔管內支架置至于所述真空干燥箱中12小時；然后再將干燥后的體內腔管內支架置入所述姜黃素藥物溶液中浸沾10分鐘；之后自姜黃素藥物溶液中取出，并放入真空干燥箱中24小時，進行干燥；最后得出本實施例的具有防治再狹窄藥物涂層的體內腔管內支架。
在使用過程中，同樣先將所述支架固定在一個輸送球囊上，沿冠脈指引鋼絲經指導導管置于冠脈病變處。以10至12個大氣壓向所述輸送球囊充氣，使所述支架被撐開。當所述輸送球囊泄氣后，所述支架被釋放并被留在所述冠脈病變處。
本發明的體內腔管內支架上的涂層和所述姜黃素為脂溶性的，因此在所述支架輸送過程中，其上的所述涂層和所述姜黃素在血液中損失很小。由于所述姜黃素藥物的脂溶性特性，藥物能夠進入所述細胞的細胞核內抑制該細胞的生長。在所述冠脈病變處，所述支架上外層姜黃素層的姜黃素藥物首先逐漸釋放，利用其高濃度減少施放支架部位術后導致內膜增生的平滑肌細胞增生的環境，對再狹窄其到初期抑制作用。在所述外層姜黃素層釋放完畢后，中間層的緩釋層通過低濃度小劑量的藥物的釋放，來鞏固前期的成果并維持較長的時間。其后，下一層姜黃素層再一次高濃度釋放，對前期可能發生的再狹窄進行抑制，并再次破壞再狹窄發生的環境。這樣在再狹窄發生的高發階段，基本上消除了再狹窄發生的可能。
在小型豬試驗中，采用藥物涂層支架作為藥物的承載器械，所選對比藥物為現有技術中常規的用于抗再狹窄的雷帕酶素(Rapamycin)。將體重相當的試驗豬分為姜黃素組和雷帕酶素(Rapamycin)組，每組8只，經頸動脈插入導管行冠脈造影，測定前降支、回旋支和右冠狀動脈直徑，過度擴張血管形成冠脈損傷模型，然后完成所述支架植入。每只動物植入涂有相應藥物涂層的相同支架2枚。進行同期對照試驗。每組動物的1/2于支架植入后1和2個月處死進行組織病理學檢查，具體過程為取出處死動物的心臟，用福爾馬林灌注固定。分離支架動脈段塑料包埋、切片、HE和VG染色。然后評價新生內股和損傷科分。試驗結果顯示，本實施例的所述姜黃素涂層支架抑制內膜增生達70％，與雷帕酶素(Rapamycin)相比，在血管內膜損傷引起的再狹窄模型中，所述姜黃素藥物顯示出相等或更高的再狹窄抑制活性。
在上述實施例中，作為所述溶劑的無水乙醇還可以用三氯甲烷或二氯甲烷替代，無論那種溶劑與所述姜黃素的配比關系均為每1毫克姜黃素溶于0.02毫升至0.008毫升的溶液對能具有理想的效果。
在上述實施例中，所述藥物洗脫載體為3萬道爾頓至32萬道爾頓(30-320KD)的聚左旋乳酸；所述姜黃素與聚左旋乳酸的配比關系為每1毫克姜黃素對0.2毫克至1.0毫克聚左旋乳酸。所述藥物洗脫載體聚左旋乳酸的溶劑除了可以是三氯甲烷之外，還可以用二氯甲烷替換。所述姜黃素與聚左旋乳酸及所述溶劑的配比關系為每1毫克姜黃素與0.2毫克至1.0毫克聚左旋乳酸溶入0.02毫升至0.008毫升三氯甲烷或二氯甲烷中。在上述藥物洗脫載體中還可以加入適量的TritonX100，以達到降低表面張力的效果。其中所述TritonX100藥物的加入量所述領域普通技術人員可以根據所需張力的大小依據經驗和簡單的實驗即可得到。
在上述實施例中，干燥藥物涂層所使用的所述惰性氣體除了使用氮氣外，還可以使用如氦氣等化學元素周期表中的其它惰性氣。
在上述實施例中，藥物洗脫載體采用的是聚左旋乳酸(PLLA)，但是，對于所述領域的普通技術人員來說，將其替換為纖維素(cellulose)或PLA/PGLA共聚物或者其它具有相同或等同特性的物質也是顯而易見的。
在上述實施例中，表面活性劑還可以采用包括聚氧乙烯硬化蓖麻油，單硬脂酸甘油酯，單硬脂酸脫水山梨醇酯，單棕櫚酸脫水山梨醇酯，單月桂酸脫水山梨醇酯，聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚體，聚山梨酸酯，十二烷基硫酸鈉，聚乙二醇，蔗糖脂肪酸酯等。
由上述實施例所得到的姜黃素藥物涂層支架上藥物涂層的厚度在10至80微米之間，以3毫米×16毫米的支架為例，每付支架的載藥量在100至800微克之間，并且藥物涂層表面光滑，用球囊括張后藥物涂層不會發生脫離和產生裂紋。
顯然，本發明的上述實施例僅僅是為清楚地說明本發明所作的舉例，而并非是對本發明的實施方式的限定。對于所屬領域的普通技術人員來說，在上述說明的基礎上還可以做出其它不同形式的變化或變動。這里無需也無法對所有的實施方式予以窮舉。而這些屬于本發明的精神所引伸出的顯而易見的變化或變動仍處于本發明的保護范圍之中。
權利要求
1.一種具有防治再狹窄藥物涂層的體內腔管內支架，由支架(1)和覆蓋于支架(1)表面的藥物涂層(2)組成，其特征在于所述藥物涂層中含有姜黃素(curcumin)。
2.根據權利要求1所述的體內腔管內支架，其特征在于所述藥物涂層具有至少兩層結構，其中外層為所含成分為姜黃素的姜黃素層(3)，至少一層所含成分為藥物洗脫載體與姜黃素混合的緩釋層(4)。
3.根據權利要求2所述的體內腔管內支架，其特征在于所述藥物涂層為所述姜黃素層與所述緩釋層相間設置的結構。
4.根據權利要求3所述的體內腔管內支架，其特征在于所述藥物涂層具有三層結構，其中靠近所述腔體內支架架體的一層為為姜黃素層(3)，中間層為藥物洗脫載體混合姜黃素的緩釋層(4)，外層為姜黃素層(3)。
5.根據權利要求2、3或4所述的體內腔管內支架，其特征在于所述藥物洗脫載體為分子量3萬道爾頓至32萬道爾頓(30-320KD)的聚左旋乳酸(PLLA)。
6.一種具有防治再狹窄藥物涂層的體內腔管內支架的制作方法，其中a.將姜黃素與溶劑充分攪勻制成姜黃素藥物溶液；b.用支架浸沾所述姜黃素藥物溶液；c.取出所述支架并使粘在所述支架上的姜黃素藥物溶液干燥，形成藥物涂層。
7.根據權利要求6所述的體內腔管內支架的制作方法，其特征在于進一步包括-將姜黃素與藥物洗脫載體混合均勻制成藥物緩釋溶液；-用支架浸沾所述藥物緩釋溶液；-取出所述支架并使粘在所述支架上的藥物緩釋溶液干燥，形成藥物涂層。
8.根據權利要求6或7所述的體內腔管內支架的制作方法，其特征在于其中所述溶劑為無水乙醇、三氯甲烷或二氯甲烷，所述溶劑與所述姜黃素的配比關系為每1毫克姜黃素溶于0.02毫升至0.008毫升的溶液。
9.根據權利要求7所述的體內腔管內支架的制作方法，其特征在于其中所述藥物洗脫載體為聚左旋乳酸；所述姜黃素與聚左旋乳酸的配比關系為每1毫克姜黃素與0.2毫克至1.0毫克聚左旋乳酸。
10.根據權利要求7所述的體內腔管內支架的制作方法，其特征在于其中所述藥物洗脫載體為聚左旋乳酸與三氯甲烷或二氯甲烷的溶液；所述姜黃素與聚左旋乳酸及三氯甲烷或二氯甲烷的配比關系為每1毫克姜黃素與0.2毫克至1.0毫克聚左旋乳酸溶入0.02毫升至0.008毫升三氯甲烷或二氯甲烷中。
11.根據權利要求7所述的體內腔管內支架的制作方法，其特征在于其中所述藥物洗脫載體中還含有表面活性劑。
12.根據權利要求7所述的體內腔管內支架的制作方法，其特征在于所述表面活性劑為TritonX100；所述藥物洗脫載體中各成分的配比關系為每1毫克姜黃素與0.1毫克至1.0毫克聚左旋乳酸以及0.01毫克TritonX100溶入0.02毫升至0.008毫升三氯甲烷或二氯甲烷中。
13.根據權利要求6或7所述的體內腔管內支架的制作方法，其特征在于所述支架在所述姜黃素藥物溶液中浸沾1至2次，每次10至60秒；所述干燥方式為用惰性氣體吹干。
14.根據權利要求7、9至12中任意一項所述的體內腔管內支架的制作方法，其特征在于所述支架在所述姜黃素藥物溶液中浸沾時間約為10分鐘；所述干燥方式為真空干燥約24小時。
15.根據權利要求7、9至12中任意一項所述的體內腔管內支架的制作方法，其特征在于所述支架在所述藥物緩釋溶液中浸沾時間約為10秒；所述干燥方式為先采用惰性氣體吹干然后真空干燥約24小時。
16.根據權利要求7所述的體內腔管內支架的制作方法，其特征在于在用支架浸沾所述藥物緩釋溶液之前，通過約30分鐘的超聲震蕩來排出所述藥物緩釋溶液中溶解的氣體。
17.根據權利要求13所述的體內腔管內支架的制作方法，其特征在于其中所述惰性氣體為氮氣或氦氣。
18.根據權利要求15所述的體內腔管內支架的制作方法，其特征在于其中所述惰性氣體為氮氣或氦氣。
全文摘要
本發明涉及一種通過以支架為骨架，洗脫涂層為載體向病變體內腔管部位局部施藥的治療支架，以及根據所使用的藥物的特性制造本發明的支架的方法。這種體內腔管內支架在植入體內腔管內之后能夠通過其載帶的藥物的持續釋放來抑制平滑肌細胞增殖和細胞外基質合成，并具有促進再內皮化、抗凝、抗血小板、抗氧化、抗炎等功能，進而能夠在多個環節阻止再狹窄過程。本發明的體內腔管內支架由支架和覆蓋于支架表面的藥物涂層組成，其中所述藥物涂層中含有姜黃素。其特別適用于經皮冠狀動脈腔內成形術后，防治支架術后再狹窄。
文檔編號A61F2/04GK1424117SQ0215926
公開日2003年6月18日 申請日期2002年12月30日 優先權日2002年12月30日
發明者涂秀華, 馮新慶, 徐銘漁 申請人:中國中醫研究院西苑醫院