Cgmp磷酸二酯酶抑制劑治療陽痿的用途的制作方法

專利名稱：Cgmp磷酸二酯酶抑制劑治療陽痿的用途的制作方法
本申請是申請號為96196723.4的專利申請的分案申請。
本發明涉及環鳥苷3’，5’-一磷酸特異性磷酸二酯酶(cGMP特異性PDE)的高效和選擇性抑制劑四環衍生物在治療女性性功能障礙中的用途。
陽痿被定義為男性交媾能力的缺乏，包括陰莖不能勃起或射精，或二者兼備。更具體地說，陰莖陽痿或功能障礙被定義為陰莖勃起不足以進行或維持性交。普遍地說，成年男性患陽痿的比率隨著年齡的增加而增加，從成年到50歲，有2-7％患陽痿，在55歲到80歲之間有18-75％患陽痿。
對男性能夠良好控制的臨床試驗報道幾乎沒有，口服給藥的效果也很差。盡管有許多不同的藥物可誘發陰莖勃起，但它們僅在直接注射到陰莖(如尿道內或陰莖海綿體內(i.c.))后才有效，并且對勃起功能障礙沒有改善。目前的治療主要是i.c.注射血管活性物質，可獲得良好效果的藥物有酚芐明、酚妥拉明、罌粟堿、前列腺素E1，它們可單獨或聯合使用；然而，i.c.給藥某些上述藥物會引發陰莖疼痛、陰莖異常勃起和纖維化。鉀通道擴張劑(KCO)和小腸血管活性多肽(VIP)也可激活陰莖海綿體，但費用和穩定性問題限制了它的開發利用。一種替代i.c.的途徑是使用三硝酸甘油酯(GTN)貼劑貼于陰莖，這種方法有效，但對患者和性伴侶均有副作用。
作為替代藥理手段的通用方法是采用各種陰莖修復術以助勃起成功。短期成功率較高，但存在感染和局部缺血問題，對患糖尿病的男性尤其如此，因此使該治療方法成為不得已的選擇療法，而非首選療法。
本發明的化合物是環鳥苷3’，5’-一磷酸磷酸二酯酶(cGMP PDE)的高效抑制劑。本申請的優先權文本GB 9514464.8描述了本發明化合物的合成和它們治療陽痿的用途。在本發明優先權日之后公開的WO95/19978也描述了本發明化合物的合成以及它們在與抑制cGMP PDE有關的其它疾病中的用途。本發明的化合物及其鹽或溶劑化物(如水合物)可用下面的通式(I)表示
其中R0表示氫、鹵素或C1-6烷基；R1表示氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、鹵代C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基C1-3烷基、芳基C1-3烷基或雜芳基C1-3烷基；R2表示任意取代的單環芳環，選自苯、噻吩、呋喃和吡啶或者通過一個苯環碳原子與分子剩余結構相連的任意取代的雙環， 其中稠環A是飽和的或部分或完全不飽和的5或6元環并且包含碳原子和任意的一或兩個選自氧、硫和氮的雜原子；和R3表示氫或C1-3烷基，或者R1和R3一起表示3或4單元烷基或鏈烯基鏈。
適用于治療陰莖功能障礙的本發明的具體化合物包括順-2，3，6，7，12，12a-六氫-2-(4-吡啶甲基)-6-(3，4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2’，1’6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮；順-2，3，6，7，12，12a-六氫-6-(2，3-二氫苯并[b]呋喃-5-基)-2-甲基-吡嗪并[2’，1’6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮；順-2，3，6，7，12，12a-六氫-6-(5-溴-2-噻吩基)-2-甲基-吡嗪并[2’，1’6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮；順-2，3，6，7，12，12a-六氫-2-丁基-(4-甲苯基)-吡嗪并[2’，1’6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮；
(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氫-2-異丙基-6-(3，4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2’，1’6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮；(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氫-2-環戊基-6-(3，4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2’，1’6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮；(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氫-2-環丙甲基-6-(4-甲氧基苯基)-吡嗪并[2’，1’6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮；(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氫-6-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-甲基-吡嗪并[2’，1’6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮；(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氫-2-甲基-6-(3，4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2’，1’6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮；(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氫-(3，4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2’，1’6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮；(5aR，12R，14aS)-1，2，3，5，6，11，12，14a-八氫-12-(3，4-亞甲二氧基苯基)-吡咯并[1” ，2 ”4’，5’]吡嗪并[2’，1’6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-5-1，4-二酮；順-2，3，6，7，12，12a-六氫-2-環丙基-6-(3，4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2’，1’6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮；(3S，6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氫-3-甲基-6-(3，4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2’，1’6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮；和它們的生理可耐受鹽和溶劑化物(如水合物)。
本發明的優選化合物是(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氫-2-甲基-6-(3，4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2’，1’6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(化合物A)；和(3S，6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氫-2，3-二甲基-6-(3，4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2’，1’6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(化合物B)；和它們的生理可耐受鹽和溶劑化物(如水合物)。
現在，令人出乎意料地發現式(I)化合物，尤其是化合物A和B可用于治療陰莖功能障礙。再有，這些化合物可口服給藥，因而可避免采用i.c.給藥的缺點。因此，本發明涉及式(I)化合物、尤其是化合物A和B或其可藥用鹽或含有所述化合物的藥物組合物用于制備治療或防治包括男性的雄性動物陰莖功能障礙的藥物的用途。
帶有堿性中心的式(I)化合物、尤其是化合物A和B的可藥用鹽是與可藥用酸形成的酸加成鹽。實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或磷酸氫鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、葡糖酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。式(I)化合物、尤其是化合物A和B還可與堿形成可藥用金屬鹽，尤其是堿金屬鹽。實例包括鈉和鉀鹽。
已證明本發明化合物是cGMP特異性PDE的高效和選擇性抑制劑。現在，令人驚奇地發現人的陰莖海綿體含有三種不同的PDE酶。進一步令人驚奇地發現占優勢的PDE是cGMP PDE。由于本發明化合物選擇性地抑制PDE V，因此可升高cGMP水平，結果介導陰莖海綿體組織放松并最終陰莖勃起。
雖然本發明化合物的最初設想是用于治療陰莖功能障礙或男性性功能障礙，但它們也可用于治療女性性功能障礙，包括與陰蒂障礙有關的器官性功能障礙。
通常，對于男性而言，口服本發明化合物是優選途徑，因為這最方便并且可避免采用i.c.給藥的缺點。在受治療者患吞咽疾病或口服給藥后有藥物吸收障礙的情況下，藥物可經非胃腸途徑如舌下或頰給藥。
對于治療或防治人的上述疾病，對成人患者(70kg)而言，式(I)化合物、尤其是化合物A和B的平均口服劑量一般在0.5-800mg/日。因此，對于成人患者，每片或膠囊的適宜可藥用賦形劑或載體中含有0.2-400mg活性化合物用于單劑或多劑、每日一次或數次給藥。頰或舌下給藥的劑量按需通常在0.1-400mg/單劑。事實上，最適于個體患者的實際劑量方案將由醫師決定，將依特定患者的年齡、體重和反映不同而不同。上述劑量是一般情況的例子，個別情況下可推薦較高或較低劑量，這些均包括在本發明范圍內。
對于人類的使用，式(I)化合物、尤其是化合物A和B可單獨給藥，但通常是以與基于所需給藥途徑和標準藥學實踐所選擇的藥物載體的混合物形式給藥。例如化合物可以含有賦形劑如淀粉或乳糖的片劑、或以化合物本身或與賦形劑的混合物的膠囊或卵圓形藥劑、或含有芳香劑或著色劑的酏劑或懸浮液形式口服、經頰或舌下給藥。適宜的液體制劑可使用可藥用添加劑如助懸劑(例如甲基纖維素、半合成甘油酯如Witepsol或者甘油酯的混合物例如杏仁油和PEG-6酯的混合物或PEG-8和癸二酸甘油酯)制備。
對于獸用，式(I)化合物、尤其是化合物A或B或者其無毒鹽可按照普通獸醫實踐以適用的制劑形式給藥，最適于個體雄性動物的劑量方案和給藥途徑將由獸醫師決定。
本發明包括治療或防治包括男人在內的雄性動物的陰莖功能障礙的藥物組合物，該組合物含有式(I)化合物、尤其是化合物A或B或者其可藥用鹽和可藥用稀釋劑或載體。
還提供一種制備治療或防治包括男人在內的雄性動物的陰莖功能障礙的藥物組合物的制備方法，包括將式(I)化合物、尤其是化合物A或B或者其可藥用鹽與可藥用稀釋劑或載體配制。
本發明還提供一種治療或預防包括男人在內的雄性動物陰莖功能障礙的方法，包括使用有效量的式(I)化合物、尤其是化合物A或B或者其可藥用鹽或含有所述化合物的藥物組合物治療所述雄性動物。
另外，本發明包括式(I)化合物、尤其是化合物A或B或者其可藥用鹽或含有所述化合物的藥物組合物用于制備治療或防治包括男人在內的雄性動物陰莖功能障礙的藥物的用途。
式(I)化合物、尤其是化合物A或B還可與其它可用于治療陰莖功能障礙的治療劑，如上文所述的藥物聯合使用。因此，另一方面本發明提供的式(I)化合物、尤其是化合物A或B與其它治療活性藥物的組合。
上面所指的組合可方便地存在于藥物制劑形式中，這些藥物組合物包含上述定義的組合和可藥用稀釋劑或載體，它們構成本發明的又一方面。
組合的各化合物可以獨立的藥物制劑順序或同時給藥。
與本發明化合物組合使用的已知治療劑的適宜劑量對于本領域專業人員是顯而易見的。
本發明的化合物可通過本領域已知的任何適宜方法或者按照構成本發明一部分的下述方法制備。本發明的優先權文本GB 9514464.8和WO 95/19978中基本上描述了該方法。
制備式(I)化合物的方法包括將式(II)化合物
(其中Alk表示C1-6烷基，如甲基或乙基并且Hal是鹵原子如氯)用伯胺R1NH2在適宜溶劑如醇(例如甲醇或乙醇)或者混合溶劑中方便地在20℃至回流溫度下(例如約50℃)進行處理。
式(II)化合物可方便地在適宜溶劑如氯代烴(例如四氫呋喃)中、優選在堿如有機胺(例如三烷基胺，如三乙胺)或堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽(如NaHCO3)的存在下用式(IV)化合物處理式(III)化合物來制備。
該反應可方便地在-20℃至+20℃(如約0℃)進行。
式(I)化合物還可由式(III)化合物通過式(II)化合物(分離，但無需純化)用兩步法制備。
式(I)可由適宜的式(III)對映體制備成當單一對映體，或者由相應的式(III)順式或反式異構體對的混合物制備成順式或反式異構體對的混合物(如外消旋體)。
本發明化合物的單一對映體可通過使用本領域已知的、將外消旋混合物分離成其組成對映體的方法，例如使用HPLC(高效液體色譜)經手性柱例如Hypersil萘基脲拆分外消旋體來制備。
式(III)化合物可方便地由式(V)的色氨酸烷基酯 (其中Alk如上述所定義)或其鹽(如鹽酸鹽)和醛R2CHO制備。該反應可方便地在適宜溶劑例如氯代烴(如二氯甲烷)或芳烴(如甲苯)中在酸如三氟乙酸的存在下進行。該反應可方便地在-20℃至回流溫度下一步獲得式(III)化合物。該反應還可在溶劑例如芳烴(如苯或甲苯)中回流下進行，并任意地使用Dean-Stark裝置捕獲所產生的水。
該反應產生順式和反式異構體的混合物，該混合物可是單一對映體或者順式或反式異構體對的外消旋體，這取決于是使用外消旋體還是使用對映體純的色氨酸為原料。單一順式或反式對映體可方便地由它們的混合物分離通過分級結晶或色譜法(如快速柱色譜)使用適宜的溶劑為洗脫劑加以分離。同樣，順式和反式異構體對可通過色譜法(如快速柱色譜)使用適宜的溶劑洗脫加以分離。采用適當的差向異構化方法也可將旋光純的反式異構體轉化為旋光純的順式異構體。一種方法包括在0℃至溶液的回流溫度下使用甲醇或鹽酸水溶液處理反式異構體或順式和反式異構體的混合物(如1∶1混合物)。然后使該混合物進行色譜(如快速柱色譜)以分離適當非對映體或者在該方法中使用鹽酸水溶液沉淀所需順式異構體鹽酸鹽，然后過濾分離。
含有堿性中心的式(I)化合物、尤其是化合物A和B的可藥用酸加成鹽可用常規方法制備。例如將游離堿的溶液用適宜的酸顆粒或酸的適宜溶液處理，將所得鹽通過過濾或減壓蒸發反應溶劑加以分離。可藥用酸加成鹽還可以類似方法獲得，即用適宜的堿處理化合物A或B的溶液。這兩種類型的鹽可采用離子交換樹脂技術形成或互變。
本發明的化合物可通過在適宜的溶劑中結晶或蒸發，從而與溶劑分子分離。
化合物A和B以及用于它們合成的中間體的合成通過下面的實施例來說明。這些實施例在本發明的優先權文本GB 9514464.8中已有描述，相應的中間體或實施例序號在緊鄰該中間體或實施例序號的括號中顯示。
在下文的實施例部分采用下列縮寫MeOH(甲醇)和EtOH(乙醇)中間體1(54)(1R，3R)-1，2，3，4-四氫-1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酸甲酯，順式異構體往冷卻到0℃的、攪拌下的D-色氨酸甲酯(11g)和胡椒醛(7.9g)的無水二氯甲烷(400ml)溶液中滴加三氟乙酸(7.7ml)并使該溶液在室溫下反應。4天后，該黃色溶液用二氯甲烷(200ml)稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用水洗滌(3×200ml)和硫酸鈉干燥。有機層減壓蒸發，含有兩種幾何異構體的殘余物經快速柱色譜純化，用二氯甲烷/乙酸乙酯(97/3)洗脫，得到的第一洗脫產物即為標題化合物(6.5g)。
熔點154℃中間體2(83)(1R，3R)-1，2，3，4-四氫-2-(2-氯丙酰基)-1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酸甲酯往(R)-(+)-2-氯丙酸(191μl，2.2mmol)的無水二氯甲烷(30ml)溶液中加入二環己基碳化二亞胺(0.45g，2.2mol)。然后加入中間體1(0.7g，2mmol)并將該混合物在室溫攪拌20小時。該類除去形成的沉淀二環己基脲，濾液真空蒸發，粗產物經快速色譜純化，用甲苯/乙酸乙酯95/5洗脫。然后使獲得的油狀產物在乙醚/己烷中結晶，得到遣黃色結晶狀的標題化合物(0.74g)。
熔點126-128℃。
實施例1(78)(化合物A)(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氫-2-甲基-6-(3，4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2’，1’6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮a)在0℃，往攪拌的中間體1(0.5g)和碳酸氫鈉(0.14g)的無水氯仿(20ml)溶液中滴加氯乙酰氯(0.27ml)。將所得混合物在室溫攪拌1小時，然后用氯仿(20ml)稀釋。然后攪拌下往該混合物中滴加水(10ml)，之后滴加飽和碳酸氫鈉溶液。有機層用水洗滌至中性并經硫酸鈉干燥。減壓蒸發溶劑后，得到油狀的(6R，12aR)-1，2，3，4-四氫-2-氯乙酰基-1-(3，4-亞甲二氧基苯基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酸甲酯，使其在乙醚中結晶，得到無需純化即可用于下步反應的固體(0.38g，熔點233℃)。
b)在室溫往攪拌的氯乙酰中間體(0.37g)的乙醇(20ml)溶液中加入甲胺溶液(33％EtOH溶液)(0.4ml)并將所得混合物在氮氣氛下在50℃加熱16小時。減壓除去溶劑，殘余物溶于二氯甲烷(50ml)。用水洗滌(3×20ml)后，經硫酸鈉干燥并蒸發至干，殘余物經快速色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(99/1)洗脫，在2-丙醇中重結晶，得到白色結晶狀的標題化合物(0.22g)。
熔點302-303℃C22H19N3O4的元素分析計算值C，67.86；H，4.92；N，10.79；實測值C，67.77；H，4.92；N10.74％.20°D＝+71.0°(c＝1.00；CHCl3).
施例2(117)(化合物B)(3S，6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氫-2，3-二甲基-6-(3，4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2’，1’6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮在室溫往攪拌的中間體2(0.3g，0.68mmol)的THF(30ml)溶液中加入甲胺溶液(33％EtOH溶液)(0.68ml)，將所得溶液在氮氣氛下回流6天。減壓除去溶劑，殘余物溶于二氯甲烷(50ml)。用水(2.25ml)洗滌后，經硫酸鈉干燥并蒸發至干，粗產物經快速色譜純化，用二氯甲烷/甲醇99/1洗脫。所得的油狀殘余物在甲醇中結晶，得到白色結晶狀標題化合物(40mg)。
熔點307-309℃C23H21N3O4的元素分析計算值C，68.47；H，5.25；N，10.42；實測值C，68.35；H，5.33；N10.42％.20°D＝+65.2°(c＝1.15；CHCl3).
以類似方法制備下列化合物
實施例3(3S，6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氫-3-甲基-6-(3，4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2’，1’6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮使用氨作為堿，得到白色結晶狀標題化合物。
熔點319-321℃C22H19N3O4的元素分析計算值C，67.86；H，4.92；N，10.79；實測值C，67.86；H，5.17；N10.72％.20°D＝+107°(c＝1；吡啶).
下面給出了包含化合物A和B的藥物制劑口服給藥的片劑A.直接壓片
將活性成分過篩并與賦形劑混合。將所得混合物壓成片劑。
將活性成分過篩并與賦形劑混合。將所得混合物壓成片劑。
B.濕法制粒
將聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和多乙氧基醚溶于水。用所得溶液制粒活性成分。將干燥顆粒過篩后，在升高的溫度和壓力下擠出。將擠出物研磨和/或過篩，然后與微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、膠態二氧化硅和硬脂酸鎂混合。將所得混合物壓制成片。
將活性成分過篩并與乳糖、淀粉和預明膠化玉米淀粉混舍。將多乙氧基醚溶于純水。加入適量的土溫80溶液將粉末制粒。干燥后，將顆粒過篩并與硬脂酸鎂混合。然后將顆粒壓制成片。
其它強度的片劑可改變活性成分與其它賦形劑的比率．包衣片劑將上述片劑進行包衣。
*終產物中不含水。包衣可應用固體的最大理論重量為20mg/片。
Opadry白是從英國Colorcon Limited獲得的專賣品，它含有羥甲基纖維素、二氧化鈦和三醋精。
使用包衣懸浮液用成分包衣裝置對片劑進行包衣。
膠囊
將活性成分過篩并與賦形劑混合。使用適宜的裝置將混合物填充到1號硬明膠膠囊中。
將活性成分過篩并與賦形劑混合。使用適宜裝置將混合物填充到1號硬明膠膠囊中。
通過改變活性成分與賦形劑的比例、填充重量并且如果需要可改變膠囊尺寸來制備其它劑量的膠囊。
將活性成分過篩并與Labrafil。使用適宜裝置將懸浮液填充到軟明膠膠囊中。
對cGMP-PDE的抑制作用采用選自Wells等(Wells，J.N.，Baird，C.E.，Wu，Y.J.和Hardman，J.G.，生物化學和生物物理學學報，384，430(1975))的一步分析法測定本發明化合物的cGMP-PDE活性。該反應介質含有50mM Tris-HCl，pH7.5，5mM乙酸鎂，250μg/ml 5’-核苷酸酶，1mM EGTA和0.15μM 8-[H3]-cGMP。使用的酶為人重組PDE V(ICOS，西雅圖，美國)。
將本發明化合物溶于DMSO，使其在分析中的終濃度為2％。培養時間為30分鐘，期間總底物的轉化不超過30％。
使用10nM至10μM的一般性濃度范圍由濃度-反應曲線確定所測定化合物的IC50值。采用標準方法進行的對抗其它PDE酶的試驗表明本發明化合物對cGMP特異性PDE酶具有高度選擇性。
-cGMP水平測量將按照Chamley等在細胞組織研究，177，503-522(1977)所述制備的大鼠主動脈平滑劑應用于24孔培養碟中的第10至25個融合段。將培養基抽出并用含適宜濃度測試化合物的PBS(0.5ml)代替。在37℃30分鐘后，加入ANF(100nM)培養10分鐘以刺激顆粒狀環化酶。培養結束時，抽出培養基并加入65％乙醇(0.25ml)萃取兩次。使用Speed-vac系統將兩次醇萃取物合并蒸發至干。乙酰化后，采用閃爍鄰近免疫測定法(AMERSHAM)測定cGMP。
發現本發明化合物的IC50值一般低于50μM和EC50低于5。本發明代表性化合物的體外試驗數據給在下列表1中。
表1
上述數據證實了本發明化合物抑制cGMP PDE的能力，因此正如上文所述，它們可用于治療陰莖功能障礙。
權利要求
1.如下所示的式(I)化合物及其鹽和溶劑化物在制備治療或防治女性性功能障礙的藥物方面的用途， 其中R0表示氫、鹵素或C1-6烷基；R1表示氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、鹵代C1-6烷基、C3-8環烷基、C3-8環烷基C1-3烷基、芳基C1-3烷基或雜芳基C1-3烷基；R2表示任意取代的單環芳環，選自苯、噻吩、呋喃和吡啶或者通過一個苯環碳原子與分子剩余結構相連的任意取代的雙環， 其中稠環A是飽和的或部分或完全不飽和的5或6元環并且包含碳原子和任意的一或兩個選自氧、硫和氮的雜原子；和R3表示氫或C1-3烷基，或者R1和R3一起表示3或4元烷基或鏈烯基鏈。
2.選自下列的一種化合物和它們的生理可耐受鹽和溶劑化物在制備治療或防治女性性功能障礙的藥物方面的用途，(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氫-2-甲基-6-(3，4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2’，1’6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮；和(3S，6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氫-2，3-二甲基-6-(3，4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2’，1’6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮。
3.權利要求1或2的用途，其中所述化合物經口服給藥。
4.權利要求3的用途，其中所述性功能障礙是器官性功能障礙。
5.權利要求4的用途，其中性功能障礙是與陰蒂功能障礙有關的障礙。
6.含有權利要求1或2所述的化合物、鹽或溶劑化合物的藥物組合物用于制備治療或預防女性功能障礙的藥物方面的應用。
全文摘要
式(I)化合物(6R，12aR)－2，3，6，7，12，12a－六氫－2－甲基－6－(3，4－亞甲二氧基苯基)－吡嗪并[2’，1’6，1]吡啶并[3，4－b]吲哚－1，4－二酮、(3S，6R，12aR)－2，3，6，7，12，12a－六氫－2，3－二甲基－6－(3，4－亞甲二氧基苯基)－吡嗪并[2’，1’6，1]吡啶并[3，4－b]吲哚－1，4－二酮和其生理可耐受鹽和溶劑化物在治療陽痿中的用途。
文檔編號A61K31/495GK1513452SQ0215579
公開日2004年7月21日 申請日期1996年7月11日 優先權日1995年7月14日
發明者A·C·－M道干, A C -M道干 申請人:艾科斯有限公司