專利名稱：血塞通滴丸的制備工藝的制作方法
技術領域：
本發明涉一種能治療心腦血管疾病的三七總皂甙藥物滴丸及其制備方法。
本發明的背景技術腦血管疾病、心血管疾病與惡性腫瘤并稱為當今世界危害人類健康的三大疾病，也是中老年人死亡率最高的疾病，每年導致大量人口死亡，我國是腦血管疾病的高發區，每年都有大量的患者死于腦血管疾病，有的患者致殘，甚至失去生活能力，嚴重影響了人類的生活質量，給家庭和社會帶來嚴重的負擔，特別是隨著我國人口老齡化進程的加快，腦血管疾病的危害性亦必然日益突出，有效防治腦血管疾病已成為醫藥衛生工作者的一項重要課題，越來越引起國內外醫藥學界的重視。
三七是五加科的多年生草本植物，它的根中含有多種皂甙，具有擴張血管、抑制血小板凝聚的作用，三七總皂苷是從其中提取出的有效成分，藥理研究表明，三七總皂甙具有擴張血管、增加心腦血流量、降低心肌耗氧量、降低血壓、抑制血小板凝聚、降低血粘度等作用，所以在臨床上得到了大量的應用，對腦血管疾病的治療起到了積極的作用，參見CN1348815A和CN1337257。
為了更好發揮三七總苷的臨床療效，醫藥工作者對其制劑進行了大量的研究。目前，以三七總皂苷為主要原料制成的藥品有血塞通片、顆粒、膠囊及注射劑。由于心腦血管疾病具有發病急、來勢兇猛的特點，所以一般的常用劑型如片劑不能達到迅速起效的作用，而注射劑雖然起效迅速，但使用不便，且會給患者帶來一定的痛苦，所以需要提供一種能迅速起效且使用方便、耐受性好的制劑來解決上述問題。滴丸作為一種新型制劑在臨床上得到了越來越多的應用，它所制成的藥物制劑不僅起效快，服用方便，而且工藝簡單，值得推廣。我們對現有劑型進行了改革，以利于更好地發揮三七總皂苷的療效，并使其更適用于工業化生產。
本發明的發明內容(一)藥物提取方法研究
根據處方中主要有效成分三七總皂苷的理化性質，沿用了傳統的提取工藝，即三七經稀乙醇回流提取，提取液經大孔吸附樹脂柱除雜并上氧化鋁柱脫色的基本工藝路線。同時采用正交試驗對滴丸最佳成型工藝條件進行了研究(或優選)。經三批中試生產驗證，證明該工藝合理，切合實際，產品質量穩定。
(二)劑型選擇依據目前，以三七總皂苷為主要原料制成的藥品有血塞通片、顆粒、膠囊及注射劑，主要是用于腦血管疾病的治療。腦血管疾病有時發病急，來勢猛，一般的劑型不能達到迅速起效的作用。滴丸劑作為一種新型制劑在臨床上得到了越來越多的應用，它所制成的藥物制劑不僅起效快，服用方便，適用于類似腦血管疾病等急癥的治療。我們的工作就是利用滴丸劑這一優點，對血塞通片進行了劑型改革，改片劑為滴丸劑，并盡量尋找出最簡單的制備工藝，以降低生產成本，提高工業實用性。滴丸劑與片劑相比具有崩解快的特點，如表1所示。
表1試驗號 崩解時間(分鐘)血塞通片 藥物滴丸114 5213.5 6314 6415 7514 5從表1可以看出，滴丸的崩解時間比片劑快1倍還多。藥物滴丸與血塞通片相比釋放度快，結果如附圖1所示。
由附圖1可知，滴丸劑的溶出速度明顯高于片劑，滴丸劑在8分鐘就已經達到平衡，而片劑直到15分鐘才達到平衡。片劑的溶出直接受成型工藝的影響，而滴丸劑具有固體分散物的性質，只要滴丸溶散，藥物就可溶出。因此，它具備起效快，療效高的特點。
滴丸劑可以含服，不僅方便了用藥，藥物也可以通過口腔粘膜直接吸收，提高療效。
(三)質量標準制定除按《中國藥典》2000年版一部滴丸劑項下所規定的重量差異限度，溶散時限等項目外，制定了藥物滴丸的薄層色色譜鑒別，增加三七皂苷R1的HPLC鑒別。同時將對照品三七總皂苷改為人參皂苷Rg1測定樣品中三七總皂苷含量，同時新增了人參皂苷Rg1、Rb1的含量測定。
(四)初步穩定性研究從2001年2月開始留樣觀察，并按臨床用質量標準和衛生學標準檢驗，結果表明，該制劑在室溫自然條件下質量穩定。
(五)藥效學研究研究藥物滴丸和血塞通片同等劑量組抗蛙巴因至豚鼠心律失常作用相當。主要藥效學試驗表明(1)藥物滴丸能夠治療局部及全腦缺血所致的腦組織損傷，減輕腦壞死面積和腦水腫。與血塞通片在相同劑量下無明顯差異。藥物滴丸可降低缺血再灌小鼠和全腦缺血小鼠腦組織中MDA的生成，提示該藥具有抑制腦缺血再灌及全腦缺血時過氧化物生成的作用，其中以大劑量作用最為明顯，有統計學意義(P＜0.05)，作用與血塞通片相同。該藥可明顯升高腦組織ATP含量，降低ATPase活性。藥物滴丸有促進不完全性腦缺血再灌小鼠學習記憶功能的作用，以小劑量組作用明顯。(2)藥物滴丸大劑量可以延長體內血栓形成小鼠的存活時間，減少血栓性缺氧狀態下的死亡率，與血塞通片效應相同。(3)藥物滴丸對正常小鼠具有一定延長凝血時間的作用，以大劑量作用明顯。(4)藥物滴丸在治療劑量下用藥7天可降低外周血小板粘附性。與生理鹽水組比較有顯著性差異，與血塞通片相比無顯著性差異。藥物滴丸在治療劑量下用藥7天對正常大鼠全血粘度、血漿粘度無明顯影響。
(六)急性毒性試驗研究預試驗結果表明，藥物滴丸原料的LD50值測不出，只能做其最大給藥量試驗。實驗采用昆明種小鼠20只，體重20-22g，雌雄各半。以最大給藥體積0.8ml/20g體重，最大給藥濃度(0.4g/ml)一次灌胃給予小鼠藥物滴丸原料16g/kg，相當于12.32g三七總皂苷/kg，為臨床給藥量(6.24mg三七總皂苷/kg)的1974.4倍，觀察一周，未見任何毒性反應癥狀和死亡情況，表明藥物滴丸毒性甚小。
(七)長期毒性試驗研究對大鼠的長期毒性試驗分高(499.2mg三七總皂苷/kg)，中(249.6mg三七總皂苷/kg)、低(124.8mg三七總皂苷/kg)三個劑量組，分別為人臨床用藥量(6.24mg三七總皂苷/kg)的80倍、40倍及20倍。空白對照組給藥等體積飲用水(1ml/100g)，每天給藥一次，連續十二周，結果對大鼠(Wistar)存活率、體重增長，血象、肝腎功能及十四種臟器組織均無明顯影響。兩周恢復期后，高劑量組的血象、生化指標及病理組織觀察同對照組比較沒有明顯差異。表明藥物滴丸毒性甚小，臨床應用安全可靠。
(八)制備工藝研究在現有技術中可以用各種方法制備滴丸，考察了各種賦形劑如明膠、PEG等對崩解的影響，考察了冷凝劑對成型的影響，最后選定用PEG6000作為賦形劑，用液體石蠟作為冷凝劑，發現采用PEG6000就能達到所預期的目標。經考察，最優選的制備方法如下(但本發明并不僅限于該最優選的制備方法)將PEG6000至于90-100℃的水浴中加熱至熔融，加入三七總皂甙藥物藥粉，混合均勻，將其溫度維持在75-85℃，滴嘴與液面保持4-8cm，優選6cm的距離，以10-14d/min的速度，優選12 d/min的速度將該混合物滴入到液體石蠟中(8-10℃)，干燥，即得。
其中使用的滴丸機的滴嘴直徑為2-4mm，優選3mm。制得的滴丸的丸重在30～50mg之間，每丸中的藥物含量為組合物總重量的14～30％，滴丸中的PEG6000的含量為滴丸總重量的70～86％。
用本法制得的滴丸圓整光滑，丸重差異小，并且崩解時間短，起效快。
現用如下的實施例來對本發明進行說明，但本發明并不僅限于該實施例。
本發明的
圖1是隨著時間變化的藥物釋放度曲線，由該圖可以看出滴丸的釋放度高于片劑的釋放度。
實施例實施例1
配方三七總皂苷 8gPEG600042g制成 1000粒[制法]將三七總皂苷粉成細粉，備用。基質PEG6000置90-100℃水浴中加熱熔融后，加入上述細粉，混合均勻，將混合物的溫度保持在75-85℃，以10-12d/min的速度滴入溫度維持在8-10℃的液體石蠟中，保持滴距4-8cm，將成型的滴丸瀝盡并擦除液體石蠟，干燥，即得。
每丸含三七總皂苷8mg。口服，一次7丸～13丸，一日3次。該制劑能活血祛瘀，通脈活絡，抑制血小板聚集和增加腦血流量。用于脈絡瘀阻，中風偏癱，腦血管病后遺癥。
實施例2配方三七總皂苷 7gPEG6000 23g制成 1000粒制法同上。
實施例3配方三七總皂苷 9gPEG6000 41g制成 1000粒制法同上。
實施例4配方三七總皂苷 8gPEG6000 32g制成 1000粒制法同上。
實施例5配方三七總皂苷10gPEG6000 40g制成 1000粒制法同上。
圖2是血塞通滴丸制備工藝流程圖。
權利要求
1.一種三七皂甙藥物滴丸，其特征在于該滴丸是由三七總皂甙和PEG6000所制成的滴丸。
2.一種如權利要求1所述的滴丸，其特征在于所說的滴丸的丸重為30～50mg。
3.一種如權利要求1或2所述的藥物滴丸，其特征在于在所說的滴丸中包含的三七總皂甙的量為組合物總重量的14-30％，包含的PEG6000的含量為滴丸總重量的70～86％。
4.一種如權利要求1所述的滴丸，其特征在于所說的滴丸是用如下的方法進行制備的將三七總皂苷粉成細粉，基質PEG6000置90-100℃水浴中加熱熔融后，加入上述細粉，混合均勻，將混合物的溫度保持在75-85℃，以10-14d/min的速度滴入溫度維持在8-10℃的液體石蠟中，保持滴距4-8cm，將成型的滴丸瀝盡并擦除液體石蠟，干燥，即得。
5.如權利要求4所述的滴丸，其中所說的滴速為12d/min，滴距為6cm。
6.如前面任意一項權利要求所述的滴丸，其特征在于該滴丸是口服，一次7至13丸，一日三次。
7.一種制備如權利要求1所述滴丸的方法，該方法包括將三七總皂苷粉成細粉，基質PEG6000置于90-100℃水浴中加熱熔融后，加入上述細粉，混合均勻，將混合物的溫度保持在75-85℃，以一定的速度滴入溫度維持在8-10℃的液體石蠟中，保持4-8cm的滴距，將成型的滴丸瀝盡并擦除液體石蠟，干燥，即得。
8.一種如權利要求7所述的方法，其特征在于三七總皂甙細粉與熔融的PEG6000的混合物是以10-14d/min的速度滴入液體石蠟中的。
9.一種如權利要求8所述的方法，其特征在于三七總皂甙細粉與熔融的PEG6000的混合物是以12d/min的速度滴入液體石蠟中的。
10.一種如權利要求7至9中任意一項所述的方法，其特征在于所說的滴距為6cm。
全文摘要
一種三七總皂甙滴丸和一種制備該滴丸的方法，該滴丸包含三七總皂甙和PEG6000。所說的方法是將三七總皂苷粉成細粉，基質PEG6000置90－100℃水浴中加熱熔融后，加入上述細粉，混合均勻，保持溫度在75－85℃，以10－14d/min的速度滴入液體石蠟中(8－10℃)，保持滴距4－8cm，將成型的滴丸瀝盡并擦除液體石蠟，干燥，即得。
文檔編號A61K31/7028GK1506050SQ0215560
公開日2004年6月23日 申請日期2002年12月13日 優先權日2002年12月13日
發明者戴忠, 侯金剛, 王龍虎, 成彥武, 戴 忠 申請人:北京華邈中藥工程技術開發中心