一種治療腎病的中藥制劑及其制備方法

專利名稱：一種治療腎病的中藥制劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種治療IgA腎病的新的中藥制劑，它是以中藥蒲黃為原料經提取精制而制成的。
背景技術：
IgA腎病又稱“Berger”病、“IgA-IgG系膜沉積性腎炎”和“IgA系膜性腎炎”等，是最常見的原發性腎小球疾病，發病率較高，約占原發性腎小球腎炎的1/3。IgA腎病的特點是反復發作性肉眼血尿或鏡下血尿、伴有系膜IgA廣泛沉積，同時有系膜細胞增多、基質增生、系膜區電子致密物沉積。IgA腎病是一組多病因引起的具有相同免疫病理學特征的慢性腎小球疾病。臨床上約40％～50％的患者表現為肉眼或顯微鏡下血尿，35％～40％的患者表現為顯微鏡下血尿伴蛋白尿，其余表現為腎病綜合征和腎功能衰竭。IgA腎病是世界范圍內一種常見的腎小球疾病，它的流行在不同洲、不同國家或在一個國家不同地區的差異很大，如亞洲的日本、新加坡，IgA腎病的發病率占原發性腎小球疾病的50％，而美國西部的印第安人低發區只占2％。一般而言，白人、黃種人明顯高于黑人的發病率。我國IgA腎病的發病率占原發性腎小球疾病的26％～34％。近年業對IgA腎病的長期追蹤和觀察，許多臨床資料證明它并不是一種良性疾病，約有15％～20％的病人在10年內最終發展成慢性腎功能衰竭。但發展的快慢有很大的個體差異。本病以兒童和青年為主，30歲以下者約占總發病數的80％，男女之比約為3～2∶1。
IgA腎病的發病機理目前還不甚清楚。由于有顆粒狀IgA和C3沉積于腎小球系膜和毛細血管，提示IgA腎病是由循環免疫復合物介導通過補體旁路激活的疾病。目前有關IgA腎病發機理的理論主要以下幾種1.異常免疫。認為與粘膜外分泌之免疫球蛋白IGA有關，也是一種自然免疫性疾病。由于含丁鏈的IgA沉積，提示IgA可能來源于粘膜漿細胞的分泌。在一些IgA腎病患者伴有含IGA分泌上皮的腸道或呼吸道癥狀。此外，在部分IgA腎病患者中有抗飲食抗體(如麥膠蛋白、牛血清蛋白)和抗呼吸道感染因素(如巨細胞病毒、腺病毒、肝炎病毒)的IgA抗體。這進一步說明了IgA腎病與粘膜免之間的內在聯系；2.機體免疫失調。在近1/3的IgA腎病患者中發現有IgA類風濕因子，說明免疫球蛋白的非粘膜來源；3.IgA免疫復合物清除受損。在一些IgA腎病患者中發現不是由于IgA和IgA免疫復合物合成異常，而是網狀內皮系統清除受損所致；4.遺傳因素。由于家族性IgA腎病的報道，遺傳因素開始為許多學者重視。在日本被認為與HIA-DR4抗原有關。在法國等地發現與B35，B12有關。
IgA腎病在祖國醫學中屬于“尿血”、“虛勞”等范疇。如《內經》稱尿血為“溺血”、“溲血”。《素間·氣厥論》日“胞移熱于膀胱，則癃，溺血”。《痿論》日悲哀太甚則胞絡絕，胞絡絕則有阻氣內動，發則心下崩，數溲血也“。《諸病源候論》說“心主于血，與小腸合，若心象有熱，結于小腸，故小便血也。”這些描述均與現代IgA腎病特點相類似。又《諸病源候論》認為“勞損于腎，動傷經絡，又為風冷所侵，血氣擊搏，故腰痛也”。風邪入于少陰則尿血，心脈微而澀亦尿血。《血證論》“外因乃太陽，陽明傳經之熱結于下焦”“內因乃心經遺熱于小腸，肝經遺熱于血室”而致。本病的發生，多在人體御邪能力不足之時，外感風熱之邪，或思慮勞倦過度，損傷脾腎，致氣血失和，濕熱內聚，瘀血阻絡，血絡損傷而成本證。病延日久，或反復發作，正氣損傷，邪氣仍盛。
由于IgA腎病的臨床經過、病變程度及預后差異很大，故在治療方面須根據個體情況作相應處理。目前西醫公認治療觀點有以下幾個方面，亦僅限于緩解癥狀及經驗性治療價段。
1.避免抗原的侵入對于反復感染后發作肉眼血尿者，病灶清除術可能有一定療效。如扁桃體切除術、牙齒病灶清除術等。抗生素預防和及時治療感染對一些反復肉眼血尿發作表現為急性腎炎綜合征和可逆性急性腎衰患者可能有幫助。
2.緩解異常的免疫反應。本病通常不用免疫抑制劑，但對少數重癥急性少尿性腎衰伴肉眼血尿發作，腎活檢提示大部分腎小球有新月體形成者可考慮使用免疫抑制劑。如激素和環磷酰胺，亦可并用抗凝療法。糖皮質激素的治療主要用于IgA腎病伴腎病綜合征者，用藥原則遵循“首量宜足，撤減宜慢、維持宜長”，具體用法參見腎病綜合征節。
3.循環免疫復合物的清除血漿置換療法對惡性進展性IgA腎病清除IgA免疫復合物有明顯療效，但停止治療后腎功能會繼續惡化。
4.腎小球損傷調節抗血小板凝聚藥物如潘生丁75mg、3次/d或阿斯匹林0.2g、3次/d，可能減少IgA免疫復合物，減少系膜IgA沉積，但對改善腎功能效果尚不肯定。
5.其它治療如血管緊張素轉換酶抑制劑(巰甲丙脯酸)治療高血壓有肯定效果。此外，低蛋白、低磷飲食、改善前例腺素代謝藥及前例腺素E等均有一定療效。
西醫對此病目前尚無理想的治療方法，而且費用較高。中醫對本病的治療，多遵循“實則瀉之、”虛則補之“的原則，根據本虛標實的具體情況，或瀉其實，或補其虛，或先攻后補，或先補后攻，或攻補兼施，而靈活掌握。掌握本病的階段待點，靈活立法，以達瀉實不傷正，補虛不礙邪之功。
由于該病的病因病理較為復雜、治療多為對癥治療、醫療水平參差不齊、等因素限制，總體治療效果不很理想。根據市場考察，當前市場急需療效顯著、服用方便、安全有效內服治療藥物。
蒲黃是2000版《中國藥典》一部收載的常用中藥，為香蒲科植物狹葉香蒲(Typhaangustifolia L)、東方香蒲(T.Orientalis presl)以及同屬植物的干燥花粉。香蒲科香蒲屬植物，世界上有18種，我國約有10種，藥源豐富。蒲黃藥材多來源于野生資源，廣泛分布于全國大部分地區，主產于江蘇、浙江、河南、黑龍江、內蒙古等地。蒲黃具有止血、化瘀、通淋的功效。主治吐血，衄血，咯血，崩漏，經閉痛經，脘腹刺痛，血淋澀痛等癥。蒲黃中主含黃酮類、有機酸、氨基酸等化學成份。黃酮類成分主要為香蒲新苷(typhaneoside)、異鼠李素-3-0-a-L-鼠李糖基(1→2)-β-D-葡萄糖苷[isorhamnetin-3-0-a-L-rhamnosyl(1→2)-β-D-glucoside]、山柰酚-3-0-a-L-鼠李糖基(1→2)-β-D-葡萄糖苷[kaemferol-3-0-a-L-rhamnosyl(1→2)-β-D-glucoside]、槲皮素-3-0-a-L-鼠李糖基(1→2)-β-D-葡萄糖苷[quercetin-3-0-a-L-rhamnosyl (1→2)-β-D-glucoside]、異鼠李素-3-0-蕓香糖苷(isorhamnetin-3-0-mtinoside)。山柰酚-3-0-2G-a-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-a-L-吡喃鼠李糖(1→6)--β-D-glucopyranoside]、槲皮素-3-0-2G-a-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-a-L-吡喃鼠李糖(1→6)--β-D-吡喃葡萄糖苷quercetin-3-0-2G-a-L-rhamnopyranosyl(1→2)-a-L-rhamnopyranosyl(1→6)--β-D-glucopyranoside]、槲皮素(quercetin)、山柰酚(kaemferol)、異鼠李素(isorhamnetin)、柚皮素(naingentin)等。現代藥理研究表明，蒲黃具有增加冠脈流量，擴張血管，抗低壓缺氧，降血脂，抗動脈粥樣硬化，促凝血和抗凝，止血，興奮子宮，抗炎以及調節免疫功能等廣泛的藥理作用。
有關蒲黃的化學成分和藥理作用的研究報道較多，但蒲黃制劑的相關文獻卻很少，柳克鈴等曾報道了蒲黃注射液中水溶性黃酮的提取工藝研究《湖南中醫雜志，2001，17(4)53～54》。目前國內外尚無蒲黃的單味成方制劑應用及上市的報道。臨床上，中醫治療以血尿為主要癥狀的IgA腎病時蒲黃多在復方中應用。

發明內容
本發明發現，蒲黃單味治療IgA腎病有很好的療效。IgA腎病在醫學中屬于“尿血”的范疇，多在人體御邪能力不足之時，外感風熱之邪，或思慮勞倦過度，損傷脾腎，致氣血失和，濕熱內聚，瘀血阻絡，血絡損傷而成。蒲黃具有止血、化瘀、通淋的功效，既可止血，又有止血而不留瘀的特點，不僅可以有效的控制IgA腎病的血尿癥狀，而且可以針對本病瘀血阻絡、血絡損傷的病因進行治療，從而達到標本兼治的目的。
本發明提供了一種治療IgA腎病的中藥制劑，該制劑以中藥蒲黃為原料制成，蒲黃經醇提水沉、大孔樹脂吸附分離、噴霧干燥等工藝得到蒲黃總黃酮粗粉(蒲黃總黃酮的含量大于50％)，以該蒲黃總黃酮粗粉為藥物活性成分，經過制劑加工制成一種可以服用的中藥制劑。
本發明的中藥制劑可以是任何可藥用的劑型，這些劑型包括片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜劑、噴霧劑、滴劑、貼劑。本發明的制劑，優選的是口服劑型，如膠囊劑、片劑、口服液、顆粒劑、丸劑、散劑、丹劑、膏劑，最優選的是片劑。
本發明的中藥制劑，在制備成藥劑時可加入藥物可接受的載體，所述藥物可接受的載體可以是淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素類及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環糊精、環糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。
本發明的制劑每劑中含有的藥物活性成分蒲黃總黃酮粗粉的量為0.01g-1g，折合成蒲黃生藥的量為0.67g-67g。優選的蒲黃總黃酮粗粉的量0.05g-0.5g，更優選的蒲黃總黃酮粗粉的量為0.1g-0.3g。其中每劑是指，若為片劑為每片，若為膠囊為每粒膠囊，依此類推。
在使用時根據病人的情況確定用法用量，可每日服三次，每次1-10片/或粒。
對本發明的中藥制劑進行了實驗研究，結果表明，該制劑具有止血、調整免疫、保護腎功能以及促進腎單位再生等藥理作用；可有效的緩解IgA腎病患者的血尿、蛋白尿癥狀，減少免疫復合物的生成、沉積；臨床有效率非常高。
本發明的中藥制劑通過以下步驟制成先制備蒲黃總黃酮取蒲黃藥材，加610倍藥材量70％乙醇，回流提取1～2小時，濾過，藥渣再加5～8倍藥材量70％乙醇，回流提取1～2小時，濾過，合并乙醇提取液，減壓回收乙醇至相對密度1.05～1.10(50℃)，加2～5倍藥材量水，加熱至沸，攪拌除去塊狀沉淀物。水溶液通過大孔樹脂(如AB-8、HPD600、D101等)吸附柱，樹脂用量一般為樹脂濕重投料藥材重量0.3～1.0∶1.0，水溶液上柱流速為每小時1～4倍樹脂量；上完藥液后先用1～4倍樹脂量的水洗，再用1～3倍樹脂量的5～10％乙醇洗脫，最后用2～4倍樹脂量的60～80％乙醇洗脫，洗脫流速為每小時0.5～3倍樹脂量，棄去水洗脫液及5～10％乙醇洗脫液，收集60～80％乙醇洗脫液，減壓回收乙醇，濃縮液噴霧干燥得到蒲黃總黃酮干粉(蒲黃總黃酮的含量大于50％)。
再以蒲黃總黃酮粗粉為藥物活性成分，制成藥物制劑。
如片劑可按以下方法制備取上述蒲黃酮干粉加和適宜、適量的賦形劑(如淀粉、微晶纖維素等)攪拌均勻，加乙醇適量制成適宜軟材，16～22目制粒，減壓80℃烘干至水分6％以下，得顆粒；另取一定量適宜的賦形劑(如羧甲基纖維素、羧甲淀粉鈉、硬脂酸鎂)，與上顆粒混合均勻，壓片(片重0.25g)，薄膜包衣，分裝，標簽，包裝，即得。
本發明具有工藝簡便易行、療效好、療程短、無毒副作用、成本低廉等優點。
本發明中藥制劑功效如下1.具有止血化瘀、利尿通淋的功效，主治IgA腎病對急慢性腎炎也有一定療效。
2.可顯著降低IgA、IgG、C3等免疫復合物的沉積。
具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發明實施例1片劑取蒲黃藥材5Kg，加45Kg70％乙醇，回流提取2小時，濾過，藥渣再加30Kg70％乙醇，回流提取2小時，濾過，合并乙醇提取液(共60Kg)，減壓回收乙醇至相對密度1.05～1.10(50℃)，加15Kg水，加熱至沸，攪拌除去塊狀沉淀物，過濾；水溶液通過AB-8樹脂柱，樹脂2Kg，上完藥液后先用5L水洗，再用3L10％乙醇洗脫，最后5L80％乙醇洗脫，收集80％乙醇洗脫液，減壓回收乙醇，濃縮干燥得到蒲黃總黃酮干粉75g(蒲黃總黃酮的含量為53％)。
取上述蒲黃總黃酮干粉50g加入微晶纖維素47g，攪拌均勻，加乙醇適量制成適宜軟材，20目制粒，減壓80℃烘干至水分6％以下，得顆粒；另取羧甲淀粉鈉2.5g、硬脂酸鎂0.5g，與上述顆粒混合均勻，單沖壓片機壓片，(片直徑0.8cm、片重0.25g)，得380片，薄膜包衣，分裝，標簽，包裝，即得。
實施例2膠囊劑按實施例1中的方法制備蒲黃總黃酮干粉，取上述蒲黃總黃酮干粉50g加入微晶纖維素47g，攪拌均勻，加乙醇適量制成適宜軟材，20目制粒，減壓80℃烘干至水分6％以下，得顆粒；另取羧甲淀粉鈉2.5g、硬脂酸鎂0.5g，與上述顆粒混合均勻，裝入380粒膠囊。
實施例3顆粒劑按實施例1中的方法制備蒲黃總黃酮干粉，取上述蒲黃總黃酮干粉50g加入微晶纖維素47g，糖粉50g，攪拌均勻，加乙醇適量制成適宜軟材，20目制粒，減壓80℃烘干至水分6％以下，得顆粒，包裝成190袋。
實施例4實施例1的方法制備的片劑治療IgA腎病的實驗片劑每片重0.25g研粉用蒸餾水稀釋，灌胃給藥，給藥劑量為每天20g生藥/kg。IgA腎病小鼠采用口服免疫牛血清白蛋白加尾靜脈注射葡萄球菌腸毒素B的復合造模方法。實驗結果顯示，治療組和空白對照組(模型組)有顯著性差異，治療組的尿蛋白、血尿陽性率顯著下降，腎功能改善，免疫熒光顯示治療組系膜區IgA、IgG、C3等免疫復合物均少于病理組；電鏡觀察結果也提示治療組系膜病變較病理組為輕。結果見表1、2、3、4。
表1尿蛋白檢查結果空白對照組 治療組陰性陽性 陽性率陰性陽性陽性率(只)(只)(％) (只)(只) (％)用藥前 0 15 100 0 15 100第1周末1 15 100 3 12 80第2周末1 14 93.3 6 746.7第4周末0 15 100 13 530*與空白對照組比較*P＜0.01表2血尿檢測結果空白對照組 治療組陰性 陽性陽性率陰性陽性陽性率(只) (只) (％) (只)(只) (％)用藥前 0 15 100 0 15 100第1周末0 15 100 6 9 60*第2周末1 14 93.3 9 6 40*第4周末2 13 86.7 13 2 13.3*與空白對照組比較*P＜0.01表3腎功能檢查結果(X±S)n Ser(mg/dl) BUN(mg/dl)空白對照組15 1.34±0.31 36.15±10.38治療組15 0.91±0.21* 19.35±1.78*與空白對照組比較*P＜0.01表4各組小鼠免疫熒光檢測結果(只)IgA IgGC3- ± + ++ +++ -± + ++ - ± + ++空白組 0 1 3 8 335 5 25 1 6 2治療組 8 4 2 1 010 3 2 09 4 1 權利要求
1.一種中藥制劑，其特征在于，該制劑是以蒲黃為原料制成的。
2.權利要求1的制劑是任何可藥用的劑型。
3.權利要求2的制劑是片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液、丸劑、注射劑。
4.權利要求1的制劑，每劑制劑中含有蒲黃的量折成生藥量為0.67-67g。
5.權利要求1的制劑，該制劑的藥物活性成分是由蒲黃提取的總黃酮提取物。
6.權利要求1的制劑，每劑制劑中含有由蒲黃提取的總黃酮提取物的量為0.01-1g。
7.權利要求1的制劑，每劑制劑中含有由蒲黃提取的總黃酮提取物的量為0.05-0.5g。
8.權利要求1的制劑的制備方法，其特征在于，先由蒲黃提取總黃酮，再以該總黃酮提取物為藥物活性成分，與藥物可接受的載體混合，制成藥用制劑。
9.權利要求8的制備方法，其中由蒲黃提取的總黃酮是通過以下方法制備的蒲黃經醇提水沉、提取液經過大孔樹脂吸附分離、分離產物經過噴霧干燥得到。
10.權利要求1的制劑在制備治療腎病的藥物中的應用。
全文摘要
本發明涉及一種治療IgA腎病的新的中藥制劑，它是以中藥蒲黃為原料經提取精制而制成的。
文檔編號A61P13/12GK1419933SQ02153899
公開日2003年5月28日 申請日期2002年12月6日 優先權日2002年12月6日
發明者施建勇 申請人:深圳市金杉天然植物藥研究所