專利名稱：含有l(wèi)－谷氨酸和薁磺酸鈉的速崩片劑或口腔內(nèi)崩解片劑及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有L-谷氨酸和薁磺酸鈉的速崩片劑或口腔內(nèi)崩解片劑及其制造方法。
然而，口服片劑服用時(shí)存在必需大量的水、另外對(duì)咽下力弱的老年人或小兒不便服用的問(wèn)題。
另外散劑存在服用時(shí)需要水、服用時(shí)粉末灑掉的問(wèn)題。
因此，從患者、醫(yī)生、藥劑師等角度希望提供在服用含有L-谷氨酸和薁磺酸鈉的制劑時(shí)不需要水或用少量的水就可以服用、不存在服用時(shí)粉末灑掉的問(wèn)題的速崩片劑或口腔內(nèi)崩解片劑。
作為按照該希望的作法，例如特開(kāi)2000-26286號(hào)公報(bào)中已經(jīng)提出了薁磺酸鈉谷氨酸口服片劑。
然而，特開(kāi)2000-26286號(hào)公報(bào)中所述的薁磺酸鈉谷氨酸的口服片劑，片劑中含有碳酸金屬鹽和有機(jī)酸，在口腔內(nèi)與唾液接觸后，碳酸金屬鹽分解產(chǎn)生碳酸氣體(CO2氣體)，促進(jìn)片劑的崩解，由于成為所謂的泡騰劑，對(duì)口腔內(nèi)有刺激。
另外，在含有L-谷氨酸和薁磺酸鈉的速崩片劑或口腔內(nèi)崩解片劑中，相對(duì)于L-谷氨酸的含量，薁磺酸鈉的含量顯著的少，因此，單純混合L-谷氨酸、薁磺酸鈉、碳酸金屬鹽、有機(jī)酸來(lái)準(zhǔn)備成型材料，將其進(jìn)行壓縮成型時(shí)，制造的片劑存在薁磺酸鈉不能均一分散在片劑中的情況。
另外，作為速崩片劑或口腔內(nèi)崩解片劑，為了縮短對(duì)水或唾液的崩解時(shí)間，在壓縮成型材料時(shí)若降低壓縮力，由于片劑在保存中、搬送中從外部施加的力，也容易產(chǎn)生片劑碎裂的問(wèn)題。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，提供一種在服用時(shí)不需要水、通過(guò)在口腔內(nèi)與唾液接觸而迅速崩解、服用方便的含有L-谷氨酸和薁磺酸鈉的速崩片劑或口腔內(nèi)崩解片劑及其制造方法。
另外，本發(fā)明的目的在于，提供含有L-谷氨酸和薁磺酸鈉、且薁磺酸鈉的穩(wěn)定性優(yōu)良的速崩片劑或口腔內(nèi)崩解片劑及其制造方法。
另外，本發(fā)明的目的在于，提供含有L-谷氨酸和薁磺酸鈉、且薁磺酸鈉在片劑中均一分散的速崩片劑或口腔內(nèi)崩解片劑及其制造方法。
另外，本發(fā)明的目的在于，提供在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間短并且在保存或搬運(yùn)中即使從外部施加力、片劑也難產(chǎn)生碎裂的含有L-谷氨酸和薁磺酸鈉的速崩片劑或口腔內(nèi)崩解片劑及其制造方法。
另外，本發(fā)明的目的在于，提供不含泡騰成分、對(duì)口腔內(nèi)的刺激小的含有L-谷氨酸和薁磺酸鈉的速崩片劑或口腔內(nèi)崩解片劑及其制造方法。
本發(fā)明涉及下述(1)～(8)。
(1)將含有L-谷氨酸、薁磺酸鈉和崩解劑的混合物用含有乳糖的水溶液的粘合劑造粒、干燥得造粒物，將造粒物壓縮成型，得到速崩片劑或口腔內(nèi)崩解片劑。
(2)將含有L-谷氨酸、薁磺酸鈉和崩解劑的混合物用含有乳糖的水溶液的粘合劑造粒、干燥得造粒物，將造粒物和添加劑的混合物組成的成型材料壓縮成型，得到速崩片劑或口腔內(nèi)崩解片劑。
(3)前述(1)或(2)所述的速崩片劑或口腔內(nèi)崩解片劑，其中，在造粒物中形成無(wú)水乳糖。
(4)前述(1)～(3)的任一項(xiàng)所述的速崩片劑或口腔內(nèi)崩解片劑，其是外部潤(rùn)滑片劑。
(5)一種速崩片劑或口腔內(nèi)崩解片劑的制造方法，其包括準(zhǔn)備包含L-谷氨酸、薁磺酸鈉和崩解劑的混合物的準(zhǔn)備工藝、用含有乳糖的水溶液作為粘合劑，將該混合物造粒、干燥而制造造粒物的工藝、將該造粒物壓縮成型的工藝。
(6)一種速崩片劑或口腔內(nèi)崩解片劑的制造方法，其包括準(zhǔn)備包含L-谷氨酸、薁磺酸鈉和崩解劑的混合物的準(zhǔn)備工藝、用含有乳糖的水溶液作為粘合劑，將該混合物造粒干燥的制造造粒物的工藝、混合該造粒物和添加劑而準(zhǔn)備成型材料的工藝、將該成型材料壓縮成型的工藝。
(7)前述(5)或(6)所述的速崩片劑或口腔速崩片劑的制造方法，其中，在制造造粒物的工藝中形成無(wú)水乳糖。
(8)前述(5)～(7)的任一項(xiàng)所述的速崩片劑或口腔內(nèi)崩解片劑的制造方法，其特征在于，將該成型材料壓縮成型的工藝中，在成型材料表面涂布潤(rùn)滑劑，用沖壓機(jī)、壓模將該成型材料壓縮成型。
本發(fā)明的速崩片劑或口腔內(nèi)崩解片劑中的L-谷氨酸的含量沒(méi)有特別的限制，優(yōu)選30～99.9重量％，更優(yōu)選50～98重量％，特別優(yōu)選70～95重量％。
本發(fā)明的速崩片劑或口腔內(nèi)崩解片劑中的薁磺酸鈉的含量沒(méi)有特別的限制，優(yōu)選0.001～5.0重量％，更優(yōu)選0.01～3重量％，特別優(yōu)選0.03～1重量％。
本發(fā)明的速崩片劑或口腔內(nèi)崩解片劑的崩解劑可以含有2種以上。
作為崩解劑，可舉聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣和羧甲基淀粉鈉，優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮。
崩解劑在制造的速崩片劑或口腔內(nèi)崩解片劑中優(yōu)選混合量為1～30重量％，更優(yōu)選1～15重量％，特別優(yōu)選1～10重量％。
本發(fā)明中作為粘合劑使用的含有乳糖的水溶液中的乳糖的量在每片劑速崩片劑或口腔內(nèi)崩解片劑中優(yōu)選含有1～30重量％，更優(yōu)選1～20重量％，特別優(yōu)選1～10重量％。
含有乳糖的水溶液中的乳糖的濃度沒(méi)有特別的限制，優(yōu)選1.0～40重量％，更優(yōu)選2～30重量％，特別優(yōu)選5～20重量％。
乳糖本身具有作為碳水化合物的營(yíng)養(yǎng)，同時(shí)在水中可溶，但溶于水后粘度降低。
另外，在該速崩片劑或口腔內(nèi)崩解片劑中也可以添加添加劑。添加劑在本發(fā)明的速崩片劑或口腔內(nèi)崩解片劑的制造過(guò)程的任一工藝中均可添加，例如既可以混合在含有L-谷氨酸、薁磺酸鈉和崩解劑的混合物中使用，另外也可以將含有L-谷氨酸、薁磺酸鈉和崩解劑的混合物造粒，混合在得到的造粒物中使用。
作為添加劑，只要是可以在醫(yī)藥品中添加的成分，沒(méi)有特別的限制，可舉例如香料、甜味劑、矯味劑、著色劑、助流劑、潤(rùn)滑劑、賦形劑，它們可以單獨(dú)或組合使用。它們?cè)谒俦榔瑒┗蚩谇凰俦榔瑒┲械臐舛葲](méi)有特別的限制，各自優(yōu)選微量～10重量％，更優(yōu)選0.001～5重量％，特別優(yōu)選0.01～2重量％。
然而，本發(fā)明的添加劑中不含有碳酸鹽和有機(jī)酸等組合構(gòu)成的泡騰成分。
作為香料，可舉廣泛用于醫(yī)藥品、食品中的例如柑橘類的香料、薄荷醇等香料，作為甜味劑和矯味劑可舉例如天冬甜素、糖精、葡萄糖、果糖等。
作為著色劑，可舉例如β-胡蘿卜素等食用色素、黃色三氧化二鐵、紅色三氧化二鐵等。
作為助流劑或潤(rùn)滑劑，可舉滑石粉、輕質(zhì)二氧化硅、硅酸鈣、合成硅酸鋁、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂基富馬酸鈉等。
作為賦形劑，可舉例如海藻糖、甘露醇或乳糖等。
本發(fā)明的速崩片劑或口腔內(nèi)崩解片劑也可以在片劑內(nèi)含有潤(rùn)滑劑。但是，如果在片劑內(nèi)含有潤(rùn)滑劑，由于潤(rùn)滑劑的疏水性，會(huì)產(chǎn)生片劑對(duì)水的潤(rùn)濕性比片劑內(nèi)不含有潤(rùn)滑劑的片劑低的現(xiàn)象，所以優(yōu)選片劑內(nèi)不含有潤(rùn)滑劑。
為了改善片劑的成型材料的流動(dòng)性，防止制造片劑時(shí)粘沖、分層、頂裂等打片劑障礙，和防止打片劑工藝中沖壓機(jī)、壓模的磨擦，通常在成型材料中添加作為潤(rùn)滑劑的成分，可舉例如硬脂酸，硬脂酸鎂、硬脂酸鈣等硬脂酸金屬鹽，硬脂基富馬酸鈉、蔗糖脂肪酸酯、滑石等。
本發(fā)明的速崩片劑或口腔內(nèi)崩解片劑的制造方法包括將含有L-谷氨酸、薁磺酸鈉和崩解劑的混合物用含有乳糖的水溶液作為粘合劑造粒、干燥得到造粒物，壓縮成型造粒物。
作為造粒方法沒(méi)有特別的限制，例如優(yōu)選流化床造粒、轉(zhuǎn)動(dòng)流化床造粒、攪拌造粒、高速攪拌造粒、擠出造粒等濕法造粒進(jìn)行調(diào)制。造粒物的粒度、比表面積只要不妨礙打片劑的流動(dòng)性，就沒(méi)有特別的限制，可以任意設(shè)定。
乳糖水溶液可以將乳糖溶解在純水等水中制得，溶解溫度沒(méi)有特別的限制，優(yōu)選40～100℃，更優(yōu)選50～95℃，特別優(yōu)選60～90℃。造粒溫度沒(méi)有特別的限制，優(yōu)選40～100℃，更優(yōu)選40～95℃，特別優(yōu)選50～90℃。這樣，在氨基酸粒子-氨基酸粒子間、崩解劑粒子-崩解劑粒子間、氨基酸粒子-崩解劑粒子間結(jié)合的粘合劑(乳糖)中容易形成無(wú)水乳糖結(jié)晶，可以認(rèn)為這能對(duì)抗外來(lái)的物理力，發(fā)揮保持形態(tài)的作用。
另外，本發(fā)明的速崩片劑或口腔內(nèi)崩解片劑中有無(wú)水乳糖結(jié)晶存在，它的存在可以用例如藥劑學(xué)，48(1)，1(1988年)中記載的X射線衍射方法等確認(rèn)。
作為干燥方法，沒(méi)有特別的限制，可舉例如流化床干燥、通風(fēng)干燥、減壓干燥等。干燥溫度沒(méi)有特別的限制，優(yōu)選40～100℃，更優(yōu)選50～95℃，特別優(yōu)選60～90℃。
本發(fā)明中的片劑的制造方法沒(méi)有特別的限制，例如可以用旋轉(zhuǎn)式打片劑機(jī)。作為打片劑機(jī)，也可以使用在沖壓機(jī)和壓模上不具備涂布潤(rùn)滑劑的裝置的設(shè)備，但優(yōu)選使用在壓機(jī)和壓模上具備涂布潤(rùn)滑劑的裝置的設(shè)備。壓縮成型可以用涂布潤(rùn)滑劑的沖壓機(jī)和壓模，或用不涂布潤(rùn)滑劑的沖壓機(jī)和壓模來(lái)進(jìn)行。
片劑硬度試驗(yàn)用片劑硬度計(jì)(商品名TH-303MP型，富山產(chǎn)業(yè)社制)，測(cè)定各個(gè)實(shí)施例和比較例的片劑10片劑的硬度，算出其平均值。
另外，口腔內(nèi)崩解時(shí)間試驗(yàn)為以健康成人10名為對(duì)象，將各個(gè)片劑放入口腔內(nèi)，測(cè)定從各個(gè)片劑放入口腔內(nèi)開(kāi)始、直到僅用唾液使片劑崩解的時(shí)間，算出其平均值。
結(jié)果如表1所示。
表1
從表1的結(jié)果可知，實(shí)施例1～3的速崩片劑或口腔內(nèi)崩解片劑在保存或搬運(yùn)時(shí)片劑均未發(fā)生裂縫或破碎，實(shí)用水平上沒(méi)有問(wèn)題，具有40N以上的片劑硬度。另一方面，比較例1～3的速崩片劑或口腔內(nèi)崩解片劑的片劑硬度在實(shí)用水平必需的片劑硬度(40N)以下。
另外，實(shí)施例1～3的速崩片劑或口腔內(nèi)崩解片劑在放入口腔內(nèi)的30秒以內(nèi)片劑在口腔內(nèi)完全崩解，而將比較例1～3的速崩片劑或口腔內(nèi)崩解片劑放入口腔內(nèi)，片劑的完全崩解需要30秒以上。
從以上結(jié)果可知，實(shí)施例1～3的速崩片劑或口腔內(nèi)崩解片劑具有實(shí)用水平上片劑必需的硬度，并且，具有在口腔內(nèi)迅速崩解的優(yōu)良的崩解特性。
另外，實(shí)施例1～3的速崩片劑或口腔內(nèi)崩解片劑因不含有泡騰成分，所以具有對(duì)口腔內(nèi)沒(méi)有刺激性的優(yōu)點(diǎn)。
另外，實(shí)施例1～3的速崩片劑或口腔內(nèi)崩解片劑在制造片劑的打片劑工藝中沒(méi)有發(fā)生粘沖，而提高片劑強(qiáng)度的比較例3的速崩片劑或口腔內(nèi)崩解片劑的一部分發(fā)生粘沖。
此外，對(duì)實(shí)施例1～3的速崩片劑或口腔內(nèi)崩解片劑加以比較可知，與實(shí)施例3的速崩片劑或口腔內(nèi)崩解片劑(內(nèi)部潤(rùn)滑片劑)相比，實(shí)施例1～2的速崩片劑或口腔內(nèi)崩解片劑(外部潤(rùn)滑片劑)在口腔內(nèi)迅速崩解，并且片劑強(qiáng)度高。
按照本發(fā)明，提供一種含有L-谷氨酸和薁磺酸鈉的速崩片劑或口腔內(nèi)崩解片劑及其制造方法，其具有服用時(shí)不需要水、與口腔內(nèi)的唾液接觸后迅速崩解、服用方便的特點(diǎn)。
另外，按照本發(fā)明，提供一種含有L-谷氨酸和薁磺酸鈉的速崩片劑或口腔內(nèi)崩解片劑及其制造方法，其中的薁磺酸鈉穩(wěn)定性優(yōu)良。
另外，按照本發(fā)明，提供一種含有L-谷氨酸和薁磺酸鈉的速崩片劑或口腔內(nèi)崩解片劑及其制造方法，其中，薁磺酸鈉均一分散在片劑中。
另外，按照本發(fā)明，提供一種含有L-谷氨酸和薁磺酸鈉的速崩片劑或口腔內(nèi)崩解片劑及其制造方法，其中，片劑在口腔內(nèi)崩解時(shí)間短，并且在保存或搬運(yùn)中，即使從外部施加力量，片劑也難于產(chǎn)生碎裂。
另外，按照本發(fā)明，提供一種含有L-谷氨酸和薁磺酸鈉的速崩片劑或口腔內(nèi)崩解片劑及其制造方法，其中，在片劑中不含有泡騰成分、對(duì)口腔內(nèi)刺激小。
權(quán)利要求
1.一種速崩片劑或口腔內(nèi)崩解片劑，其特征在于，將含有L-谷氨酸、薁磺酸鈉和崩解劑的混合物用含有乳糖的水溶液作為粘合劑造粒、干燥得造粒物，將造粒物壓縮成型，得到該片劑。
2.一種速崩片劑或口腔內(nèi)崩解片劑，其中，將含有L-谷氨酸、薁磺酸鈉和崩解劑的混合物用含有乳糖的水溶液作為粘合劑造粒、干燥得造粒物，將造粒物和添加劑的混合物構(gòu)成的成型材料壓縮成型，得到所述片劑。
3.權(quán)利要求1或2所述的速崩片劑或口腔內(nèi)崩解片劑，其中，在造粒物中形成無(wú)水乳糖。
4.權(quán)利要求1～3的任一項(xiàng)所述的速崩片劑或口腔內(nèi)速崩片劑，其是外部潤(rùn)滑片劑。
5.一種速崩片劑或口腔內(nèi)速崩片劑的制造方法，其包括準(zhǔn)備包含L-谷氨酸、薁磺酸鈉和崩解劑的混合物的工藝、用含有乳糖的水溶液作為粘合劑將該混合物造粒、干燥而制造造粒物的工藝、將該造粒物壓縮成型的工藝。
6.一種速崩片劑或口腔速崩片劑的制造方法，其包括準(zhǔn)備包含L-谷氨酸、薁磺酸鈉和崩解劑的混合物的工藝、用含有乳糖的水溶液作為粘合劑將該混合物造粒干燥而制造造粒物的工藝、混合該造粒物和添加劑而準(zhǔn)備成型材料的工藝、將該成型材料壓縮成型的工藝。
7.權(quán)利要求5或6所述的速崩片劑或口腔速崩片劑的制造方法，其中，在制造造粒物的工藝中形成無(wú)水乳糖。
8.權(quán)利要求5～7的任一項(xiàng)所述的速崩片劑或口腔速崩片劑的制造方法，其中，在將該成型材料壓縮成型的工藝中，用在成型材料表面涂布潤(rùn)滑劑的沖壓機(jī)、壓模將該成型材料壓縮成型。
全文摘要
提供含有L－谷氨酸和薁磺酸鈉的速崩片劑或口腔內(nèi)崩解片劑及其制造方法，該方法包括將含有L－谷氨酸和薁磺酸鈉的混合物用含有乳糖的水溶液作為粘合劑進(jìn)行造粒、干燥得到造粒物，將其壓縮成型得到片劑。上述片劑在服用時(shí)不需要水，與口腔內(nèi)的唾液接觸時(shí)能夠迅速崩解，同時(shí)強(qiáng)度高。
文檔編號(hào)A61K31/255GK1418620SQ0215053
公開(kāi)日2003年5月21日 申請(qǐng)日期2002年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月13日
發(fā)明者富山格, 富山泰, 竹下通廣, 島田知?jiǎng)t, 太田元洋, 渡邊靖, 吉本博一, 齊藤直浩, 森本清 申請(qǐng)人:協(xié)和發(fā)酵工業(yè)株式會(huì)社, 壽制藥株式會(huì)社