專利名稱：用于治療菌痢的口服結腸定位給藥組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及藥物制劑及其用途，具體地說是涉及抗生素的結腸靶向制劑及制備方法，所述制劑的用途是治療細菌性痢疾。
細菌性痢疾(以下簡稱菌痢)是由痢疾桿菌(志賀氏菌)引起的腸道傳染病。主要臨床表現是腹痛、腹瀉、膿血便、里急后重。本病的發病率高，占我國感染性腹瀉的首位。菌痢的侵犯部位是結腸和直腸，約20％的病人的病變部位還包括回腸的下端，菌痢的主要治療方法是抗生素治療。
治療菌痢的給藥方式有口服、注射和灌腸。由于菌痢的病變部位是結腸直腸局部，通過注射給藥到達結直腸粘膜的藥物很少。以普通制劑口服給藥，藥物在胃中釋放，藥物在胃和小腸吸收，并由于胃酸和腸液以及其中的各種消化酶的破壞，到達結腸起藥效的原形藥物很少。而且由于普通片口服和注射方式給藥，藥物的全身作用使藥物的不良反應更加明顯。采用灌腸給藥藥物到達的部位主要是直腸、乙狀結腸和降結腸，對于升結腸和橫結腸的炎癥無法治療，而且灌腸還會給患者增加很大的麻煩和痛苦。
本發明的目的在于克服上述缺點，研制治療菌痢效果好不良反應少的口服抗生素結腸定位制劑，由于制劑在回腸末端釋放，使病變的局部抗生素濃度高，更有利于對志賀氏菌的抵抗，同時由于在結腸內藥物很少吸收，由全身吸收引起的抗生素的不良反應也會明顯降低。
菌痢的患者均有頻繁腹瀉的癥狀，所以本發明針對治療菌痢對結腸定位釋藥系統進行了特殊的設計。普通的結腸定位制劑一般設計在回盲部或結腸內釋放藥物，本發明設計的定位部位較普通的結腸定位制劑提前，為結腸末段。這是為了兩個目的1、有20％的菌痢患者志賀氏菌的侵犯部位已到達回腸末段，如果藥物在結腸內釋放則對此處的病變無法治療。2、盡管大多數患者的病變部位是乙狀結腸和直腸，但由于菌痢患者頻繁的腹瀉，會使在降結腸以下即將崩解給藥系統和剛剛釋放出的藥物排出體外。如果藥物釋放較為提前則由于藥物的擴散，腹瀉不可能完全將藥物排出體外，余下的藥物繼續向下運行，在病變部位的表面起局部抗菌作用。
對于本發明的名稱，雖然本發明設計的藥物定位釋放的部位是回腸末端，但藥物在回腸末端的停留的時間比較短，藥物全部釋放在結腸，藥物主要起作用也在結腸，因此本發明的名稱仍定為結腸定位給藥組合物，這也符合藥劑學關于結腸定位制劑的基本概念。
Tanida等在專利US6214378中涉及一種結腸定位膠囊，其用途是與結腸有關的多種疾病，其中提到了痢疾，但Tanida等并沒有針對菌痢對結腸定位膠囊進行專門的設計。
本發明的活性成分選自喹諾酮類抗生素和頭孢類抗生素，其中喹諾酮類抗生素包括環丙沙星(Ciprofloxacin)、左氟沙星(Levofloxacin)、氧氟沙星(Ofloxacin)、加替沙星(Gatifloxacin)、巴羅沙星(Balofxacin)、甲基氟喹諾酮(Methylfloxacin)、曲伐沙星(Trovaflonacin)、克林沙星(Clinafloxacin)、蘆氟沙星(Rufloxacin)、妥舒沙星(Tosufoxacin)、納地沙星(Nadifloxacin)、羅美沙星(Lomefloxacin)、依洛沙星(Irloxacin)、依諾沙星(Enoxacin)、帕蘇沙星(Pazufloxacin)、氟甲喹(Flumequine)、氟羅沙星(Fleroxacin)、諾氟沙星(Norfloxacin)、格雷沙星(Grepafloxacin)、氨吡酮沙星(Amipyridonfloxacin)、氨氟沙星(Amifloxacin)、莫喜沙星(Moxifloxacin)、培氟沙星(Pefloxacin)、普利沙星(Prulifloxaxin)、替馬沙星(Temafloxacin)、斯帕沙星(Sparfloxacin)和斯泰沙星(Sitafloxacin)等。頭孢類抗生素包括頭孢克肟(Cefixime)、頭孢布坦(ceftibuten)頭孢地尼(cefodizime)頭孢地托(Cefditoren Pivodil)、頭孢地新(Cefpodexine)、頭孢沙定(Cefroxadine)、頭孢克羅(Cefaclor)、氯炭頭孢(Loracarbef)、頭孢卡麥酯(Cefcamate Pivoxil)、頭孢他美酯(Cefetamei Pivoxil)、頭孢托雷酯(Cefditoren Pivoxil)、頭孢來星(Cephslogiycin)、頭孢沙定(Cefroxadine)、頭孢呋新酯(Cefuroxime Axetil)、頭孢泊肟酯(Cefpodoxime Proxetil)、頭孢拉定(Cefradine)頭孢羅昔(Cefprozil)、頭孢氨芐(Cefalexin)、頭孢氨噻醚酯(Cefpodoxime Proxetil)、頭孢特侖酯(Cefteram Piroxil)、頭孢羥氨芐(Cefadroxil)、頭孢培南(Cefluprenam)、頭孢普羅(Cefprozil)和頭孢替安酯(CefotiamHexelil)等。
本發明的結腸定位方式可以是pH敏感型。pH敏感型的結腸定位材料(或稱賦形劑)可以是丙烯酸樹酯類，如德國羅姆公司的優特奇(Eudragit)L100、優特奇S100、優特奇L30D，國產的丙烯酸樹酯II號和丙烯酸樹酯III號，也可以是醋酸纖維素酚酞酯(CAP)。本發明的pH敏感型結腸定位制劑的劑型可以是片劑和膠囊劑的形式。具體講是將抗生素壓制成片或普通膠囊，再用上述結腸定位材料包衣；或者將抗生素制成小丸，再用上述結腸定位材料包衣，再裝入普通膠囊或普通腸溶膠囊；或者將抗生素直接裝入結腸定位膠囊，結腸定位膠囊的制備方式是普通空心膠囊用上述結腸定位材料包衣，如廣東潮州藥用膠囊廠生產的B型結腸腸溶膠囊。本發明的pH敏感型結腸定位給藥組合物中的抗生素的含量為30％-90％，優選50％-85％，pH敏感型結腸腸溶包衣的增重為1％-4％。
對于pH依賴型的結腸定位制劑來說，包衣材料的包衣的厚度與pH敏感性同樣重要，兩者是此消彼漲的關系，也就是說在一定范圍內，如果包衣材料的溶解pH低些，則包衣的厚度就要大一些，如果包衣材料的溶解pH高些，則包衣的厚度就要小一些。優特奇L100的溶解pH限度是6.0，優特奇S100的溶解pH限度是7.0，如果兩種材料混合作包衣材料，就會得到在pH6.0-7.0之間開始溶解的包衣，如果混合材料中優特奇L100的比例高，則包衣溶解較早較快，所以包衣應厚一些，大約在150-300微米之間；如果混合材料中優特奇S100的比例高，則包衣溶解較晚較慢，所以包衣應薄一些，大約在70-150微米之間。
本發明采用的結腸定位方式也可以是時間依賴性結腸定位方式，就是利用胃腸的轉運時間來達到結腸定位的目的。小腸的轉運時間相對穩定，不受食物或釋藥系統性質的影響，一般為4±1小時。胃排空的時間個體差異大，而且受食物的影響較為顯著，但這不影響治療菌痢結腸定位制劑采用這種方式，因為在人罹患菌痢之后不太可能吃脂肪含量高的食物，一般采用易消化流質食物，胃排空的時間短，個體差異不大。此種給藥系統一般用疏水性材料包衣，包衣設計成慢慢侵蝕，并在預定的時間后釋放藥物。這類疏水性材料包括乙基纖維素、巴西棕櫚酸、蜂蠟、單油酸聚氧乙烯甘露醇。
本發明的時間依賴性結腸定位方式采用兩種時間控制形式，一種是胃和小腸全部采用時間控制，即抗生素制成片劑或膠囊后用上述材料包結腸腸溶衣，或將抗生素裝入上述疏水性材料包衣制成的結腸腸溶空心膠囊。這樣制劑服用后包衣就開始溶解，在達到回腸末端時包衣接近全部溶解，制劑崩解，藥物釋放。本發明將此時間設計為4-5小時。本發明中的抗生素的含量為30％-90％，包衣的增重為2％-20％。
本發明的時間依賴性結腸定位方式的另一種時間控制形式是小腸時間控制方式，即將抗生素制成小丸，用上述材料包衣，包衣的厚度設計為在pH6.8的磷酸鹽緩沖液中3小時溶解，在將此包衣小丸裝入普通腸溶膠囊。這樣膠囊口服后在胃中不崩解，進入十二指腸后迅速崩解，釋放出包衣小丸。小丸在小腸中運行，在腸液的作用下，包衣逐漸溶解，3小時后達到回腸下段，包衣溶解接近完全，小丸崩解，釋放出抗生素。本發明中的抗生素的含量為30％-90％，包衣的增重為1％-10％。也可將抗生素裝入脈沖塞囊(Pulsincap)，其定位原理相同。這種膠囊的囊帽用腸溶性材料包衣，而囊體則用不溶性材料包衣。當該釋藥系統進入小腸后，囊帽溶解，囊體開口處的水凝膠塞暴露于腸液的環境中吸收水分膨脹，其膨脹的速率取決于該凝膠的交聯程度。經過一段時間后，與囊體分離，藥物則從囊體中快速釋放出來。水凝膠塞的膨脹時間必須足夠長，以使釋藥系統轉運至結腸，本發明的每個脈沖塞囊的抗生素的裝量為100-500mg，水凝膠塞的膨脹時間為3-4小時。
本發明的體外溶出度采用《中國藥典》2000版二部附錄片劑項下的方法，但此方法沒有規定在pH6.8的磷酸鹽緩沖液中的試驗時間，根據本發明設計將此時間為3小時，其余相同得出如下方法37℃人工胃液中2h不崩解不釋放；37℃pH6.8人工腸液中3h不崩解不釋放；37℃pH7.8人工結腸液中1h溶出70％以上。
本發明體內定位研究方法采用李漢蘊在中國專利CN1334083提出的硫酸鋇示蹤的方法。該方法的制劑中雖然沒有活性成分，但由于結腸定位是主要靠包衣實現的，定位的準確與否完全是包衣的處方和工藝決定的而與內容物中是否有活性成分還是硫酸鋇無關。具體方法是將硫酸鋇制成結腸定位制劑服用，于一定的時間間隔進行x-ray檢查，拍片記錄。
以下實施例為了更進一步說明本發明，而不是對本發明的范圍起限制作用。
實例1 pH敏感型結腸定位制劑—鹽酸環丙沙星結腸腸溶膠囊、加替沙星結腸腸溶膠囊和頭孢克肟結腸腸溶膠囊鹽酸環丙沙星結腸腸溶膠囊囊心處方鹽酸環丙沙星(以環丙沙星計)250.0g
淀粉 50.0g糊精 50.0g硬脂酸鎂 1.5g以上裝入普通膠囊。
加替沙星結腸腸溶膠囊囊心處方加替沙星 100.0g淀粉 30.0g糊精 30.0g硬脂酸鎂 1.0g以上裝入普通膠囊。
頭孢克肟結腸腸溶膠囊囊心處方頭孢克肟 50.0g淀粉 20.0g糊精 20.0g硬脂酸鎂 0.5g以上裝入普通膠囊。
鹽酸環丙沙星結腸腸溶膠囊、加替沙星結腸腸溶膠囊和頭孢克肟結腸腸溶膠囊的結腸腸溶衣包衣液的處方優特奇L100 25.0g優特奇S100 25.0g鄰苯二甲酸二乙酯 5.0g滑石粉 8.0g
乙醇 950.0g用上述結腸腸溶衣包衣液對上述環丙沙星普通膠囊包衣即得環丙沙星結腸腸溶膠囊。對此環丙沙星結腸腸溶膠囊進行體外溶出度試驗結果37℃人工胃液中2h，溶出低于1％；37℃pH6.8人工腸液中3h溶出低于1％；37℃pH7.8人工結腸液中1h溶出90％以上。
用上述結腸腸溶衣包衣液對上述加替沙星普通膠囊包衣即得加替沙星結腸腸溶膠囊。對此加替沙星結腸腸溶膠囊進行體外溶出度試驗結果37℃人工胃液中2h，溶出低于1％；37℃pH6.8人工腸液中3h溶出低于1％；37℃pH7.8人工結腸液中1h溶出85％以上。
用上述結腸腸溶衣包衣液對上述頭孢克肟普通膠囊包衣即得頭孢克肟結腸腸溶膠囊。對此頭孢克肟結腸腸溶膠囊進行體外溶出度試驗結果37℃人工胃液中2h，溶出低于1％；37℃pH6.8人工腸液中3h溶出低于1％；37℃pH7.8人工結腸液中1h溶出95％以上。
將硫酸鋇裝入普通膠囊，用上述結腸腸溶衣包衣液包衣，制成硫酸鋇示蹤膠囊，進行了五人次體內跟蹤實驗，x-ray檢查，拍片記錄，結果表明，服用該膠囊后，其中一人所服三粒硫酸鋇示蹤膠囊均在回盲部全部崩解，其余四人所服三粒的崩解部位為回腸末端部位。
實例2 pH敏感型結腸定位制劑—鹽酸環丙沙星結腸腸溶膠囊、加替沙星結腸腸溶膠囊和頭孢克肟結腸腸溶膠囊鹽酸環丙沙星結腸腸溶膠囊囊心處方鹽酸環丙沙星(以環丙沙星計)250.0g淀粉 50.0g
糊精50.0g硬脂酸鎂1.5g以上裝入結腸腸溶膠囊(廣東潮州市藥用膠囊廠生產)。
加替沙星結腸腸溶膠囊囊心處方加替沙星100.0g淀粉30.0g糊精30.0g硬脂酸鎂1.0g以上裝入結腸腸溶膠囊(廣東潮州藥用膠囊廠生產)。
頭孢克肟結腸腸溶膠囊囊心處方頭孢克肟50.0g淀粉20.0g糊精20.0g硬脂酸鎂0.5g以上裝入結腸腸溶膠囊(廣東潮州藥用膠囊廠生產)。
對此環丙沙星結腸腸溶膠囊進行體外溶出度試驗結果37℃人工胃液中2h，溶出低于1％；37℃pH6.8人工腸液中3h溶出低于1％；37℃pH7.8人工結腸液中1h溶出95％以上。
對此加替沙星結腸腸溶膠囊進行體外溶出度試驗結果37℃人工胃液中2h，溶出低于1％；37℃pH6.8人工腸液中3h溶出低于1％；37℃pH7.8人工結腸液中1h溶出90％以上。
對此頭孢克肟結腸腸溶膠囊進行體外溶出度試驗結果37℃人工胃液中2h，溶出低于1％；37℃pH6.8人工腸液中3h溶出低于1％；37℃pH7.8人工結腸液中1h溶出90％以上。
實例3 pH敏感型結腸定位制劑—鹽酸環丙沙星結腸腸溶片、加替沙星結腸腸溶片和頭孢克肟結腸腸溶片鹽酸環丙沙星片芯的處方鹽酸環丙沙星(以環丙沙星計)250.0g淀粉 20.0g糖粉 10.0g糊精 15.0g5％HPMC 適量硬脂酸鎂 1.5g加替沙星片芯的處方加替沙星 100.0g淀粉 20.0g糖粉 10.0g糊精 15.0g5％HPMC 適量硬脂酸鎂 1.0g頭孢克肟片芯的處方頭孢克肟 50.0g淀粉 20.0g
糖粉 10.0g糊精 15.0g5％HPMC 適量硬脂酸鎂 1.0g鹽酸環丙沙星結腸腸溶片、加替沙星結腸腸溶片和頭孢克肟結腸腸溶片結腸腸溶衣包衣液的處方優特奇L10027.5g優特奇S10022.5g鄰苯二甲酸二乙酯 5.0g滑石粉10.0g80％乙醇 950.0g按上述環丙沙星片芯的處方制成片，再用上述結腸腸溶衣包衣液的處方進行包衣即得環丙沙星結腸腸溶片。對此環丙沙星結腸腸溶片進行體外溶出度試驗結果37℃人工胃液中2h，溶出低于1％；37℃pH6.8人工腸液中3h溶出低于1％；37℃pH7.8人工結腸液中1h溶出90％以上。
按上述加替沙星片芯的處方制成片，再用上述結腸腸溶衣包衣液的處方進行包衣即得加替沙星結腸腸溶片。對此加替沙星結腸腸溶片進行體外溶出度試驗結果37℃人工胃液中2h，溶出低于1％；37℃pH6.8人工腸液中3h溶出低于1％；37℃pH7.8人工結腸液中1h溶出85％以上。
按上述頭孢克肟片芯的處方制成片，再用上述結腸腸溶衣包衣液的處方進行包衣即得頭孢克肟結腸腸溶片。對此頭孢克肟結腸腸溶片進行體外溶出度試驗結果37℃人工胃液中2h，溶出低于1％；37℃pH6.8人工腸液中3h溶出低于1％；37℃pH7.8人工結腸液中1h溶出95％以上。
用硫酸鋇壓制成片，用上述結腸腸溶衣包衣液包衣，制成硫酸鋇示蹤片，進行了五人次體內跟蹤實驗，x-ray檢查，拍片記錄，結果表明，服用該片后，五人所服三片的崩解部位全部為回腸末端部位。
實例4 時間依賴型結腸腸溶制劑—加替沙星結腸腸溶膠囊加替沙星小丸丸心處方加替沙星 100.0g微晶纖維素200g糖漿 適量以上用離心造粒機制成小丸，用乙基纖維素包衣，裝入普通腸溶膠囊，即得加替沙星結腸腸溶膠囊。
對此加替沙星結腸腸溶膠囊進行體外溶出度試驗結果37℃人工胃液中2h，溶出低于1％；37℃pH6.8人工腸液中3h溶出低于1％；37℃pH7.8人工結腸液中1h溶出90％以上。
根據本發明，術語普通膠囊包括明膠膠囊、淀粉膠囊和HPMC膠囊。
權利要求
1.一種口服結腸定位給藥的組合物，其中包括治療有效量的抗生素及其可藥用鹽為活性成分，和可結腸定位釋放藥物的可藥用賦形劑。
2.如權利要求1的藥物組合物，其中活性成分包括頭孢類抗生素或喹諾酮類抗生素。
3.如權利要求2的藥物組合物，其中頭孢類抗生素選自頭孢克肟、頭孢布坦、頭孢地尼、頭孢地托、頭孢地新、頭孢沙定、頭孢克羅、氯炭頭孢、頭孢卡麥酯、頭孢他美酯、頭孢托雷酯、頭孢來星、頭孢呋新酯、頭孢泊肟酯、頭孢拉定、頭孢羅昔、頭孢氨芐、頭孢氨噻醚酯、頭孢特侖酯、頭孢羥氨芐、頭孢培南、頭孢普羅或頭孢替安酯。
4.如權利要求2的藥物組合物，其中喹諾酮類抗生素包括環丙沙星、左氟沙星、氧氟沙星、加替沙星、巴羅沙星、甲基氟喹諾酮、曲伐沙星、克林沙星、蘆氟沙星、妥舒沙星、納地沙星、羅美沙星、依洛沙星、依諾沙星、帕蘇沙星、氟甲喹、氟羅沙星、諾氟沙星、格雷沙星、氨吡酮沙星、氨氟沙星、莫喜沙星、培氟沙星、普利沙星、替馬沙星、斯帕沙星或斯泰沙星等及其可藥用鹽。
5.如權利要求2的藥物組合物，其中頭孢類抗生素是頭孢克肟。
6.如權利要求2的藥物組合物，其中喹諾酮類抗生素是環丙沙星。
7.如權利要求1的藥物組合物，其中可藥用賦形劑包括丙烯酸樹酯。
8.如權利要求7的藥物組合物，其中丙烯酸樹酯選自丙烯酸樹酯腸溶II號、丙烯酸樹酯腸溶III號中的一種及其它們的混合物。
9.如權利要求7中的藥物組合物，其中丙烯酸樹酯選自優特奇L100、優特奇S100和優特奇L30D中的一種以及它們的混合物。
10.如權利要求1中的藥物組合物，其中可藥用賦形劑包含醋酸纖維素酚酞酯。
11.如權利要求1的藥物組合物，其中外層材料選自乙基纖維素、巴西棕櫚酸、蜂蠟、單油酸聚氧乙烯甘露醇中的一種以及它們的混合物。
12.如權利要求1的藥物組合物，其中外層材料是脈沖塞囊。
13.如權利要求1-11之一的藥物組合物，為膠囊劑、片劑、小丸劑。
14.如權利要求1-11之一的藥物組合物，是包衣制劑，其中包衣的厚度為70-300微米。
15.如權利要求1-14之一的口服結腸定位給藥組合物在制備用于治療細菌性痢疾的藥物中的用途。
16.如權利要求15的用途，所述藥物主要在末端回腸釋放。
全文摘要
本發明涉及抗生素的口服結腸定位給藥組合物。根據菌痢的癥狀，該組合物崩解的部位設計在回腸末段，與普通結腸定位制劑相比有提前。該組合物口服后，在胃和小腸的上段不溶解，在回腸末段崩解并釋放出活性成分，在回腸末段和結腸內起局部抗菌作用，用于治療細菌性痢疾。
文檔編號A61P1/00GK1500488SQ0214937
公開日2004年6月2日 申請日期2002年11月14日 優先權日2002年11月14日
發明者張成飛, 張會紅, 何騁 申請人:北京東方凱恩醫藥科技有限公司