雷公藤口服結腸定位給藥組合物及用途的制作方法

專利名稱：雷公藤口服結腸定位給藥組合物及用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物制劑及其用途，具體地說是涉及雷公藤結腸靶向制劑及制備方法，所述制劑的用途是治療潰瘍性結腸炎和結腸癌。
雷公藤具有免疫抑制作用，因此對免疫抑制性疾病如類風濕關節(jié)炎具有非?？隙ǖ寞熜?。潰瘍性結腸炎也是免疫抑制性疾病，近年來用雷公藤治療潰瘍性結腸炎也報道很多，均取得較好的效果。雷公藤還具有抗惡性腫瘤作用。
雷公藤的毒性較大。約有20％病人服用雷公藤總甙后出現胃腸道不適(如惡心、輕度疼痛、嘔吐、腹瀉、食欲減退等)但可耐受。約有6％病人發(fā)生白細胞減少，1％病人發(fā)生血小板減少，程度較輕。雷公藤總甙還能導致月經紊亂及精子活力降低，數量減少。
雷公藤對機體的作用有二一是對胃腸道的局部刺激作用；二是吸收后對中樞神經系統(tǒng)(包括視丘、中腦、延髓、小腦及脊髓)的損害，并能引起肝臟、心臟的出血與壞死。據對20余個雷公藤中毒案例的觀察，中毒的表現均為腹痛、嘔吐、腹瀉、嚎叫掙扎，但不發(fā)熱。死亡都在24小時內，最多不超過4天。(中藥大辭典，2469，江蘇新醫(yī)學院，上海，上海科學技術出版社)潰瘍性結腸炎和結腸癌均為結腸部位的病變，因此采用藥物局部治療意義非常重大。
本發(fā)明的目的在于減小雷公藤的毒性，研制治療潰瘍性結腸炎和結腸癌效果好的雷公藤結腸定位制劑，由于制劑在回腸末端或結腸內釋放，使病變的局部雷公藤濃度高，更有利于對潰瘍性結腸炎和結腸癌的治療和避免了雷公藤對胃和小腸的刺激，同時由于在結腸內藥物很少吸收，由全身吸收引起的雷公藤的不良反應也會明顯降低。
本發(fā)明所述的雷公藤指的是雷公藤的提取物或合成品，其中含有雷公藤總甙、雷公藤多甙、雷公藤甲素(C6H13(14)O6)、雷公藤乙素、雷公藤內酯、雷公藤定堿(Wilfordine)、雷公藤扔堿(Wilforine)、雷公藤晉堿(Wilforgine)、雷公藤春堿(Wilfortrine)、雷公藤增堿(Wilforzine)、南蛇藤醇(Celastrol)、衛(wèi)矛醇和其他有效成分的一種或幾種。
本發(fā)明的結腸定位制劑采用三種類型，即pH敏感型、結腸內的細菌或酶敏感型、時間依賴型。
本發(fā)明的結腸定位方式可以是pH敏感型。pH敏感型的結腸定位材料(或稱賦形劑)可以是丙烯酸樹酯類，如德國羅姆公司的優(yōu)特奇(Eudragit)、國產的丙烯酸樹酯II號和丙烯酸樹酯III號，也可以是醋酸纖維素酚酞酯(CAP)。本發(fā)明的pH敏感型結腸定位制劑的劑型可以是片劑和膠囊劑的形式。具體講是將雷公藤壓制成片，再用上述結腸定位材料包衣；或者將雷公藤制成小丸，再用上述結腸定位材料包衣，再裝入普通膠囊或普通腸溶膠囊；或者將雷公藤裝入普通膠囊，再用上述結腸定位材料包衣，或者將雷公藤直接裝入結腸定位膠囊，結腸定位膠囊的制備方式是普通空心膠囊用上述結腸定位材料包衣。本發(fā)明的雷公藤pH敏感型結腸定位給藥組合物中的雷公藤的含量為0.01％-90％，pH敏感型結腸腸溶包衣的增重為1％-6％。
對于pH依賴型的結腸定位制劑來說，包衣材料的包衣的厚度與pH敏感性同樣重要，兩者是此消彼漲的關系，也就是說在一定范圍內，如果包衣材料的溶解pH低些，則包衣的厚度就要大一些，如果包衣材料的溶解pH高些，則包衣的厚度就要小一些。優(yōu)特奇L100的溶解pH限度是6.0，優(yōu)特奇S100的溶解pH限度是7.0，如果兩種材料混合作包衣材料，就會得到在pH6.0-7.0之間開始溶解的包衣，如果混合材料中優(yōu)特奇L100的比例高，則包衣溶解較早較快，所以包衣應厚一些，大約在150-300微米之間；如果混合材料中優(yōu)特奇S100的比例高，則包衣溶解較晚較慢，所以包衣應薄一些，大約在70-150微米之間。
本發(fā)明的結腸定位形式也可以是結腸內的細菌或酶敏感型。結腸內有大量的細菌，細菌可占固體總量的20％-30％，其中某些細菌可產生β-葡萄糖苷酸酶、β-葡萄糖苷酶、纖維素酶、硝基還原酶、偶氮還原酶等。這些酶在胃和小腸中很少，而在結腸中豐富，同時這些酶對某些材料具有特異性降解能力，利用這一點可以制備結腸給藥系統(tǒng)。這類材料包括果膠、直鏈淀粉、偶氮聚合物、二硫化物聚合物、殼聚糖、瓜耳膠、交聯葡萄糖、軟骨素、乙基纖維素以及它們的混合物。
果膠是一種水溶性多糖，不被胃和小腸內的酶所降解，但能被結腸內的某些細菌產生的酶所降解，利用這一特性可將其應用于結腸定位制劑。但果膠具有水溶性，直接用于結腸定位給藥效果差，而將其鈣化成果膠鈣后，水溶性降低，降解性質不變，因此是理想的結腸定位材料。國外有人制備了果膠鈣壓制包衣片和骨架片，均顯示了良好的結腸定位性。已有研究表明果膠鈣中的鈣含量與其結腸定位作用密切相關，含鈣率影響果膠鈣的水溶性，鈣離子的存在影響酶對果膠鈣降解作用的強弱。張鈞壽在專利CN1326733中提出鈣含量在5％-12％范圍內結腸定位的效果好。
本發(fā)明用果膠鈣作為結腸定位材料時，劑型可以是片劑和膠囊劑。片劑的制備方式是將雷公藤和果膠鈣壓制成果膠鈣骨架片，本發(fā)明的雷公藤果膠鈣骨架片中雷公藤的含量為0.01％-90％，果膠鈣的含量為20％-80％；或者將雷公藤壓制成片，再用果膠鈣壓制包衣，本發(fā)明的雷公藤的果膠鈣包衣片中雷公藤的含量為0.01％-90％，包衣的增重為2％-20％。膠囊劑的制備方式可以是將雷公藤和果膠鈣制成顆?；蛐⊥瑁b入普通膠囊或普通腸溶膠囊；或者將雷公藤和輔料直接裝入果膠鈣結腸腸溶膠囊。果膠鈣結腸腸溶膠囊的制備方法是將模棒先浸入果膠溶液在浸入氯化鈣溶液鈣化。
本發(fā)明采用的結腸定位方式也可以是時間依賴性結腸定位方式，就是利用胃腸的轉運時間來達到結腸定位的目的。小腸的轉運時間相對穩(wěn)定，不受食物或釋藥系統(tǒng)性質的影響，一般為4±1小時。此種給藥系統(tǒng)一般用疏水性材料包衣，包衣設計成慢慢侵蝕，并在預定的時間后釋放藥物。這類疏水性材料包括乙基纖維素、巴西棕櫚酸、蜂蠟、單油酸聚氧乙烯甘露醇。
本發(fā)明的時間依賴性結腸定位方式劑型可以是片劑和膠囊劑。具體講是將雷公藤壓制成片，再用上述結腸定位材料的混合物或其中的一種包衣，本發(fā)明中的雷公藤的含量為0.01％-90％，包衣的增重為1％-20％；本發(fā)明包衣溶解的時間設定為5-6小時，具體是人工胃液2小時不溶解，pH6.8的人工腸液中3小時不溶解，pH7.8的人工腸液中1小時內溶解。或者將雷公藤制成小丸，再用上述結腸定位材料包衣，再裝入普通膠囊或普通腸溶膠囊，如果裝入普通膠囊，本發(fā)明包衣溶解的時間設定為5-6小時，如果裝入普通腸溶膠囊，則小丸包衣的溶解時間設定為3-4小時。本發(fā)明中的雷公藤的含量為0.01％-90％，小丸包衣的增重為1％-10％；或者將雷公藤裝入普通膠囊，再用上述結腸定位材料包衣，本發(fā)明中的雷公藤的含量為0.01％-90％，包衣的增重為1％-10％。本發(fā)明包衣溶解的時間設定為5-6小時。也可以將雷公藤裝入脈沖塞囊(Pulsincap)達到結腸定位釋放目的。脈沖塞囊與此系統(tǒng)的定位釋放機理基本一致。這種膠囊的囊帽用腸溶性材料包衣，而囊體則用不溶性材料包衣。當該釋藥系統(tǒng)進入小腸后，囊帽溶解，囊體開口處的水凝膠塞暴露于腸液的環(huán)境中吸收水分膨脹，其膨脹的速率取決于該凝膠的交聯程度。經過一段時間后，與囊體分離，藥物則從囊體中快速釋放出來。水凝膠塞的膨脹時間必須足夠長，以使釋藥系統(tǒng)轉運至結腸，本發(fā)明的每個脈沖塞囊的雷公藤的裝量為0.03mg-500mg，水凝膠塞的膨脹時間為3-5小時。
本發(fā)明的雷公藤的結腸定位制劑的體外溶出度采用《中國藥典》2000版二部附錄片劑項下的方法，但此方法沒有規(guī)定在pH6.8的磷酸鹽緩沖液中的試驗時間，根據本發(fā)明設計將此時間為3小時，其余相同得出如下方法37℃人工胃液中2小時不崩解不釋放；37℃pH6.8人工腸液中3小時不崩解不釋放；37℃pH7.8人工腸液中1小時溶出70％以上。
本發(fā)明體內定位研究方法采用李漢蘊在中國專利CN1334083提出的硫酸鋇示蹤的方法。該方法的制劑中雖然沒有活性成分，但由于結腸定位是主要靠包衣實現的，定位的準確與否完全是包衣的處方和工藝決定的而與內容物中是否有活性成分還是硫酸鋇無關。具體方法是將硫酸鋇制成結腸定位制劑服用，于一定的時間間隔進行x-ray檢查，拍片記錄。
以下實施例為了更進一步說明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明的范圍起限制作用。
實例1pH敏感型雷公藤結腸定位制劑—雷公藤多甙結腸腸溶膠囊雷公藤多甙10.0g淀粉 50.0g糊精 50.0g硬脂酸鎂 1.5g以上裝入普通膠囊。
結腸腸溶衣包衣液的處方優(yōu)特奇L 12.5g優(yōu)特奇S 37.5g鄰苯二甲酸二乙酯 5.0g滑石粉8.0g
乙醇 950.0g用上述結腸腸溶衣包衣液對上述雷公藤多甙普通膠囊包衣即得雷公藤多甙結腸腸溶膠囊。對此雷公藤多甙結腸腸溶膠囊進行體外溶出度試驗結果37℃人工胃液中2小時，溶出低于1％；37℃pH6.8人工腸液中3h溶出低于1％；37℃pH7.8人工腸液中1h溶出90％以上。
將硫酸鋇裝入普通膠囊，用上述結腸腸溶衣包衣液包衣，制成硫酸鋇示蹤膠囊，進行了五人次體內跟蹤實驗，x-ray檢查，拍片記錄，結果表明，服用該膠囊后，其中一人所服三粒硫酸鋇示蹤膠囊均在回盲部全部崩解，一人所服三粒硫酸鋇示蹤膠囊均在升結腸內全部崩解，其余三人所服三粒的崩解部位為回腸末端部位，見表1。
表1硫酸鋇示蹤膠囊的崩解部位
實例2pH敏感型雷公藤結腸定位制劑—雷公藤多甙結腸腸溶膠囊雷公藤多甙結腸腸溶膠囊的囊心處方雷公藤多甙 10.0g淀粉 50.0g
糊精50.0g硬脂酸鎂1.5g以上裝入上述結腸腸溶空心膠囊(廣東潮州藥用膠囊廠生產)。
對此雷公藤多甙結腸腸溶膠囊進行體外溶出度試驗結果37℃人工胃液中2小時，溶出低于1％；37℃pH6.8人工腸液中3h溶出低于1％；37℃pH7.8人工腸液中1h溶出85％以上。
將硫酸鋇裝入此結腸腸溶空心膠囊，制成硫酸鋇示蹤膠囊，進行了五人次體內跟蹤實驗，x-ray檢查，拍片記錄，結果表明，服用該膠囊后，其中三人所服三粒硫酸鋇示蹤膠囊均在回盲部全部崩解，一人所服三粒硫酸鋇示蹤膠囊均在升結腸內全部崩解，一人所服三粒的崩解部位為回腸末端部位，見表2。
表2硫酸鋇示蹤膠囊的崩解部位
實例3pH敏感型雷公藤結腸定位制劑—雷公藤多甙結腸腸溶片雷公藤多甙片芯的處方雷公藤多甙 10.0g淀粉 50.0g
糖粉 30.0g糊精 40.0g10％淀粉漿 適量硬脂酸鎂 1.5g結腸腸溶衣包衣液的處方優(yōu)特奇L 12.5g優(yōu)特奇S 37.5g鄰苯二甲酸二乙酯 5.0g滑石粉 10.0g80％乙醇 950.0g按上述雷公藤多甙片芯的處方制成片，再用上述結腸腸溶衣包衣液的處方進行包衣即得雷公藤多甙結腸腸溶片。
對此雷公藤多甙結腸腸溶片進行體外溶出度試驗結果37℃人工胃液中2小時，溶出低于1％；37℃pH6.8人工腸液中3h溶出低于1％；37℃pH7.8人工腸液中1h溶出85％以上。
用硫酸鋇壓制成片，用上述結腸腸溶衣包衣液進行包衣制成硫酸鋇示蹤片，進行了五人次體內跟蹤實驗，x-ray檢查，拍片記錄，結果表明，服用該片后，其中三人所服三片硫酸鋇示蹤片的崩解部位為回腸末端部位，二人所服三片為回盲部，見表3。
表3硫酸鋇示蹤膠囊的崩解部位
實例4細菌或酶敏感型雷公藤結腸定位制劑—雷公藤多甙結腸腸溶膠囊細菌或酶敏感型空心膠囊—果膠鈣空心膠囊的制備15％低甲氧基果膠(LMP)水溶液 100ml5％CaCl2乙醇-水(7∶3)溶液100ml5％PVP乙醇液 100ml8％丙烯酸樹酯II號醇液 100ml往潔凈棒模上涂液體石蠟，然后浸入15％LMP液30秒后提出，再浸入5％CaCl2乙醇(70％)液，鈣化(60℃)1小時，置于35℃，RH35％條件下吹干，再浸入5％PVP乙醇液2分鐘，提出置35℃，RH35％條件下吹至近干，后浸入8％丙烯酸樹酯II號醇液1分鐘，提出吹干即得。
雷公藤多甙結腸腸溶膠囊的囊心處方雷公藤多甙10.0g淀粉 50.0g糊精 50.0g
硬脂酸鎂 1.5g以上裝入上述結腸腸溶空心膠囊，即得雷公藤多甙結腸腸溶膠囊。
對此雷公藤多甙結腸腸溶膠囊進行體外溶出度試驗結果37℃人工胃液中2小時，溶出低于1％；37℃pH6.8人工腸液中3h溶出低于1％；37℃pH7.8人工腸液中1h溶出80％以上。
將硫酸鋇裝入此結腸腸溶空心膠囊，制成硫酸鋇示蹤膠囊，進行了五人次體內跟蹤實驗，x-ray檢查，拍片記錄，結果表明，服用該膠囊后，其中四人所服三粒硫酸鋇示蹤膠囊均在升結腸內全部崩解，一人所服三粒硫酸鋇示蹤膠囊均在橫結腸內全部崩解見表4。
表4硫酸鋇示蹤膠囊的崩解部位
實例5時間依賴型雷公藤結腸腸溶制劑—雷公藤多甙結腸腸溶膠囊雷公藤多甙結腸腸溶膠囊的囊心處方雷公藤多甙 10.0g淀粉50.0g
糊精 50.0g硬脂酸鎂 1.5g以上裝入脈沖塞囊(Pulsincap)，即得雷公藤多甙結腸腸溶膠囊。
對此雷公藤多甙結腸腸溶膠囊進行體外溶出度試驗結果37℃人工胃液中2小時，溶出低于1％；37℃pH6.8人工腸液中3h溶出低于1％；37℃pH7.8人工腸液中1h溶出90％以上。
將硫酸鋇裝入脈沖塞囊，制成硫酸鋇示蹤膠囊，進行了五人次體內跟蹤實驗，x-ray檢查，拍片記錄，結果表明，服用該膠囊后，其中二人所服三粒硫酸鋇示蹤膠囊均在回腸末端全部崩解，二人所服三粒硫酸鋇示蹤膠囊均在回盲部全部崩解，一人所服三粒硫酸鋇示蹤膠囊均在升結腸內全部崩解，見表5。
表5硫酸鋇示蹤膠囊的崩解部位
根據本發(fā)明，術語普通膠囊包括明膠膠囊、淀粉膠囊和HPMC膠囊。
權利要求
1.一種口服結腸定位給藥的組合物，其中包括治療有效量的雷公藤及其提取物或合成品，和可結腸定位釋放藥物的可藥用賦形劑。
2.如權利要求1的藥物組合物，其中雷公藤及其提取物或合成品選自雷公藤總甙、雷公藤多甙、雷公藤甲素、雷公藤乙素、雷公藤內酯、雷公藤定堿、雷公藤扔堿、雷公藤晉堿、雷公藤春堿、雷公藤增堿、南蛇藤醇、衛(wèi)矛醇和其他有效成分的一種或幾種。
3.如權利要求1的藥物組合物，其中可藥用賦形劑包括丙烯酸樹酯。
4.如權利要求3的藥物組合物，其中丙烯酸樹酯選自丙烯酸樹酯腸溶II號、丙烯酸樹酯腸溶III號中的一種及其它們的混合物。
5.如權利要求3中的藥物組合物，其中丙烯酸樹酯選自優(yōu)特奇L100、優(yōu)特奇S100和優(yōu)特奇L30D中的一種以及它們的混合物。
6.如權利要求1中的藥物組合物，其中可藥用賦形劑包含醋酸纖維素酚酞酯。
7.如權利要求1的藥物組合物，其中賦形劑選自果膠鹽、直鏈淀粉、偶氮聚合物、二硫化物聚合物、殼聚糖、瓜耳膠、交聯葡萄糖、軟骨素、乙基纖維素中的一種以及它們的混合物。
8.如權利要求7的藥物組合物，其中果膠鹽選自果膠鈣、果膠鐵、果膠鋅之一。
9.如權利要求8的藥物組合物，其中果膠鈣的含鈣量為5％-12％。
10.如權利要求1的藥物組合物，其中外層材料選自乙基纖維素、巴西棕櫚酸、蜂蠟、單油酸聚氧乙烯甘露醇中的一種以及它們的混合物。
11.如權利要求1的藥物組合物，其中外層材料是脈沖塞囊。
12.如權利要求1-10之一的藥物組合物，為膠囊劑、片劑、小丸劑。
13.如權利要求1-10之一的藥物組合物，是包衣制劑，其中包衣的厚度為70-300微米。
14.如權利要求1-11之一的口服結腸定位給藥組合物在制備用于治療潰瘍性結腸炎和結腸癌的藥物中的用途。
15.如權利要求14的用途，所述藥物主要在結腸和/或末端回腸釋放。
全文摘要
本發(fā)明涉及雷公藤的口服結腸定位給藥組合物，其結腸定位的方式可以是pH敏感型、結腸內的細菌或酶敏感型或者時間依賴型。該組合物在口服后在胃和小腸的上段不溶解，在回腸下段或回盲部釋放出雷公藤，在結腸內起局部作用，從而提高了雷公藤的療效，降低了毒副作用，用于治療潰瘍性結腸炎和結腸癌。
文檔編號A61P35/00GK1500514SQ0214876
公開日2004年6月2日 申請日期2002年11月19日 優(yōu)先權日2002年11月19日
發(fā)明者何騁, 張成飛, 張會紅, 何 騁 申請人:北京東方凱恩醫(yī)藥科技有限公司