口服羅紅霉素控釋制劑的制作方法

專利名稱：口服羅紅霉素控釋制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及口服羅紅霉素控釋制劑，它是一種可以減少每日服用次數、控制藥物釋放速度，為一日一次的藥物配方。
背景技術：
羅紅霉素是一種可以口服并得到廣泛應用的半合成類紅霉素，具有廣譜抗菌活性。口服給藥150mg，可快速吸收，在2h后達峰值，峰值濃度為5um/ml。
羅紅霉素的成人口服劑量為0.3g/d。羅紅霉素作為半合成紅霉素，它的半衰期較長(2.5-10.5h)。因此，有必要控制好藥物釋放速度，才能保證抗生素濃度維持治療水平。
緩釋片是近年來發展起來的一種新劑型。羅紅霉素普通片國內已被批準多家藥廠生產，為療效較好的抗感染藥，但其普通制劑需每日服用2次。對于門診病人來說，減少藥物服用次數的優點在于提高病人用藥的順從性，避免漏服，影響病人的治療效果。，更重要的是更好地保證了病人按醫囑服藥。舉例來說，藥物服用次數的減少從一天四次(q.i.d.)到一天三次(t.i.d.)，為使得病人能夠在清醒時間服藥。藥物服用次數減少至一日兩次(b.i.d.)允許病人早晚服藥，這帶來了很大的方便，例如病人離家在外就不必另外再帶藥了。當然，最方便服用形式是一日一次。遺憾的是，大多數藥物的藥代動力學性質(例如吸收，代謝和清除)使它們不易被制成單一的口服制劑，不能24小時保持有效的控釋并且具有重現性的生物利用度。
本發明的目的在于提供一種采用高粘度親水性高分子材料吸水膨脹形成凝膠，制成緩釋制劑，可延緩藥物在體內的滯留時間，同時控制藥物的釋放，維持有效血藥濃度時間長，血藥濃度比較平穩，波動小。

發明內容
為了克服現有技術的不足之處，完成本發明的目的，本發明提供一種口服羅紅霉素控釋制劑，包括至少有效治療劑量的羅紅霉素；選自羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素的水溶性高分子物質；選自丙烯酸樹脂、微晶纖維素或乙基纖維素的水不溶性高分子物質；選自有效劑量的有機羧酸、無機酸鹽、蔗糖或甘露醇等以促進堿性藥物的溶解。
所述的口服羅紅霉素控釋制劑，按照該制劑的總重量計算，包括15～67重量％的羅紅霉素，5～50重量％的水溶性高分子物質，1～5重量％的水不溶性高分子物質，1～5重量％的有機羧酸、無機酸鹽、蔗糖或甘露醇作為藥物促溶解劑。
優選的是，所述的口服羅紅霉素控釋制劑，按照該制劑的總重量計算包括20～57重量％羅紅霉素，8～40％重量的水溶性高分子物質，2～4重量％的水不溶性高分子物質和2～4％重量的有機羧酸、無機酸鹽、蔗糖或甘露醇。
更優選的是，口服羅紅霉素控釋制劑，按照該制劑的總重量計算包括10～45重量％的羅紅霉素，5～30重量％的水溶性高分子物質，1～3重量％水不溶性高分子物質，1～3重量％有機羧酸、無機酸鹽、蔗糖或甘露醇為。
根據本發明的描述，一種用于改進控制緩釋固體制劑的方法指包含一種與水形成凝膠的改良制劑。典型的是，這種水溶性高分子如HPMC、PVP、CMC、丙烯酸樹脂等，它能緩慢溶解于體液，例如胃腸道液體，它們通過反應與水形成凝膠。對于這些制劑成分，隨其分子量、粘度與用量不同而不同。
本發明的另一方面在于涉及一種適用于口服每天一次的固體控釋制劑典型的配方，包括約75～300mg羅紅霉素；約5～200mgHPMC；5～200mg CMC；約10～200mg PVP；約10～200mg微粉硅膠5～200mg羧甲基淀粉鈉；約10～50mg丙烯酸樹脂；約5～100mg檸檬酸、蔗糖或甘露醇。
多糖的來源是再生纖維素、纖維素酯或酯類，黃原膠、角叉菜膠等纖維素酯或酯類最好選取CMC、HPC、HPMC
羅紅霉素和多糖的比例可在100∶1到100∶80間變化，最好選在100∶7-100∶30之間。
處方中還包含其他輔料，如粘合劑、潤滑劑等。本處方適合于制成口服劑型，如片劑、膠囊劑、顆粒劑等。片劑還可制成薄膜衣片。
要制備本發明的藥物制劑，必須要由具有專業技術的人來完成。例如，制備本發明的制劑，必須要先將原輔料過篩，然后用適宜的混合機混勻，然后制成顆粒，這些制備好的顆粒可以用作a、直接壓片選用羅紅霉素與上述輔料中的一種或數種混勻，壓制成的片劑可直接服用。
b、用圓形沖頭壓成大片后，過篩，獲得的顆粒可用作制備各類制劑。
在a條件下，用于壓片的粉末中含有0.3g羅紅霉素，因而必須優化壓片條件，以獲得壓力在7-20kg，片重在1g左右的片劑。片劑需用EC、HPMC、二氧化鈦、PEG4000、PEG6000的水混懸液進行薄膜包衣。
在b條件下，顆粒使用來制備另一種口服制劑，顆粒必須用圓形沖頭壓成大片，以因而也需要優化工藝條件，使其硬度達到8-12kg，所制得的大片過篩后所獲得的顆粒可用于制備其它劑型。
本發明的藥物處方可使血中的羅紅霉素濃度在24h內維持在治療水平之上，因而每日只需服用1次。這樣給病人特別是兒童帶來了很大的方便。另外，在給藥期間，血液中的羅紅霉素濃度可維持恒定，避免了因重復或漏服給藥而造成的血液中的羅紅霉素濃度波動的現象。由此可見，本發明使用了更低溶解度的藥物羅紅霉素。
本發明提供了一天服用一次的藥物的給藥方案，該組合物中至少有羅紅霉素藥物，對于需要的病人來說，該固體控釋制劑適于口服。優選該藥物組合物片劑形式。
該藥物組合物中藥物可以占總組合物或片劑的約15～67重量％。
該制劑的釋放速度由以水溶性高分子為基礎制成的溶蝕型控制藥物釋放。
本發明控釋制劑中所需有機酸的量用于在水合物周圍產生pH值低于7.0的低pH值微酸環境。從另一角度來看，適量有機酸促進羅紅霉素經過胃腸道時溶解。酸量的多少由所選酸和堿性藥物而定，該比例為克分子比例，酸與藥物的比例范圍是約0.05∶1～0.4∶1，優選0.1∶1。
本發明所用有機酸包括任何有機酸羧酸，優選C3～C20脂肪族羧酸，例如，優選酒石酸、蘋果酸、琥珀酸、戊二酸、谷氨酸、馬來酸、扁桃酸、檸檬酸。最優選檸檬酸。
該組合物在劑型方面優選片劑，也可選膠囊或丸劑/顆粒劑。
根據本發明制劑中其它成分通常包括藥用賦形劑，如稀釋劑；例如，淀粉、羧甲基纖維鈉、糊精或微晶纖纖維粘合劑如淀粉、羥丙甲纖維素、丙烯酸樹脂、聚乙烯吡咯烷酮(Povidone)、羧甲基纖維素鈉；助流劑或潤滑劑，如滑石粉、硬脂酸和硬脂酸鎂；填充劑如乳糖；著色劑。制劑也可包衣，包衣材料不特別為藥物釋放的控制和改進而設計。
該藥物可被制成片劑、栓劑或用于填充膠囊。該制劑可能應需要被包衣，例如為了掩蓋一種苦味制劑。
通過實例，對于一種成功的一日一次的服用方法制劑來說，含300mg羅紅霉素本發明代表制劑的生物利用度達到了可接受的標準。這意味著它的曲線下面積AUC0-24至少相當于150mg一日兩次(BID)服法的曲線下面積的1±20％，羅紅霉素的24小時血漿濃度與150mgBID服法相似。
綜上所述，本發明研制成的緩釋制劑，延長藥物在體內的滯留時間，控制藥物的釋放，減小服藥次數成為可能，降低毒副作用，提高療效，尤其是口服給藥的門診病人。
具體實施例方式
實施例1片劑制備詳述1a.控釋顆粒制備工藝按處方稱取300g羅紅霉素，200g羥丙甲纖維素K4MCR，5g羥丙甲纖維素K100MCR，200g低取代羥丙纖維素、甘露醇、等放入混合器內充分混勻，過篩，加入110g20％丙烯酸樹脂VI粘合劑，制成干濕適中的軟材，制粒，50℃烘干35～45分鐘，14目整粒，加入14.6g硬脂酸鎂充分混勻。
1b.壓片用旋轉壓片機壓片，使片適合卵形沖頭。制劑分別被壓縮達到能產生合適厚度和脆碎度的片劑抗碎強度。
2a.直接壓片制備工藝按處方取羅紅霉素與相應輔料如羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、甘露醇、等放入混合器內加入1％硬脂酸鎂混合，充分混勻，2b.壓片用旋轉壓片機壓片，使片適合卵形沖頭。制劑分別被壓縮達到能產生合適厚度和脆碎度的片劑抗碎強度。片劑組合物的組成為羅紅霉素 300mg甘露醇30mg羥丙甲纖維素K4MCR 200mg羥丙甲纖維素K100MCR 5mg低取代羥丙纖維素 200mg20％丙烯酸樹脂IV號適量硬脂酸鎂 4.6mg實施例2(未包衣)采用如實施例1相同的制備方法，不同的是制得的片劑中，每片含下列物質羅紅霉素 75mg羧甲基纖維素鈉20mg低取代羥丙纖維素 10mg羥丙甲纖維素K100MCR 100mg
蔗糖 5mg微粉硅膠 50g5％聚乙烯吡咯烷酮 適量硬脂酸鎂 2.8mg實施例3(未包衣)采用如實施例1相同的制備方法，不同的是制得的片劑中，每片含下列物質羅紅霉素300mg羧甲基纖維素鈉 20mg低取代羥丙纖維素50mg羥丙甲纖維素K15MCR 200mg蔗糖20mg微粉硅膠5mg聚乙烯吡咯烷酮 適量硬脂酸鎂4.8mg實施例4(未包衣)采用如實施例1相同的制備方法，不同的是制得的片劑中，每片含下列物質羅紅霉素 300mg蔗糖粉 30mg
聚乙烯吡咯烷酮 200mg羥丙甲纖維素K15MCR 5mg低取代羥丙纖維素 5mg20％丙烯酸樹脂II號 適量硬脂酸鎂 4.6mg實施例5(未包衣)采用如實施例1相同的制備方法，不同的是制得的片劑中，每片含下列物質羅紅霉素 300mg羥丙甲纖維素K100MCR 200mg羥丙甲纖維素K4MCR5mg微晶纖維素 30mg20％聚乙烯吡咯烷酮 適量硬脂酸 4.6mg實施例6(未包衣)采用如實施例1相同的制備方法，不同的是制得的片劑中，每片含下列物質羅紅霉素300mg聚乙烯吡咯烷酮 20mg羥丙甲纖維素K4MCR 20mg
乙基纖維素5mg20％丙烯酸樹脂IV號適量硬脂酸鎂 4.6mg實施例7(未包衣)采用如實施例1相同的制備方法，不同的是制得的片劑中，每片含下列物質羅紅霉素 300mg羧甲基纖維素鈉5mg羥丙甲纖維素K15MCR5mg聚乙烯吡咯烷酮20mg檸檬酸20mg乙基纖維素100mg蔗糖 100mg20％丙烯酸樹脂IV號適量硬脂酸鎂 4.6mg實施例8(未包衣)采用如實施例1相同的制備方法，不同的是制得的片劑中，每片含下列物質羅紅霉素 300mg羧甲基淀粉鈉 200mg
低取代羥丙纖維素 50mg羥丙甲纖維素K100MCR 100mg聚乙烯吡咯烷酮適量蔗糖 20mg微粉硅膠 20mg硬脂酸4.8g實施例9(未包衣)采用如實施例1相同的制備方法，不同的是制得的片劑中，每片含下列物質羅紅霉素 300mg羧甲基纖維素鈉20mg羧甲基淀粉鈉 5mg低取代羥丙纖維素 50mg羥丙甲纖維素K100MCR 30mg蔗糖 20mg微粉硅膠 100mg聚乙烯吡咯烷酮5mg硬脂酸鎂 4.8mg實施例10(未包衣)采用如實施例1相同的制備方法，不同的是制得的片劑中，每片含下列物質羅紅霉素 300mg羧甲基纖維素鈉 20mg低取代羥丙纖維素 50mg羥丙甲纖維素K100MCR30mg蔗糖 20mg微粉硅膠 20mg5％聚乙烯吡咯烷酮 適量硬脂酸鎂 4.8mg實驗例1釋放度測定實驗釋放度測定方法為照釋放度測定法(中國藥典2000年版二部附錄XD第一法)，以0.1mol/L醋酸鹽緩沖液1000ml為溶出介質，采用轉籃法，轉速為每分鐘100轉，依法操作。結果如下釋放度測定結果 釋放度測定結果

其中釋放度(％)為在2、4、6、8、12小時釋放狀況。
實驗例2生物利用度研究a.實驗設計與結果本實驗為單、多劑量給藥，交叉實驗，上述制劑每天服用一次(QD)，每次300mg，穩態血漿濃度與市場出售的普通片劑150mg作比較，這種片劑每天服用兩次為對照(即150mg一日兩次，本文指制劑D)。
利用大型薄層生物分析法分析血漿樣品。這種方法測定總抗生系活性，以羅紅霉素，mcg/mg的形式表示結果。
Beagle狗單劑量口服300mg羅紅霉素緩釋片與普通片后，血藥濃度達峰時間與普通片相比均有推遲，Tmax分別為4.75±1.04h和1.63±0.35h，Cmax分別為6.44±1.11和7.75±1.32μg/ml，t1/2分別為20.5±1.5h和19.8±1.7h，AUC，兩制劑間t1/2、Tmax和Cmax存在顯著差異，而AUC分別為203.4±21.8和195.2±26.5μg·h·/ml，與普通片相比，緩釋片的生物利用F為104.9±9.0％，兩制劑間Tmax統計學差明顯，AUC無顯著差異(p＞0.05)。
多劑量緩釋片的血藥濃度達峰時間與普通片相比均有推遲，Tmax分別為4.50±1.31h和1.75±0.38h，Cmax分別為10.54±2.00和10.49±1.49μg/ml，而AUC分別為183.5±28.5和195.0±21.6μg·h·/ml，與普通片相比，緩釋片的生物利用F為94.0±7.7％，兩制劑間Tmax統計學差明顯，AUC和FI無顯著差異(p＞0.05)。
成功的QD制劑的可接受標準是至少與一日兩次(BID)每次150mg的AUC0-24相等。
羅紅霉素24小時的血漿濃度與150mg，BID相等。
通過本實驗例的研究可以看出，就藥動力學和生物等效性而言，與普通片比較，羅紅霉素緩釋片具有緩釋特征，吸收程度、坪濃度和波動系數生物等效。所以一日一次，口服300mg羅紅霉素緩釋片的效果不會低于每日2次每次口服150mg羅紅霉素普通片的效果，與常規制劑本緩釋劑一日一次制劑證明了羅紅霉素具有緩釋效果，又能保證藥物釋放吸收完全。
權利要求
1.口服羅紅霉素控釋制劑，其特征在于，包括至少有效治療劑量的羅紅霉素；選自羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素、微晶纖維素的水溶性高分子物質；選自丙烯酸樹脂或乙基纖維素的水不溶性高分子物質；選自有效劑量的有機羧酸、無機酸鹽、蔗糖或甘露醇。
2.根據權利要求1所述的口服羅紅霉素控釋制劑，其特征在于，包括按照該制劑的總重量計算，15～67重量％的羅紅霉素，5～50重量％的水溶性高分子物質，1～5重量％的水不溶性高分子物質，1～5重量％的有機羧酸、無機酸鹽、蔗糖或甘露醇。
3.根據權利要求2所述的口服羅紅霉素控釋制劑，其特征在于，包括20～57重量％的羅紅霉素，8～40重量％的水溶性高分子物質，2～4重量％的水不溶性高分子物質，2～4重量％的有機羧酸、無機酸鹽、蔗糖或甘露醇。
4.根據權利要求3所述的口服羅紅霉素控釋制劑，其特征在于，包括10～45重量％的羅紅霉素，5～30重量％的水溶性高分子物質，1～3重量％的水不溶性高分子物質，1～3重量％的有機羧酸、無機酸鹽、蔗糖或甘露醇。
5.根據權利要求1或2所述的口服羅紅霉素控釋制劑，其特征在于，所述的制劑為片劑形式或膠囊劑。
6.根據權利要求1或2所述的口服羅紅霉素控釋制劑，其特征在于，該制劑的釋放速度1到3小時的釋藥為標示量的10～60％，2至8小時的釋藥為標示量的30～80％，＞6小時的釋藥為標示量的70％。
7.根據權利要求1或2所述的口服羅紅霉素控釋制劑，其特征在于，該有機羧酸選自酒石酸、蘋果酸、琥珀酸、戊二酸、谷氨酸、馬來酸、扁桃酸、檸檬酸。
8.根據權利要求1或2所述的口服羅紅霉素控釋制劑，其特征在于，有機羧酸與羅紅霉素的克分子比例約為0.1∶1～1∶1。
9.根據權利要求1或2所述的口服羅紅霉素控釋制劑，適用于口服每天一次的固體控釋制劑，其特征在于，包括75～300mg羅紅霉素；5～200mgHPMC；5～200mg CMC；10～200mg PVP；10～200mg微粉硅膠；5～200mg羧甲基淀粉鈉；10～50mg丙烯酸樹脂；5～100mg檸檬酸、蔗糖或甘露醇。
10.根據權利要求1或2所述的口服羅紅霉素控釋制劑，其特征在于，其中該制劑的釋放速度由以水溶性高分子為基礎制成的溶蝕型控制藥物釋放。
11.根據權利要求1或2所述的口服羅紅霉素控釋制劑，其特征在于，有機羧酸是檸檬酸或甘露醇。
12.根據權利要求1或2所述的口服羅紅霉素控釋制劑，其特征在于，羅紅霉素24小時的血漿濃度與150mg，BID相當，且AUC為203.4±21.8μg·h·/ml。
全文摘要
本發明涉及口服羅紅霉素控釋制劑，包括至少有效治療劑量的羅紅霉素；選自羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲纖維素、微晶纖維素的水溶性高分子物質；選自丙烯酸樹脂或乙基纖維素的水不溶性高分子物質；選自有效劑量的有機羧酸、無機酸鹽、蔗糖或甘露醇。
文檔編號A61K9/52GK1500491SQ02148748
公開日2004年6月2日 申請日期2002年11月15日 優先權日2002年11月15日
發明者曹德善, 鐘惠娟 申請人:江蘇豪森藥業股份有限公司