解熱、鎮痛、抗炎、抗血小板聚集的藥物組合物及其制備的制作方法

專利名稱：解熱、鎮痛、抗炎、抗血小板聚集的藥物組合物及其制備的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的解熱、鎮痛、抗炎、抗血小板聚集的藥物組合物及其制備。
具體而言，本發明涉及一種新的解熱、鎮痛、抗炎、抗血小板聚集的藥物組合物，含有1)阿司匹林或其藥學上可接受的鹽、酯、酯的鹽；和2)川芎嗪或其藥學上可接受的鹽。
作為活性成分的阿司匹林以其游離形式或藥學上可接受的鹽、酯或酯的鹽形式存在；川芎嗪以其游離形式或藥學上可接受的鹽形式存在。通過該組合物的使用，阿司匹林及川芎嗪發揮協同作用，在保證療效的前提下，降低了阿司匹林的副作用，比如胃腸道刺激的副作用。
背景技術：
藥物是用于治療、預防疾病的特殊的物質。一般情況下，要求藥品安全、有效、穩定可控。當然也有例外，比如抗癌藥，它安全性的要求就比其它藥物低。
藥品的有效性指的是藥品要有療效。此外藥品還要安全，即毒性或副作用小。尤其是某些需要長期甚至是終生治療的疾病，更需要高效低毒的藥品。高效意味著治療效果好。低毒就保證了在長期使用藥品的情況下，不會因為藥品而產生另一種對身體有不良作用的癥狀或疾病。某些藥物即使不長期使用，但由于需要大劑量使用，也會對身體產生不希望的毒副反應。有些藥物即使單次用量小，但長期使用或頻繁給藥，由于積儲、耐藥等原因，也會有不良的副作用。
解熱鎮痛抗炎藥(antipyretic analgesic andanti-inflammatory drugs)也稱為非甾體抗炎藥(non-steroidalanti-inflammatory，NSAIDs)是一類具有解熱、鎮痛作用的藥物，該類藥物絕大多數兼具有抗炎和抗風濕作用。抑制花生四烯酸代謝過程中的環氧酶(cycloxygenase，COX)，使前列腺素(PG)合成減少，是該類藥物共同的作用機制。參見文獻李端主編，藥理學，第四版，150頁，1999.11，人民衛生出版社。
眾所周知，阿司匹林(aspirin，式I化合物)屬于非甾體抗炎藥。它的化學名為2-乙酰氧基苯甲酸(2-Acetoxy benzozic acid)，又稱乙酰水楊酸，阿斯匹林。
式I化合物經過100年來的臨床應用，證明阿司匹林為一有效的抗炎、解熱、鎮痛藥物。由于它的抗炎、解熱、鎮痛作用，現在仍廣泛用于治療傷風、感冒、頭痛、神經痛、急性和慢性風濕及類風濕痛等。近年來發現阿司匹林為不可逆的花生四烯酸環氧化酶抑制劑。還能抑制血小板中血栓素A2(TXA2)的合成，具有強效的抗血小板凝聚作用，因此，現在阿司匹林已經用于心腦血管系統疾病的預防和治療。而且其應用范圍還在不斷被拓展。參見文獻1)鄭虎主編，藥物化學，第四版，2000年12月，人民衛生出版社；2)耿洪業、王少華主編，實用治療藥物學，344-354頁，1997年4月，人民衛生出版社。為了更好地說明本發明，將全面引述上述文獻。
1)用于解熱鎮痛 一般口服0.3-0.6g即可達到解熱鎮痛作用。劑量加大可延長作用時間，但其效能不一定增加，且增加副作用。常用于發熱、感冒、頭痛、神經痛、關節痛、肌肉痛、月經痛等療效可靠。
2)治療偏頭疼 常與普萘洛爾聯合使用3)用于抗風濕 阿司匹林具有較強的抗炎、抗風濕作用，是目前治療風濕熱、風濕性關節炎、類風濕性關節炎的重要藥物。阿司匹林用于風濕治療需要給予大劑量才能生效，通常成人每次0.5-1g，每日3-5次；小兒每日0.1g/kg，分三次服用。
尤其用于抗風濕時的劑量會引起嚴重的胃腸刺激性副作用。
4)、治療痛風 每日口服1-2g阿司匹林可通過鎮痛抗炎作用，用于治療急、慢性痛風，但療效有限。
5)預防暫時性腦缺血及中風 中風多由腦缺血發展而來，而腦缺血又多因腦動脈硬化所引起。阿司匹林對防治一過性腦缺血發作和腦梗塞有效，系與其抑制血小板聚集有關。每次40-50mg，每天1次。
6)、治療腦血栓 在病理狀態下的血管內膜細胞損傷，可使前列腺環素形成受阻，破壞了血栓烷A2和前列腺環素的平衡，容易觸發血栓形成，現已證實腦血栓患者的血栓烷A2顯著增加和前列腺環素減少。
7)防治心絞痛和心肌梗死 當冠狀動脈血流受阻時，血漿中血小板凝血因子IV及血漿球蛋白升高，冠狀竇內血栓烷B2升高，均促進血栓烷A2的生成，阿司匹林抑制血小板對血管壁的粘附作用和抑制凝血酶原在肝內的形成，因而可用于防治心絞痛和心肌梗塞。
阿司匹林的應用如此廣泛，但是也有副作用，尤其需要長期或較大劑量服用時。它的主要的副作用之一是胃腸道反應。口服阿司匹林對胃粘膜有直接刺激作用，引起上腹部不適、消化不良、厭食、胃痛、惡心、嘔吐等癥狀，個別患者可引起便秘。大劑量時可引起糜爛性胃炎、潰瘍及出血和潛血。據報道，每日服用4-6g阿司匹林，約有70％服藥者每日出血3-10ml。對于健康人，大量出血可能發生于偶服阿司匹林的第1、2天內。此外，阿司匹林還可引起胃一食管反流性食管狹窄。在本發明的實驗中也證實了它的胃腸刺激性副作用。
因此，希望能夠繼續使用阿司匹林但又希望能減少它的毒副作用。
組合物的使用可使得不同化合物組分間產生相同的藥理活性而抵消一些副作用，或者化合物間產生協同作用而提高藥效。這樣就可以使得單次用藥量減少以及整個病程的總用藥量減少而療效不變甚至提高，并且副作用降低。
目前，已經開發了許多復方在臨床上使用，具體的講有如下例子1)用于解熱鎮痛時常與其它藥物組成復方，現有的復方有
a、復方阿司匹林，每片含阿司匹林0.2268g、非那西丁0.16g、咖啡因0.35g。飯后服用1-2片，每日3次。
b、阿司匹林鈣片，每片含阿司匹林0.324g、枸櫞酸32.4mg、碳酸鈣97.2mg、糖精鈉3.3mg。每次1-3片，每日3次。
c、復方撲爾敏片，每片含阿司匹林0.2688g、撲爾敏2mg、非那西丁0.162g、咖啡因32.4mg。每次1-2片，每日3次。
d、復方醋氨酚片，每片含阿司匹林0.23g、醋氨酚0.1265g、咖啡因30mg。每次1-2片，每日2-3次。
上述復方只適合解熱鎮痛，不適合于抗炎與抗血小板聚集。
2)治療偏頭疼 阿司匹林與普萘洛爾聯合應用，治療偏頭疼有良效。每次口服阿司匹林0.5-1g，普萘洛爾20-30mg，每日3次。
3)、治療腦血栓對腦血栓患者可采用以阿司匹林為主的腦血管擴張復方制劑進行治療。常用者有a、阿司匹林0.1g、罌粟堿30mg、煙酸50mg、安定2.5mg、維生素B610mg，此為一次量，每日2-3次。
b、阿司匹林0.1-0.2g、蘆丁20mg-40mg、維生素B610mg、維生素C0.1g，此為一次量，每日2-3次。
c、雙嘧達莫(即潘生丁)200mg，阿司匹林25mg的復方制劑已經上市。
上述復方制劑對已有腦血栓者有治療效果，對腦動脈硬化、腦血管痙攣者有防止發生中風的效果。也有學者認為對已經發生腦血栓的患者，應采用較大劑量的阿司匹林并伍用雙嘧達莫(潘生丁)進行治療。阿司匹林每次1g，每日2-3次，進餐時服用；雙嘧達莫每次50mg，每日3次，餐前服，7-10天后逐漸減量。
4)防治心絞痛和心肌梗死 有75mg/150mg阿司匹林和60mg異山梨醇單硝酸酯的復方可供心絞痛的使用。
以上所述的含有阿司匹林的復方雖然很多，但是以降低阿司匹林的胃腸副作用為目的的復方卻沒有。尤其能夠保證鎮痛、抗炎、抗血小板聚集各方面藥效甚至提高的同時又降低阿司匹林副作用(主要是胃腸刺激副作用)的協同藥物組合物卻沒有。
此外，上述的含有阿司匹林的復方只能用于解熱鎮痛、抗炎、抗血小板聚集中的某一個方面。各復方之間沒有通用性。比如適合于解熱鎮痛的復方不適合于抗風濕與抗血小板聚集的應用；適合于抗血小板聚集的復方又不適合于其它方面的應用；適合于心絞痛的復方又不適合于鎮痛抗風濕。
因此，希望開發出阿司匹林新的復方制劑。它能保留甚至提高阿司匹林解熱鎮痛、抗炎、抗血小板聚集的治療或預防效果，同時又降低它的胃腸道副作用。
已有阿司匹林與硝酸酯類藥物聯合應用減少胃腸道副作用的報道。但其中的硝酸酯有其固有的缺點，即耐藥性，尤其當需要大劑量、頻繁給藥、長期使用時。見文獻耿洪業、王少華主編，實用治療藥物學，636頁，1997年4月，人民衛生出版社。
美國專利US4287174(1979)，公開了將阿司匹林與表面活性劑聯合應用，有保護黏膜、減少胃腸潰瘍的效果。但表面活性劑沒有增強阿司匹林藥理活性的作用。
川芎嗪(Ligustrazine)又稱四甲基吡嗪(tetramethylpyrazine)(式II化合物)，文獻(季宇彬主編，中藥活血化瘀有效成分藥理與應用，第71-85頁，1994年4月，黑龍江科學技術出版社)對川芎嗪有詳細的描述，并綜述了臨床用途與用法。為了更好地說明本發明，將全面引述該文獻。
式II化合物臨床上常用川芎嗪的鹽，比如川芎嗪單磷酸鹽一水合物，簡稱為磷酸川芎嗪。還有鹽酸川芎嗪也是常用的。
川芎嗪有多種藥理作用，比如對腦缺血損傷的保護作用，對心肌缺血的保護作用，抗血栓形成抑制血小板聚集，防治動脈硬化、降壓、抗心律失常等。在臨床上，可用于1)慢、急性缺血性腦血管病的治療，每次80-160mg，每天一次；2)治療良性陣發性眩暈 每次100mg，每天一次；3)治療腦血管病頭痛每次80mg，每天一次；4)治療顱腦外傷；5)治療慢性腎炎，與腎功能衰竭等；6)治療肝炎 80-240mg/次，1次/天。

發明內容
組合物的使用可使得不同化合物組分間產生相同的藥理活性而抵消一些副作用，或者化合物間產生協同作用而提高藥效。這樣就可以使得單次用藥量減少以及整個病程的總用藥量減少而療效不變甚至提高，副作用降低。
現在，令人出乎意料地，本發明人經過實驗發現阿司匹林或其藥學上可接受的鹽、酯、酯的鹽和川芎嗪或其藥學上可接受的鹽有著活性增強的協同作用，而且胃腸道的刺激性副反應大大降低。含有阿司匹林和川芎嗪的藥物組合物適合于在解熱、鎮痛、抗炎、抗血小板聚集方面應用。
所以，本發明的主要目的是提供一種新的鎮痛、抗炎、抗血小板聚集的藥物組合物及其制備。具體的講，該組合物含有阿司匹林與川芎嗪，由于兩者的協同作用，使得組合物可以在保證甚至提高療效的前提下，降低了阿司匹林潛在的副作用，解決了阿司匹林的胃腸道副作用。
在本發明所述的藥物組合物中，阿司匹林以游離或其可藥用鹽、酯或酯的鹽形式存在；川芎嗪以游離或可藥用鹽的形式存在。
合適的阿司匹林鹽有無機鹽和有機鹽。無機鹽比如鈉、鎂、鋅、鉀、鋁鹽等；有機鹽，比如賴氨酸鹽等氨基酸鹽、川芎嗪鹽；合適的阿司匹林酯比如阿司匹林甲酯、阿司匹林乙酯等；還包括阿司匹林氨基乙酯鹽酸鹽、馬來酸鹽等。
合適的川芎嗪的鹽包括它的無機鹽和有機鹽。無機酸鹽的例子有鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、氫溴酸等；有機酸鹽的例子有馬來酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、阿魏酸鹽、阿司匹林鹽等。此外還包括這些鹽的水合物等其它溶劑合物，比如磷酸川芎嗪一水合物。
為了更好的說明本發明，在本發明中以阿司匹林和磷酸川芎嗪一水合物(式III化合物，又稱磷酸川芎嗪)為例來說明本發明。此處所說的磷酸川芎嗪一水合物即川芎嗪的單磷酸鹽的一水合物。為了方便起見，以下我們將阿司匹林(aspirin)稱為Asp，將磷酸川芎嗪一水合物(phosphoric acid Ligustrazine)稱為Pal。由結構式可以看出，1重量份的Pal相當于0.54重量份的川芎嗪。
式III化合物許多公認的方法已經用于藥物的安全性與有效性評價。文獻1)徐叔云主編，藥理實驗方法學，人民衛生出版社，第一版；和2)中華人民共和國衛牛部藥政局，新藥(西藥)臨床前研究指導原則匯編，1993.7，提供了許多翔實的文獻。
本發明的一個實施例提供了組合物的鎮痛實驗。鎮痛藥的藥效評價一般在整體動物上進行。小白鼠或大白鼠扭體法是常用的評價法。參見文獻.中華人民共和國衛牛部藥政局，新藥(西藥)臨床前研究指導原則匯編，1993.7，50-52頁。向小白鼠腹腔內注入化學刺激物可引起深部的、大面積而較持久的疼痛刺激，致使小白鼠產生“扭體”反應。鎮痛藥對此有抑制作用，可明顯減少發生“扭體”反應的小白鼠數。本發明采用的化學刺激物為0.7％的醋酸溶液。本發明的實驗發現空白組小鼠扭體次數為30.88±13.12；Asp(200mg/kg)組小鼠扭體次數為8.00±6.45；Asp+Pal(100+100mg/kg)組小鼠扭體次數為5.43±8.31。說明Asp+Pal(100+100mg/kg)所達到的鎮痛效果與Asp200mg/kg的鎮痛效果還好。說明Asp與Pal之間有協同的鎮痛作用。其協同作用使得在提高療效的前提下，組合物中Asp的劑量只有正常的1/2，大大減少Asp的劑量。
本發明還提供了組合物的解熱藥效學實驗。通過考察組合物對啤酒干酵母所至大鼠發熱的影響實驗確證在解熱方面，阿司匹林與川芎嗪有協同作用。Asp+Pal(70+70mg/kg)所達到的解熱效果與Asp140mg/kg所達到的解熱效果相當，說明Asp與Pal之間有協同的解熱作用。其協同作用使得在提高療效的前提下，組合物中Asp的劑量只有正常的1/2，大大減少Asp的劑量。
本發明的實施例還提供了組合物的抗炎藥效學實驗。本發明采用小鼠耳二甲苯致眼炎法評價抗炎效果。參件文獻.中華人民共和國衛生部藥政局，新藥(西藥)臨床前研究指導原則匯編，1993.7，50-52頁。取體重26-30g的雄性小鼠，隨機分組，每組十只，設陰性與陽性對照。致炎前30-60分鐘給藥。將二甲苯0.03-0.05ml滴于鼠右耳，左耳對照。30分鐘后處死小鼠，打圓耳片，稱重，求左右耳片重量之差，作為腫脹度。腫脹度越小，說明炎癥輕，藥物的抗炎效果越好。本發明的實驗發現空白組小鼠腫脹度為14.00±3.22(mg)；Asp(200mg/kg)組小鼠腫脹度為10.31±4.73(mg)；Asp+Pal(50+50mg/kg)組小鼠腫脹度為11.06±4.97(mg)。說明Asp+Pal(50+50mg/kg)所達到的抗炎效果與Asp200mg/kg的抗炎效果相當。說明Asp與Pal之間有協同的抗炎作用。其協同作用使得在保證療效的前提下，組合物中Asp的劑量只用正常的1/4，大大減少Asp的劑量。
本發明還提供了藥物組合物抗血小板聚集的藥效實驗。抗血小板聚集的藥效實驗方法有多種，在本發明中，提供了組合物對ADP誘導的血小板聚集的藥效模型的實驗、小鼠體外凝血時間影響實驗、小鼠尾出血時間的影響實驗。
抗ADP誘導的血小板聚集的藥效實驗結果表明家兔灌胃給藥Asp+Pal(9.25+9.25mg/kg、18.5+18.5mg/kg、37+37mg/kg)1hr后，中、高劑量組與正常對照組比較，對ADP誘導的血小板聚集抑制作用有非常顯著性差異，且有明顯的量效關系，與單方Asp或Pal組比，作用明顯增強。Asp+Pal(18.5+18.5mg/kg)的藥效比Asp37mg/kg或Pal37mg/kg的藥效要好。它們的血小板聚集抑制率分別為37.0±9.5％，23.0±22.4％，36.5±18.5％。從數字上很容易得出結論，Asp與Pal抗血小板聚集有著協同作用。組合物中Asp的用量為單用Asp一半的量時，組合物比Asp有著更好的藥效。而且Asp用量減少一半。
組合物對小鼠體外凝血時間的影響實驗表明Asp+Pal(25+25mg/kg)的藥效與Asp100mg/kg或Pal100mg/kg的藥效相當。用它們給藥的小鼠體外凝血時間分別為180.3±70.0(s)，180.0±46.4(s)，186.1±60.1(s)。而Asp+Pal(50+50mg/kg)組的凝血時間為206.4±54.9(s)。本實驗也說明了Asp與Pal之間有協同抗血小板聚集作用。其協同作用使得在保證療效的前提下，組合物中Asp的劑量只用正常的1/4，大大減少Asp的使用劑量。
組合物對小鼠尾出血時間的影響實驗表明Asp+Pal(50+50mg/kg)的藥效與Asp100mg/kg的藥效相當。它們各自給藥組的小鼠尾出血時間分別為1489.3±595.9(s)，1406.1±737.1(s)。也就是說組合物Asp的量為正常單方Asp的量一半時，其藥效是一致的。
本發明還提供了藥物組合物抗血栓形成作用實驗。對家兔實施頸總動脈血栓手術，術后2hr取出并稱量所形成血栓的濕重。試驗結果表明家兔灌胃給藥Asp+Pal(9.25+9.25mg/kg、18.5+18.5mg/kg、37+37mg/kg)，2hr后中、高劑量組動物形成的血栓重量明顯減少，與對照組比較，有非常顯著性差異，且有明顯的量效關系，與單方Asp(37mg/kg)或Pal(37mg/kg)組比，作用明顯增強。各組血栓濕重分別為21.8±3.2mg，10.2±1.9mg，9.5±0.8mg，15.6±2.5mg，14.8±3.2mg。以上數據表明，當以Asp+Pal(18.5+18.5mg/kg)給藥時，組合物的藥效比單獨給藥Asp(37mg/kg)或Pal(37mg/kg)的抗血栓形成效果要好。說明Asp和Pal之間確有抗血栓形成的協同作用。而且Asp使用劑量可以小一半。
本發明還提供一個考察Asp與Pal之間配伍關系的實施例。在本實驗中，以膠原誘導大鼠半體內發血小板聚集抑制率為指標，用金氏概率相加法研究不同劑量、不同比例Asp與Pal相互作用關系。Asp+Pal＝70+70mg/kg，即Asp∶Pal＝1∶1(重量比)給藥組q＝1.2，協同作用最好。
本發明還提供了藥物組合物的胃腸道刺激性實驗。在本實驗中，測定各組阿司匹林致小鼠急性潰瘍的潰瘍指數或相對應的潰瘍抑制率來評價組合物對胃腸的保護作用。潰瘍指數越小越好，潰瘍抑制率越大越好。實驗表明小鼠連續灌胃給予Pal(5、10、20、40mg/kg)或Asp+Pal(25+25、50+50、100+100mg/kg)7天后，與正常對照組間比較，除5mg/kgPal外，其余各組對阿司匹林致小鼠急性潰瘍都有顯著或非常顯著的保護作用。組合物Asp+Pal的抗潰瘍作用有明顯的量效關系，劑量越大，抗潰瘍作用越好。這保證了在大劑量用藥以發揮最大藥效時對胃腸道的保護作用。解決了胃腸道的刺激性問題，尤其當阿司匹林大劑量使用時的胃腸道刺激性問題。
本發明還提供了藥物組合物的急性毒性實驗。觀察受試動物一次性灌胃及腹腔注射給予小鼠后所產生的急性毒性反應及死亡情況，以考察其臨床用藥的安全性。本實驗發現Asp+Pal(1∶2)灌胃給小鼠LD50及可信限為2143.4±171.0mg/kg；腹腔注射給小鼠LD50及可信限為731±127.0mg/kg；Asp灌胃給小鼠LD50及可信限為1559.7±288.0mg/kg；Pal灌胃給小鼠LD50及可信限為1135.0±157.0mg/kg。以上數據說明Asp+Pal的藥物組合物其急性毒性小于Asp及Pal，也即更安全。
綜上所述，使用含Asp與Pal的協同組合物，與單獨使用Asp相比，具有更好的解熱、鎮痛、抗炎、抗血小板聚集和抗血栓形成作用。盡管不同藥理作用其在劑量、持續時間和測試方法的結果上略有差別。兩者在解熱、鎮痛、抗炎、抗血小板聚集各方面有協同作用，通過Asp與Pal的組合物使用，可以在保持甚至是提高療效的前提下，通過對胃腸道的保護作用，將Asp的副作用，比如胃腸道潰瘍等刺激性副作用最小化。
本發明所述的解熱、抗炎、鎮痛、抗血小板聚集藥物組合物其制成制劑，對于100重量份的Asp含有50-800重量份的Pal，即相當于100重量份的Asp含有27-432重量份的川芎嗪。或相當于這些量的阿司匹林的鹽、酯以及相應的相當于這些量的川芎嗪或其它可藥用鹽。其中阿司匹林以每日25-2000mg的量使用，優選每日25-1000mg的量使用，再優選每日25-500mg的量使用。
基于所述的藥物組合物可經腸給藥，諸如口服，所述的藥物組合物可制成片劑、膠囊劑、顆粒劑等固體制劑。當然也可制成口服溶液。本發明所述的組合物還可以制成經非腸道給藥的制劑形式。比如注射劑。當制成制劑時，制劑包含指定量的阿司匹林或其鹽、酯、酯的鹽和川芎嗪或其鹽，以及在藥物制劑制備中常用的稀釋劑、載體和助劑。比如可包括稀釋劑/賦形劑、吸收劑、粘合劑、潤濕劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、包衣劑、著色劑、干燥劑、乳化劑、助溶劑、矯味劑、抗結塊劑、增塑劑、助懸劑和增稠劑等。
上述藥物組合物制備成的固體單位制劑應含有25-500mg的阿司匹林，優選50-150mg，或相當于這些量的阿司匹林的鹽、酯、酯的鹽。Pal的單位劑量應為25-500mg，優選50-150mg，或相當于這些量的川芎嗪或其它可藥用鹽。基于所述發明的藥物組合物的每日用量取決于給藥方法或治療條件，但在口服情況下，成人每日優選給藥1-4次。
各種含有一定量活性成分的藥物組合物的片劑制備方法是已知的，例如見藥劑學，第四版，畢殿洲主編，人民衛生出版社，1999.11。本發明的一個實施例提供了組合物的片劑制備方法。


在圖1中，阿代表Asp；川代表Pal。給藥劑量以mg/kg為計量單位。
具體實施例方式基于下列非限定性的實施例將更詳細地解釋本發明。
在實施例中所述的阿司匹林為購買到的商品。同樣，川芎嗪單磷酸鹽一水合物也是購買到的商品。兩者在市場上都有大量的商品供應。
I、藥物組合物的鎮痛藥效學實驗實施例1、阿司匹林和復方阿司匹林對醋酸所至小鼠扭體反應的影響一.藥品與器材(1)復方阿司匹林高劑量Asp200mg/kg+Pal200mg/kg中劑量Asp100mg/kg+Pal100mg/kg低劑量Asp50mg/kg+Pal50mg/kg(2)阿司匹林(3)0.7％醋酸二.實驗動物昆明種小鼠，雌雄各半，體重18-22g。
三.實驗方法小鼠隨機分為7組，每組10-20只。于實驗前一天晚禁食，實驗日灌胃給予阿司匹林和復方阿司匹林高、中、低劑量。給藥1h后，腹腔注射0.7％醋酸溶液，立即記錄15min內的小鼠扭體次數。
三.實驗結果表1.阿司匹林和復方阿司匹林對對醋酸所至小鼠扭體反應的影響組別劑量(mg/kg)只數 扭體次數空白組 —— 16 30.88±13.12Asp200 15 8.00±6.45**Asp100 13 7.77±6.62**Asp50 15 13.00±11.84**Asp+Pal200+200 14 1.71±1.94**##Asp+Pal100+100 14 5.43±8.31**Asp+Pal50+5014 11.43±9.82****P＜0.01，與空白組比較##P＜0.01，與阿司匹林140mg/kg比較如表1所示，空白組小鼠扭體次數為30.88±13.12；Asp(200mg/kg)組小鼠扭體次數為8.00±6.45；Asp+Pal(100+100mg/kg)組小鼠扭體次數為5.43±8.31。說明Asp+Pal(100+100mg/kg)所達到的鎮痛效果與Asp200mg/kg的鎮痛效果還好。說明Asp與Pal之間有協同的鎮痛作用。其協同作用使得在提高療效的前提下，組合物中Asp的劑量只有正常的1/2，大大減少Asp的劑量。而且隨著組合物的劑量增加，鎮痛作用加強。
II、藥物組合物的抗炎藥效學實驗實施例2、阿司匹林和復方阿司匹林對二甲苯所至小鼠耳腫脹的影響一、藥品與器材(1)復方阿司匹林Asp50mg/kg+Pal50mg/kg(2)阿司匹林(3)二甲苯(4)TN-100B型托盤式扭力天平二、實驗動物昆明種小鼠，雌雄各半，體重18～22g。
三、實驗方法隨機分為組，每組12～14只。每日灌胃給予阿司匹林和復方阿司匹林，連續6天。于實驗前一天晚禁食，實驗日給藥1h后，在小鼠右耳廓前后兩面均勻涂抹二甲苯共25μL，30min后處死小鼠，剪下左、右兩耳廓，用8mm打孔器打下左、右兩耳片，稱重，計算腫脹度。
腫脹度(mg)＝右耳片重(mg)-左耳片重(mg)四、實驗結果表2 阿司匹林和復方阿司匹林對二甲苯所至小鼠耳腫脹的影響組別 劑量(mg/kg)只數腫脹度(mg)空白組 —— 13 14.00±3.22Asp 200 14 10.31±4.73*Asp 100 13 13.07±3.60Asp+Pal 50+5012 11.06±4.97*P＜0.05，與空白組比較如表2所示，本發明的實驗發現空白組小鼠腫脹度為14.00±3.22(mg)；Asp(200mg/kg)組小鼠腫脹度為10.31±4.73(mg)；Asp+Pal(50+50mg/kg)組小鼠腫脹度為11.06±4.97(mg)。說明Asp+Pal(50+50mg/kg)所達到的抗炎效果與Asp200mg/kg的抗炎效果相當。說明Asp與Pal之間有協同的抗炎作用。其協同作用使得在保證療效的前提下，組合物中Asp的劑量只用正常的1/4，大大減少Asp的劑量。
III、藥物組合物的解熱藥效學實驗實施例3、復方阿司匹林對啤酒干酵母所至大鼠發熱的影響一、藥品與器材(1)復方阿司匹林高劑量Asp200mg/kg+Pal200mg/kg中劑量Asp100mg/kg+Pal100mg/kg低劑量Asp 50mg/kg+Pal50mg/kg(2)阿司匹林(3)啤酒干酵母臨用時配置成20％的啤酒酵母混懸液。
(4)數字式溫度計二.實驗動物SD大鼠，雌雄各半，體重160-200g。
三.實驗方法大鼠隨機分為7組，每組10-20只。于實驗前一天測定肛溫，使大鼠適應溫度計的刺激。實驗前一天晚禁食，實驗日隔1h測定大鼠肛溫一次，共2次，肛溫之差超過0.3℃的大鼠棄之不用。取2次的肛溫平均值為大鼠基礎體溫。大鼠皮下注射10ml/kg的20％啤酒干酵母混懸液。5h后測定肛溫，肛溫升高不到1.0℃的大鼠棄之不用。灌胃給予阿司匹林和復方阿司匹林高、中、低劑量。分別于給藥1h、2h、3h、4h、6h后，測定肛溫的變化。
實驗結果如圖1所示，Asp+Pal(70+70mg/kg)所達到的解熱效果與Asp140mg/kg所達到的解熱效果相當，說明Asp與Pal之間有協同的解熱作用。其協同作用使得在保證療效的前提下，組合物中Asp的劑量只有正常的1/2，大大減少Asp的劑量。
IV、藥物組合物抗血小板聚集的藥效實驗實施例4、對ADP誘導的血小板聚集的藥效模型的實驗取家兔48只，體重2.5-3.0kg，雌雄兼用。隨機分成6組正常對照組、Asp/Pal低、中、高劑量組、Asp組、Pal組、，每組8只。正常對照組灌胃0.5％CMC-Na溶液，給藥容積為5ml/kg體重，其余各組按相等容積灌胃給相應藥物，給藥后1hr耳緣靜脈取血，用3.8％枸櫞酸鈉(1∶9)抗凝、制備PRP和PPP，確定聚集劑ADP濃度為2.2μM，測定血小板聚集率并求出聚集抑制率。
聚集抑制率％＝(對照組聚集％-給藥組聚集％)/對照組聚集％×100％以聚集率為指標進行組間比較，顯著性檢驗。
試驗結果如表1所示家兔灌胃給藥Asp+Pal(9.25+9.25mg/kg、18.5+18.5mg/kg、37+37mg/kg)1hr后，中、高劑量組與正常對照組比較，對ADP誘導的血小板聚集抑制作用有非常顯著性差異，且有明顯的量效關系，與單方Asp或Pal組比，作用明顯增強。
表3 復方阿司匹林對ADP誘導的血小板聚集性的影響(n＝8，x±s)組別血小板聚集率劑量 抑制率(mg/kg)(％)(％)對照組 - 52.4±10.0Asp+Pal 37+37 22.0±11.1**++-58.0±21.2Asp 37 41.8±11.6 23.0±22.4Pal 37 33.2±9.7**36.5±18.5與對照組比較**p＜0.01與Asp組比較++p＜0.01與Pal組比較-p＜0.05如表3所示，Asp+Pal(18.5+18.5mg/kg)的藥效比Asp37mg/kg或Pal37mg/kg的藥效要好。它們的血小板聚集抑制率分別為37.0±9.5％，23.0±22.4％，36.5±18.5％。從數字上可得出結論，Asp與Pal抗血小板聚集有著協同作用。組合物中Asp的用量為單用Asp一半的量時，組合物比Asp有著更好的藥效。而且Asp用量減少一半。
實施例5、小鼠體外凝血時間影響實驗取小鼠60只，體重18-22g，雌雄兼用。隨機分為6組對照組、Asp+Pal低、中、高劑量組、Asp組、Pal組，每組10只。各組動物分別灌胃給予相應藥物，給藥容積為0.2ml/10g體重，給藥后1hr測定體外凝血時間。
試驗結果如表4所示小鼠灌胃給予Asp+Pal(25+25/kg、50+50mg/kg、100+100mg/kg)后1hr，與正常對照組間比較，復方高劑量組對小鼠體外凝血時間有顯著的延長作用。
表4 復方阿司匹林對小鼠體外凝血時間的影響(n＝10，x±s)劑量凝血時間組別 (mg/kg)(s)對照組 - 171.5±42.525+25 180.3±70.0Asp/Pal 50+50 206.4±54.9100+100 223.0±60.5*Asp 100 180.0±46.4Pal 100 186.1±60.1與對照組比較*p＜0.05組合物對小鼠體外凝血時間的影響實驗表明Asp+Pal(25+25mg/kg)的藥效與Asp100mg/kg或Pal100mg/kg的藥效相當。用它們給藥的小鼠體外凝血時間分別為180.3±70.0(s)，180.0±46.4(s)，186.1±60.1(s)。而Asp+Pal(50+50mg/kg)組的凝血時間為206.4±54.9(s)。本實驗也說明了Asp與Pal之間有協同抗血小板聚集作用。其協同作用使得在保證療效的前提下，組合物中Asp的劑量只用正常的1/4，大大減少Asp的使用劑量。
實施例6、小鼠尾出血時間的影響實驗。
取小鼠60只，體重18-22g，雌雄各半。實驗前禁食6hr，隨機分為6組對照組、Asp+Pal低、中、高劑量組、Asp組、Pal組，每組10只。給藥后1hr測定尾出血時。
試驗結果如表5所示小鼠灌胃給予Asp+Pal(25+25/kg、50+50mg/kg、100+100mg/kg)后，與正常對照組間比較，復方高劑量組對小鼠體外凝血時間有顯著的延長作用。
表5 復方阿司匹林對小鼠尾出血時的影響(n＝10，x±s)劑量 尾出血時組別 (mg/kg) (s)對照組 - 1016.7±565.625+25 1070.6±516.8Asp/Pal50+50 1489.3±595.9100+1001726.3±587.3*Asp1001406.1±737.1Pal1001532.6±792.1與對照組比較*p＜0.05組合物對對小鼠尾出血時間的影響實驗表明Asp+Pal(50+50mg/kg)的藥效與Asp100mg/kg的藥效相當。它們各自給藥組的小鼠尾出血時間分別為1489.3±595.9(s)，1406.1±737.1(s)。也就是說組合物Asp的量為正常單方Asp的量一半時，其藥效是一致的。
實施例7、藥物組合物抗血栓形成作用實驗取家兔36只，體重1.5-2.5kg，雌雄兼用，隨機分為6組對照組、Asp+Pal低、中、高劑量組、Asp組、Pal組，每組6只。對照組灌胃0.5％CMC-Na，給藥容積為5ml/kg體重，其余各組按相等容積灌胃給相應藥物。給藥后1hr，對家兔實施頸總動脈血栓手術，術后2hr取出并稱量所形成血栓的濕重。
試驗結果表6所示家兔灌胃給藥Asp+Pal(9.25+9.25mg/kg、18.5+18.5mg/kg、37+37mg/kg)，2hr后中、高劑量組動物形成的血栓重量明顯減少，與對照組比較，有非常顯著性差異，且有明顯的量效關系，與單方Asp或Pal組比，作用明顯增強。
表6 復方阿司匹林對家兔頸總動脈血栓形成的影響(n＝6，x±s)劑量 血栓濕重G組別 (mg/kg) (mg)對照組 - 21.8±2.89.25+9.25 21.8±3.2Asp/Pal 18.5+18.5 10.2±1.9***+-37+37 9.5±0.8***+++-Asp 37 15.6±2.5**Pal 37 14.8±3.2**與對照組比較**p＜0.01，***p＜0.001；與Asp組比較+p＜0.05，+++p＜0.001與Pal組比較-p＜0.05，-p＜0.01以上數據表明，當以Asp+Pal(18.5+18.5mg/kg)給藥時，組合物的藥效比單獨給藥Asp(37mg/kg)或Pal(37mg/kg)的抗血栓形成效果要好。說明Asp和Pal之間確有抗抗血栓形成的協同作用。而且Asp使用劑量可以小一半。
IV、篩方實驗實施例8、試驗目的探討阿司匹林與磷酸川芎嗪配伍后對膠原誘導的大鼠半體內法血小板聚集的抑制作用及較好的配伍關系。
受試藥物Asp臨用前用0.5％CMC-Na配成所需濃度混懸液。
Pal臨用前用0.5％CMC-Na配成所需濃度混懸液。
受試動物Wistar大鼠，雄性，體重250±20g，動物總數160只(每組10只)。
試驗方法1.Asp、Pal合并用藥效果的研究受試動物在飼養觀察室內觀察一周(觀察室溫度20±3℃，相對濕度30-70％，12h光照，喂機制料塊，飲自來水。)受試動物按下表隨機分組。灌胃給藥后1h在清醒狀態下，從眶靜脈取血，用3.8％枸櫞酸抗凝(9∶1)，常規制備PRP、PPP，選擇引起對照組50+10％血小板聚集的膠原量為20μl(按文獻方法自制)并以此膠原量測定各給藥組血小板聚集率均數與對照組聚集率的均數進行統計學處理，顯著性檢驗，并求出各給藥組血小板聚集抑制率，聚集抑制％＝(對照組聚集％-給藥組聚集％)/對照組聚集％，以抑制率為指標，按公式q＝EAB/(EA+EB-EA.EB)，求出各組Q值，其中Asp/Pal＝70/70mg/kg組q值最大，q＝1.2，說明兩藥按此比例配伍對膠原誘導的半體內法血小板聚集的抑制呈協同作用(詳見表7)。
表7 阿司匹林、磷酸川芎嗪合并用藥效果研究分組一覽表受試藥物劑量(mg/kg)Asp 17.535 70Pal 35 70 140Asp/Pal 17.5/35 17.5/70 17.5/140Asp/Pal 35/35 35/70 35/140Asp/Pal 70/35 70/700 70/1402.阿司匹林、磷酸川芎嗪優化組合試驗結果試驗分組及試驗結果如表8所示，按L9(32)列正交表，以血小板聚集抑制率(％)為指標，通過直觀法分析，結果表明，Pal極差值R＝30.0，Asp極差值R＝19.5；F檢驗，結果表明磷酸川芎嗪F＝38.04(p＜0.05)，阿司匹林F＝9.10(p＞0.05)。
試驗結果在阿司匹林、磷酸川芎嗪組成的復方中，以阿司匹林70mg/kg、磷酸川芎嗪70mg/kg對膠原誘導的大鼠半體內法血小板聚集呈明顯抑制作用，用金氏概率相加法證明，兩藥按此比例配伍，藥效增強，呈協同作用，q＝1.20。
表8 阿司匹林、磷酸川芎嗪合并用藥效果分析(對膠原誘導的大鼠半體內法血小板聚集的影響)n＝10劑量組別 (mg/kg) 血小板聚集率(％) 抑制率(％) Q值對照組 - 51.8±9.9 -A1 17.540.9±11.8 21.1±23.4A2 35 48.9±3.3 5.6±6.4A3 70 31.4±10.3 39.0±20.0P1 35 40.9±13.0 20.7±25.1P2 70 32.5±8.2 36.9±16.0P3 140 25.2±10.6 51.1±20.6Asp/Pal(A/P)A1/P117.5/35 43.9±5.3 15.1±10.4 0.40A1/P217.5/70 26.6±8.5 47.9±16.5 0.97A1/P317.5/14026.3±11.1 48.6±21.5 0.80A2/P135/35 39.0±6.5 24.4±12.6 0.97A2/P235/70 23.2±14.0 55.0±27.1 1.11A2/P335/140 21.8±13.2 57.7±25.6 0.95A3/P170/35 33.3±13.0 35.3±25.3 0.68A3/P270/70 13.3±6.0 74.1±11.7 1.20A3/P370/140 21.7±11.6 57.9±22.5 0.83L9(32)表9不同比例阿司匹林、磷酸川芎嗪復方制劑對膠原誘導大鼠半體內法血小板聚集的影響磷酸川芎嗪試驗號阿司匹林(A) (P) 抑制率(mg/kg) (mg/kg) (％)117.5 35.015.1±10.4217.5 70.047.9±16.5317.5 140.0 48.6±21.5435.0 35.024.4±12.6535.0 70.055.0±27.1635.0 140.0 57.7±25.6770.0 35.035.3±25.3870.0 70.074.1±11.7970.0 140.0 57.9±22.5A K1＝111.6 L K1＝74.5 K2＝136.9K2＝177.3 y＝46.2K3＝167 K3＝164.4 K1＝37.4K1＝24.8K2＝45.6K2＝59.1K3＝56.7K3＝54.8R19.5 30
表10 不同比例阿司匹林、磷酸川芎嗪對膠原誘導的血小板聚集抑制作用方差分析表離均差平方和變異來源(1) 自由度(n) 均方(MS) FP(1) (2)(3) (4)＝(2)÷(3)(5) (6)9.10阿司匹林500.36 2 250.180＞0.0538.0磷酸川芎嗪 2090.69 2 1045.34 40 ＜0.05誤差109.93 4 27.48總計2700.98以上實驗表明，Asp∶Pal＝100∶50-800(重量比)各種不同配比的組合物均有療效，但Asp+Pal(70+70mg/kg)時協同作用效果最佳。即Asp與Pal重量比為1∶1時給藥效果最佳。
V、急性毒性實驗實施例9、觀察受試物一次性灌胃及腹腔注射給予小鼠后所產生的急性毒性反應及死亡情況，以考察其臨床用藥的安全性。
試驗材料1.受試物1.1名稱Asp配制方法用上皿電子天平稱取一定量藥物，加入0.5％CMC-Na配制成所需給藥濃度溶液。
1.2名稱Pal配制方法同前。
2.受試動物名稱小鼠品系昆明種性別雌雄兼用體重18-22g每組動物數10只試驗方法與結果1.灌胃給藥小鼠急性毒性試驗1.1復方阿司匹林(Asp+Pal，1∶1)將40只小鼠，試驗前禁食16小時，隨機分為四組，每組10只，雌雄各半。根據預試驗確定Dm為2933mg/kg，Dn為1077mg/kg；給藥劑量分別為2933mg/kg、2199.8mg/kg、1649.8mg/kg、1237.4mg/kg，劑距為1∶0.75，給藥容積為0.2ml/10g。灌胃給藥后觀察受試動物的中毒反應，連續一周。多數小鼠灌胃后表現為拒食、拒水，呼吸加快，死前躁動，給藥后30min出現死亡，小鼠死亡絕大部分出現在灌藥后12小時內，未死亡小鼠在灌胃后48小時活動、飲食逐漸恢復正常。尸檢肉眼下未發現受試小鼠主要臟器有明顯病變。LD50及95％可信限用Bliss法計算，結果見表11。
表11 復方阿司匹林灌胃給小鼠LD50及95％可信限組別動物數 劑量(mg/kg) 死亡數(n)死亡率(P)1 102933 9 0.92 102199.85 0.53 101649.82 0.24 101237.40 0.0LD50＝2143.4mg/kg LD50的95％可信限為1998.8-2340.8mg/kg1.2阿司匹林試驗方法同前。根據預試驗確定Dm為3500mg/kg，Dn為1200mg/kg；給藥劑量分別為3500mg/kg、2450mg/kg、1715mg/kg、1200.5mg/kg，劑距為1∶0.7，給藥容積為0.2ml/10g。灌胃給藥后觀察受試動物的中毒反應，連續一周。部分小鼠灌胃后表現為拒食、拒水，肌張力下降，平衡性差，呼吸急促，死前躁動，給藥后17min出現死亡，小鼠死亡絕大部分出現在給藥后12h內，未死亡小鼠在灌胃后24h活動、飲食逐漸恢復正常。尸檢肉眼下未發現受試小鼠胃腸道有明顯病變。LD50及95％可信限用Bliss法計算，結果見表12。
表12 阿司匹林灌胃給小鼠LD50及95％可信限組別動物數 劑量(mg/kg) 死亡數(n) 死亡率(P)1 10350010 1.02 1024509 0.93 1017155 0.54 101200.5 3 0.3LD50＝1559.7mg/kg LD50的95％可信限為1271.7-1847.7mg/kg1.3 磷酸川芎嗪試驗方法同前。根據預試驗確定Dm為2600mg/kg，Dn為892mg/kg；給藥劑量分別為2600mg/kg、1820mg/kg、1274mg/kg、891.8mg/kg，劑距為1∶0.7，給藥容積為0.2ml/10g。灌胃給藥后觀察受試動物的中毒反應，連續一周。多數小鼠灌胃后見拒食、拒水，行動遲緩，運動不協調，呼吸急促，死前躁動，給藥后30min出現死亡，小鼠死亡絕大部分出現在給藥后5小時h內，未死亡小鼠在灌胃后24h活動、飲食逐漸恢復正常。尸檢肉眼下未發現受試小鼠主要臟器有明顯病變。LD50及95％可信限用Bliss法計算，結果見表13。
表13 磷酸川芎嗪灌胃給小鼠LD50及95％可信限組別動物數 劑量(mg/kg) 死亡數(n) 死亡率(P)1 102600 10 1.02 101820 9 0.93 101274 7 0.44 10891.8 2 0.2LD50＝1135.0mg/kg LD50的95％可信限為978.0-1292.0mg/kg2、復方阿司匹林腹腔注射給藥小鼠急性毒性試驗將40只小鼠，隨機分為四組，每組10只，雌雄各半。根據預試驗確定Dm為1238mg/kg，Dn為867mg/kg；給藥劑量分別為1238mg/kg、928.5mg/kg、696.4mg/kg、522.3mg/kg，劑距為1∶0.75，給藥容積為0.2ml/10g。腹腔注射給藥后連續觀察一周，給藥后大部分小鼠出現活動減少、拒食拒水、四肢無力、運動不協調、對刺激反應遲鈍、個別死前躁動，給藥后10min出現死亡，死亡時間集中在給藥后12h內。存活者在24h后活動、攝食逐漸恢復正常。尸檢肉眼下未發現受試小鼠主要臟器有明顯病變。LD50及95％可信限用Bliss法計算結果見表14。
表14 復方阿司匹林、磷酸川芎嗪靜脈注射給小鼠LD50及95％可信限組別 動物數 劑量(mg/kg) 死亡數(n) 死亡率(P)1 10 1237.51012 10 928.5 9 0.93 10 696.4 3 0.34 10 522.3 1 0.1LD50＝731.7mg/kg LD50的95％可信限為604.7-858.7mg/kg結論復方阿司匹林灌胃和腹腔注射給小鼠LD50用Bliss法進行統計LD50及95％可信限分別為2143.4±171.0mg/kg、731.7±127.0mg/kg；阿司匹林灌胃給小鼠LD50及95％可信限為1559.7±288.0mg/kg；磷酸川芎嗪灌胃給小鼠LD50及95％可信限為1135.0±157.0mg/kg。以上數據說明Asp+Pal的藥物組合物其急性毒性小于Asp及Pal，也即更安全。
VI、胃腸道保護作用實驗實施例10、對阿司匹林致小鼠急性胃潰瘍的影響取雄性小鼠80只，體重18-22g。共分8組，分別為模型對照組，單方Pal四個劑量組、復方阿司匹林三個劑量組。連續七天給藥，末次給藥前禁食不禁水24hr，給藥后30min灌胃給予72mg/kg Asp(0.2ml/10g)，4h后測定各組潰瘍指數局部充血發紅為1分，點狀出血或糜爛各為1分，線狀糜爛1個為3分，總計后作為指數，進行統計分析。
試驗結果如表15所示小鼠連續灌胃給予Pal(5、10、20、40mg/kg)或Asp+Pal(25+25、50+50、100+100mg/kg)7天后，與正常對照組間比較，除5mg/kgPal外，其余各組對阿司匹林致小鼠急性潰瘍都有顯著或非常顯著的保護作用表15 單方磷酸川芎嗪和復方阿司匹林對阿司匹林致小鼠急性胃潰瘍的影響(n＝10，x±s)劑量 抑制率組別潰瘍指數(mg/kg) (％)模型組 -13.3±5.5 -Pal510.6±6.4 20.3Pal10 7.2±4.5*45.9Pal20 5.5±6.2**58.6Pal40 3.3±4.0***75.2Asp+Pal25+257.8±5.3*41.3Asp+Pal50+505.4±5.6**59.3Asp+Pal100+100 4.4±4.7**66.9與模型組比較*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001在本實驗中，阿司匹林是潰瘍模型的致潰瘍藥物。Pal與Asp+Pal都表現出優良的抗潰瘍效果。有明顯地的量效關系。組合物劑量越大，抗潰瘍效果越好。所以本發明所述的組合物很好地解決阿司匹林的胃腸道刺激性問題，尤其是大劑量時的胃潰瘍問題。
V、制劑的制備實施例11、普通片的制備根據表16所示的成分和含量，用常規制備片劑的方法制備成獨立的片。
表16組分 用量(mg)阿司匹林 75mg磷酸川芎嗪 75mg預膠化淀粉 150mg羧甲基淀粉鈉 20mg95％乙醇 適量滑石粉 5mg微粉硅膠 2mg
權利要求
1.一種新的解熱、鎮痛、抗炎、抗血小板聚集的藥物組合物，含有1)阿司匹林或其藥學上可接受的鹽、酯、酯的鹽；和2)川芎嗪或其藥學上可接受的鹽。
2.根據權利要求1所述的解熱、鎮痛、抗炎、抗血小板聚集的藥物組合物，其中對于100重量份的阿司匹林或含有相當量的其藥學上可接受的鹽、酯、酯的鹽，所述的川芎嗪為27-432重量份或含有相當量的其藥學上可接受的鹽。
3.根據權利要求1、2所述的解熱、鎮痛、抗炎、抗血小板聚集的藥物組合物，其配制成經腸道給藥的口服制劑。
4.根據權利要求3所述的解熱、鎮痛、抗炎、抗血小板聚集的藥物組合物，其配制成固體制劑。
5.根據權利要求4所述的解熱、鎮痛、抗炎、抗血小板聚集的藥物組合物，其配制成片劑形式的單位制劑。
6.根據權利要求4、5所述的解熱、鎮痛、抗炎、抗血小板聚集的藥物組合物，其所述的單位制劑含有1)25-600mg的阿司匹林或相當于這些量的阿司匹林可藥用鹽、酯、酯的鹽；和2)13.5-324mg的川芎嗪或相當于這些量的川芎嗪可藥用鹽；和3)可藥用載體。
7.根據權利要求6所述的解熱、鎮痛、抗炎、抗血小板聚集的藥物組合物，其所述的單位制劑優選含有1)25-150mg的阿司匹林或相當于這些量的阿司匹林可藥用鹽、酯、酯的鹽；和2)13.5-81mg的川芎嗪或相當于這些量的川芎嗪可藥用鹽；和3)可藥用載體。
8.根據權利要求7所述的解熱、鎮痛、抗炎、抗血小板聚集的藥物組合物，其所述的單位制劑含有1)75mg的阿司匹林；和2)75mg的磷酸川芎嗪一水合物；和3)可藥用載體。
全文摘要
本發明涉及一種新的解熱、鎮痛、抗炎、抗血小板聚集的藥物組合物及其制備。具體而言，是一種含有1)阿司匹林或其藥學上可接受的鹽、酯、酯的鹽；和2)川芎嗪或其藥學上可接受的鹽。其中對于100重量份的阿司匹林或含有相當量的其藥學上可接受的鹽、酯、酯的鹽，所述的川芎嗪為27－432重量份或含有相當量的其藥學上可接受的鹽。通過該組合物的使用，阿司匹林及川芎嗪發揮協同作用，在保證療效的前提下，降低了阿司匹林的副作用，比如胃腸道刺激的副作用。
文檔編號A61P7/02GK1507870SQ02144970
公開日2004年6月30日 申請日期2002年12月20日 優先權日2002年12月20日
發明者王鵬, 王 鵬 申請人:沈陽華泰藥物研究有限公司