合成甜味劑的制作方法

專利名稱：合成甜味劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及含β-內酰胺抗生素的片劑及其制備方法。更具體地講，本發明涉及上述類型的片劑及其制備方法，該片劑可直接口服，或將其加入用玻璃杯裝的水中進行自身崩解以分散液的形式給，例如，吞咽有困難的老人服用。
背景技術：
特別是在歐洲和美國，β-內酰胺抗生素如頭孢克肟和頭孢地尼一般以單位劑型中含200mg至400mg活性成分的單劑量給藥，該劑型是膠囊或片劑，而其體積較大。例如，當制備含活性成分400mg的膠囊時，膠囊的大小達到了約No.0號，故不僅吞咽有困難的患者，普通成年患者也不愿服用或服用時有一種強迫感。對于片劑，含400mg活性成分的片劑一般每片重700至1000mg，故體積也較大。
服用如此大的劑型遇到的問題給患者在服用時帶來了不必要的壓力。因此，需要改進它們的可服用性。
因此，本發明人試圖提供通過降低片劑大小來改進可服用性的劑型，將片劑大小盡可能降低就會因此有利于患者服用，并同時提供能以分散液形式服用的劑型，將其簡單地加入水或裝于玻璃杯的水中進行快速自身崩解就會得到該分散液，這樣就使所述適于吞咽這種劑型有困難的老年人或兒童服用。本文中術語“快速自身崩解”指當制劑加入裝有液體如水的玻璃杯中時，該片劑一般在3分鐘內優選在1分鐘內自動崩解，以便所述制劑服用前不用長時間等待就能以分散液的形式口服。
通過加入例如含碳酸氫鈉和酒石酸的泡騰劑非常容易制備能快速自身崩解的片劑。但是，當口服這種片劑時，它們在口腔中產生氣泡，這使病人感覺不舒服或產生不必要的焦慮感。為了確保良好的貨架壽命，需要使用防潮包裝材料，這增加了產品成本。因此，為了開發本發明要提供的劑型，找到能快速自身崩解又不加任何泡騰成分的制劑是關鍵所在。
為了制備含β-內酰胺抗生素片劑，這些片劑本身易于攝入，也可以其自身崩解產生的分散液的形式攝入，歐洲專利EP0281200B(相關日本特許公開公報特開昭63-301820)描述了一種技術，其中包括加入基于β-內酰胺抗生素重量24至70％的微晶纖維素或微粒纖維素作為第一崩解劑和基于β-內酰胺抗生素重量2至20％的低取代羥丙基纖維素等作為第二崩解劑。
然而，用量較大的所述第一崩解劑增加了片劑的體積。此外，濕制粒中的粘合劑基于抗生素的比例低至0至0.1％(重量)，基本上等于零。正是因為使用粘合劑才使片劑自身崩解的性質特別差。在制備這些片劑的過程中，不使用粘合劑的情況下，保證產物完整性的特殊方法是將抗生素軟材與微晶纖維素混合并用水借助強的外力揉捏此混合物，而不使用任何醇類物質。結果不可避免地形成大的團塊并將其以濕態研磨，然后干燥。問題是這些步驟的效率不高。
同時，含阿莫西林——一種β-內酰胺抗生素的片劑，由BrocadesPharma(荷蘭)以商品名Flemoxin Solutab 500出售，據該專利權人聲稱歐洲專利已被批準。所述片劑每片含500mg(約570mg)阿莫西林活性成分，重約970mg，因此非常大并且不太適于口服。
多數β-內酰胺抗生素味苦。因此，雖然片劑口服時不是很苦，但由含該抗生素的片劑制備的水分散液當口服時味苦。為了掩蓋苦味，因此需要摻入甜味劑，優選低濃度有效并因而適于小型片劑的合成甜味劑。但是，的摻入市售合成甜味劑時，又產生了問題，即片劑的自身崩解性變差，因為合成甜味劑溶于水并變得粘稠。
發明公開為了尋找改進片劑的自身崩解速率并同時使其體積減小的方法，本發明人研究了使用的崩解劑種類，其加入量，粘合劑加入量，合成甜味劑粒度和加入方法等，結果本發明人發明了含β-內酰胺抗生素的片劑，該片劑體積較小，表現出良好的自身崩解性并可用常規方法制備。
此外，本發明人發現當使用乙醇、異丙醇或者乙醇或異丙醇的水溶液制粒時，可得到自身崩解時具有較好分散性的片劑。
本發明的含β-內酰胺抗生素的片劑，每片含60至85％(重量)的β-內酰胺抗生素，1至10％(重量)的低取代羥丙基纖維素和/或交聯聚乙烯吡咯烷酮作為崩解劑，以及0.5至2％(重量)的粘合劑。
優選本發明的含β-內酰胺抗生素的片劑，每片還含有0.5至15％(重量)的合成甜味劑和/或顆粒狀合成甜味劑。
本發明的含β-內酰胺抗生素的片劑的制備方法特征在于上述比例的β-內酰胺抗生素、崩解劑和粘合劑，選擇性存在的一種或多種賦形劑，用乙醇、異丙醇或乙醇或異丙醇的水溶液制粒，將制粒產品與上述比例的合成甜味劑和/或顆粒狀合成甜味劑，以及選擇性存在的一種或多種添加劑混合，并將得到的混合物壓片。
用于本發明的β-內酰胺抗生素是口服你產生有利作用的抗生素，例如，包括結構式如下的頭孢克肟和頭孢地尼，以及頭孢氯、頭孢沙定、頭孢羥氨芐、頭孢甘酸、頭孢立新、頭孢拉定、阿莫西林、氨芐西林等。
頭孢克肟 頭孢地尼 每片含這種β-內酰胺抗生素60至85％(重量)，優選65至80％(重量)。
作為對本發明實施時使用的崩解劑及其用量的研究結果，發現與這種鹽類崩解劑如ECG 505(注冊商標；羧甲基纖維素鈣)、Ac-Di-Sol(注冊商標；交聯羧甲基纖維素鈉)和Primojel(商標；淀粉乙醇酸鈉)相比，即使小量非離子型崩解劑如低取代的羥丙基纖維素(L-HPC)和交聯聚乙烯吡咯烷酮，也可產生很好的崩解效果。低取代的羥丙基纖維素是由2-羥基丙基部分取代的纖維素制得，取代度不高于25％，優選7至16％。
一般來說，低取代的羥丙基纖維素和交聯聚乙烯吡咯烷酮獨立地摻入片劑中，雖然它們可結合使用。
每片中這種崩解劑的使用比例為1至10％(重量)，優選3至8％(重量)。
本發明的片劑還含有粘合劑作為基本成分。粘合劑的添加對片劑的自身崩解有副作用，因此從自身崩解性質來說粘合劑是不需要的。但是，不加入粘合劑會給制片帶來上述不便。
本發明人研究了對片劑的自身崩解性質無副作用的粘合劑種類并研究了其加入量。例如，可提及的優選粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素，優選低粘度類型(L型)羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、淀粉、預凝膠淀粉、部分預凝膠淀粉、阿拉伯膠、右旋糖、pullulan等。在這些粘合劑中，聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素和羥丙甲基纖維素是更優選的，而聚乙烯吡咯烷酮是首選的。當這些粘合劑的用量為每片0.5至2％(重量)，優選0.8至1.5％(重量)時，可通過常規方法制備能快速自身崩解的片劑。
因為β-內酰胺抗生素，例如頭孢克肟和頭孢地尼，具有強烈的苦味，故以在水中自身崩解后的分散液形式服用片劑時(雖然在此情況下不總需如此)需要加入合成甜味劑。
合成甜味劑的用量可隨合成甜味劑的種類和活性成分β-內酰胺抗生素變化，一般片劑中該甜味劑的比例為0.5至15％(重量)，優選1至210％(重量)。
市售甜味劑產品一般平均粒度較小，即小于150μm，而不小于150μm的顆粒最多占總量的4％。加入這樣的產品顯著降低了平均的崩解速率。為改善崩解速率，現有技術采用的方法包括加入大量的賦形劑如微晶纖維素。但是，按照該方法加入大量賦形劑如微晶纖維素增大了片劑的體積，因此給服用帶來困難。本發明人發現當合成甜味劑的粒度增大或當當加入合成甜味劑和輕度無水硅酸、水合二氧化硅等的顆粒化混合物時，可改善崩解速率，即防止延遲。
因此，本發明制備了易于口服的小體積片劑，且當將其加入盛于玻璃杯的水中時可快速自身崩解，使其以分散液的方式給藥。
當這種合成甜味劑是糖精或其鹽(如糖精鈣，糖精鈉)，環己氨磺酸或其鹽(如環己氨磺酸鈉、環己氨磺酸鈣、環己氨磺酸銨)時，所述甜味劑的平均粒度需要不小于150μm，優選粒度不小于150μm。當小量甜味劑(例如天冬甜素)能產生滿意的苦味掩蓋效果時，不總是需要平均粒度不小于150μm，因為片劑的崩解性幾乎不受影響。
可以以平均粒度不小于150μm的結晶顆粒的形式或粒度符合要求的顆粒產品的形式加入合成甜味劑。該顆粒產品是通過平均粒度較小的粉末形式濕法制粒或通過這種粉末與著色劑和/或微晶纖維素等賦形劑一起干法制粒制備的。
除合成甜味劑外還含輕度無水硅酸或水合二氧化硅的顆粒產品可通過將合成甜味劑與占合成甜味劑重量1至30％的輕度無水硅酸或水合二氧化硅混合并以常規方式制粒制備，如果需要可使用粘合劑和/或一種或多種其它常用添加劑。已發現當顆粒產品含合成甜味劑和輕度無水硅酸或水合二氧化硅時，粒度要求是非常嚴格的，結果是即使當平均粒度低于150μm時自身崩解性也決不受不良影響。考慮到用于制備本發明片劑的其它成分，可提及的是與常規用于制備固體制劑相同的成分或添加劑。因此，除上述合成甜味劑或顆粒狀合成甜味劑外，在不對自身崩解性產生不良影響的前提下，可加入賦形劑如微晶纖維素、乳糖、甘露醇、淀粉等，助流劑如輕度無水硅酸、水合二氧化硅等，潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石等，矯味劑和其它試劑。當β-內酰胺抗生素粒度較大時，使用前應研磨。但是，此時在壓片過程中需要濕法制粒或干法制粒以改善粉末的流動性。
在制備本發明片劑的優選方法中，將上述特定崩解劑和粘合劑，及選擇性存在的其它成分加入到β-內酰胺抗生素中，通過常規方法將此混合物制粒，然后再加入上述合成甜味劑和/或顆粒狀合成甜味劑，及選擇性存在的一種或多種其它成分(如助流劑、潤滑劑、矯味劑)，然后將所得混合物制成片劑。
在上述制備過程中，當在制粒步驟中使用水制粒時，一般得到自身崩解性良好的片劑。由此，本發明人還發現乙醇、異丙醇或水和乙醇或異丙醇的混合物用于制粒時，可得到自身崩解性良好且在水中分散性非常好的片劑。適用的乙醇或異丙醇水溶液的粘度為3至99％(體積/體積)，優選10至60％(體積/體積)。
工業應用這樣獲得的含β-內酰胺抗生素的本發明的片劑體積小。例如含400mg活性成分(約449mg)頭孢克肟的片劑重量不會超過650mg而含300mg活性成分(約370mg)頭孢地尼的片劑不超過450mg。它們本身可容易地口服。當吞咽有困難的老年人以水分散液的形式服用時，該片劑可快速崩解并分散于水中。
此外，在制粒步驟中使用乙醇、異丙醇或者乙醇或異丙醇的水溶液可獲得在水中分散性更好的片劑。
試驗實例1(崩解劑效果)按照下表1的制劑，頭孢克肟原料、微晶纖維素、一種崩解劑、輕度無水硅酸和硬脂酸鎂以分別給出的特定比例混合并用單沖頭制片機壓制該混合物得到直徑為11mm的片劑。
在1000ml水(20±1℃)中用不帶任何盤，每分鐘籃(basket)升降30個循環的日本藥典崩解試驗器評價通過上述方法制備的片劑的崩解時間。得到的崩解時間數據在表2中給出。
表1頭孢克肟原料 448.9(400mg活性成分)微晶纖維素 38.9崩解劑 38.9輕度無水硅酸 1.2硬脂酸鎂5.9總量533.8mg表2

表2表明，本發明含低取代羥丙基纖維素或交聯聚乙烯吡咯烷酮的評價崩解非常快。
試驗實施例2(粘合劑試驗)按照下表3的制劑，將用軸式磨微粒化的頭孢克肟原料、微晶纖維素和一種粘合劑、及50％(體積)乙醇在高速剪切混合器中制粒，隨后在40℃空氣流中干燥17小時并過500μm篩。將篩出的顆粒與低取代羥丙基纖維素、輕度無水硅酸和硬脂酸鎂以分別特定的比例混合，然后用單沖頭制片機上壓制得到每片的重量特定且直徑為11mm的片劑。
在試驗實施例1相同的條件下評價上述方法制得的評價的崩解時間。獲得的崩解時間數據見表4。
表3頭孢克肟 448.9(400mg活性成分)微晶纖維素38.9粘合劑4.9(14.6)低取代羥丙基纖維素38.9輕度無水硅酸 1.2硬脂酸鎂 5.9總量 538.7mg(548.4mg)表4

表4表明，用聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素(L型)或羥丙甲基纖維素作粘合劑的片劑崩解快。
試驗實施例3(合成甜味劑粒度研究)按照下表5的制劑，將用軸式磨微粒化的頭孢克肟原料、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮、及50％(體積)乙醇在高速剪切混合器中制粒，隨后在40℃空氣流中干燥17小時并過500μm篩。將篩出的顆粒與輕度無水硅酸、硬脂酸鎂、草莓粉末矯味劑和市售糖精鈣或在后面提及的實施例1制備的大粒度糖精鈣或下文提及的實施例2制備的糖精鈣和輕度無水硅酸的顆粒狀混合物以分別特定的比例混合，然后用單沖頭制片機上壓制得到每片的重量特定且直徑為11mm的片劑。
在試驗實施例1相同的條件下評價上述方法制得的評價的崩解時間。獲得的崩解時間數據見表6。
表5頭孢克肟 448.9(400mg活性成分)微晶纖維素 38.9低取代羥丙基纖維素 38.9聚乙烯吡咯烷酮4.9取代無水硅酸 1.2硬脂酸鎂 5.9草莓粉末矯味劑7.5糖精鈣或顆粒狀糖精鈣20.0總量566.2mg表6

表6表明，用粒度不小于150μm的糖精鈣或糖精鈣和輕度無水硅酸制備的片劑比用平均粒度小于150μm的市售糖精鈣制備的片劑崩解快。
試驗實施例4(制粒溶液的組份對片劑分散性的影響)用2200ml水或乙醇水溶液將用軸式磨微粒化的4566g頭孢克肟原料、405g微晶纖維素、405g低取代羥丙基纖維素和50.6g聚乙烯吡咯烷酮在高速剪切混合器中制粒，在40℃空氣流中干燥17小時后，將制粒產品過500μm篩。將篩出的顆粒與50.6g輕度無水硅酸、101.2g硬脂酸鎂、75.9g草莓粉末矯味劑和202.6g糖精鈣(粒度150-840μm)混合，然后在旋轉制片機中壓制得到每片重479mg的片劑。
用下述方法片劑通過上述方法制備的片劑的崩解時間及以分散液形式使用時的分散性。
崩解時間在1000ml水(20±1℃)中用不帶任何盤，每分鐘籃升降30個循環的日本藥典崩解試驗器評價通過上述方法制備的片劑的崩解時間。
制備分散液后的分散性將一個片劑加入50ml燒杯裝有的20ml水中，放置5放置較小自身崩解。然后，輕輕搖動燒杯攪拌，再放置1分鐘，觀察外觀。
表7

a顏色完全均勻，基本無任何沉淀。b上清液和小量沉淀。用乙醇制粒得到的片劑比用水制粒得到的片劑放置后分散性更好。
試驗實施例5(崩解試驗)試驗制劑A下文實施例1制備的片劑。試劑B下文實施例7制備的片劑。制劑C下文實施例8制備的片劑。
試驗方法在崩解試驗中，在20±1℃蒸餾水中，用日本藥典(第12板)描述的儀器，以每分鐘籃升降4個循環評價崩解時間。
試驗結果A1.13分鐘B1.30分鐘C1.02分鐘崩解試驗結果表明本發明試驗制劑A至C都表現出良好的崩解性。
實施例實施例1向糖精鈣中加入水，并將該混合物通過常規方法制粒，然后干燥，過篩并篩選出粒度不小于150μm的糖精鈣顆粒。
按照下面給出的制劑，將微粒化的頭孢克肟原料、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)和聚乙烯吡咯烷酮稱重并一起混合，然后加入水并將該混合物制粒。隨后在40℃空氣流中干燥17小時，然后過500μm篩。將篩出的顆粒與硬脂酸鎂、輕度無水硅酸、草莓矯味劑和上述顆粒狀糖精鈣按照下面的配比混合，然后用單沖頭制片機上壓制得到每片的重量特定的片劑。
表8微粒化頭孢克肟原料 448.9mg(400mg活性成分)微晶纖維素(AvicelTMPH101；旭化成) 38.9mgL-HPC(LH-21；信越化學) 38.9mg聚乙烯吡咯烷(KollidonTM30；4.9mgBASF)輕度無水硅酸(AerosilTM；富田制藥) 1.2mg硬脂酸鎂 5.9mg
糖精鈣(粒度不小于150μm) 20.0mg草莓矯味劑 7.5mg總量 566.2mg實施例2將糖精鈣和輕度無水硅酸以20∶1的比例一起混合，然后加入水。用常規方法將所得混合物制粒，然后干燥并過篩得到糖精鈣和輕度無水硅酸的顆粒狀混合物(粒度75至500μm)。
然后，按照實施例1的方法制備片劑，不同的是用21mg得到顆粒狀混合物代替了20mg糖精鈣(實施例1，表8)。
實施例3將糖精鈣和水合二氧化硅以20∶1的比例一起混合，然后加入水。用常規方法將所得混合物制粒，然后干燥并過篩得到糖精鈣和水合二氧化硅的顆粒狀混合物(粒度75至500μm)。
然后，按照實施例1的方法制備片劑，不同的是用21mg得到顆粒狀混合物代替了20mg糖精鈣(實施例1，表8)。
實施例4用與實施例1相同的方法制備每片含400mg活性成分頭孢克肟的片劑，不同的是實施例1(表8)中的L-HPC被用量相同的交聯聚乙烯吡咯烷酮(KollidonTMCL；BASF)代替。
實施例5用與實施例1相同的方法制備每片含400mg活性成分頭孢克肟的片劑，不同的是實施例1(表8)中的聚乙烯吡咯烷酮被用量相同的羥丙基纖維素(HPC-L；日曹制)代替。
實施例6用與實施例1相同的方法制備每片含400mg活性成分頭孢克肟的片劑，不同的是實施例1(表8)中的聚乙烯吡咯烷酮被用量相同的羥丙甲基纖維素(TC-5RTM；信越化學)代替。
實施例7按照實施例1(表8)相同配比，將微粒化的頭孢克肟原料、微晶纖維素、L-HPC和聚乙烯吡咯烷酮稱重并一起混合，然后加入50％乙醇并將該混合物制粒。隨后在40℃空氣流中干燥17小時，然后過500μm篩。將篩出的顆粒與硬脂酸鎂、輕度無水硅酸、草莓矯味劑和實施例1制備的顆粒狀糖精鈣(粒度不小于150μm)混合，然后在單沖頭制片機上壓制所得混合物得到與實施例1(表8)組份相同的片劑。
實施例8按照下面的配比，以與實施例7相同的方法制備含頭孢地尼的片劑。
表9微粒化頭孢地尼原料 306.8mg(300mg活性成分)微晶纖維素(AvicelTMPH101) 29.2mgL-HPC(LH-21) 29.2mg聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon 30) 3.7mg輕度無水硅酸(Aerosil) 0.9mg硬脂酸鎂4.4mg糖精鈣(粒度不小于150μm) 15.0mg草莓矯味劑 5.6mg總量 394.8mg
權利要求
1.一種合成甜味劑，選自糖精或其鹽和環己氨磺酸或其鹽，其各自通過濕法制粒或干法制粒制備，并具有不小于150μm的平均粒度。
2.權利要求1所述的合成甜味劑，其粒度不小于150μm。
3.一種顆粒狀合成甜味劑，其含有一種合成甜味劑和輕質無水硅酸和/或水合二氧化硅。
全文摘要
本發明涉及一種合成甜味劑，其選自糖精或其鹽和環己氨磺酸或其鹽，其各自通過濕法制粒或干法制粒制備，并具有不小于150μm的平均粒度。本發明還涉及一種顆粒狀合成甜味劑，其含有一種合成甜味劑和輕質無水硅酸和/或水合二氧化硅。
文檔編號A61K47/30GK1409995SQ02141260
公開日2003年4月16日 申請日期2002年6月26日 優先權日1996年2月29日
發明者山口久己 申請人:藤澤藥品工業株式會社