專利名稱：抗hiv藥物齊多夫定粉針劑及其制備方法
技術領域：
本發明涉及藥物制劑領域，更具體涉及一種抗HIV藥物齊多夫定粉針劑，還涉及該藥物制劑的制備方法。
背景技術：
齊多夫定(AZT，Zidovudine)為第一個治療HIV感染/AIDS重要藥物，對人體HIV-1，HIV-2和HTLV-I型病毒均有活性。體外試驗結果顯示，對貓白血病病毒、血友病毒、Harvey鼠肉瘤病毒、鼠血友病毒、猴T-淋巴細胞病毒等均顯示活性。以感染有艾滋病的病人體內分離得到的菌株所進行的體外藥效學試驗結果表明齊多夫定的ID50值為0.003-0.013μg/ml，ID90值為0.03-0.3μg/ml。目前上市的劑型主要為口服制劑和注射液。其口服生物利用度約為60％，和食物一起服用時，其血峰濃度會下降約50％。因而臨床上對危重病人多采用注射給藥的方式進行治療。
齊多夫定在水中溶解度比較小(約2％)，在固體狀態時其物理化學性質均比較穩定，但在溶液狀態時對光和熱不穩定。因此在醫藥上將其制備成注射劑使用時則需制備成較大體積使用(如目前上市的商品規格為每10ml溶液中含齊多夫定0.1g)，處方中同時還需加入穩定劑，所制備的產品還需低溫和避光保存，以防止發生水解或光解反應，影響產品質量。
發明內容
本發明的目的在于提供一種抗HIV藥物的齊多夫定粉針劑，該劑質量穩定，而且運輸方便、貯存周期較長，同時可降低臨床使用時的不良反應。
本發明的另一個目的在于提供一種制備藥物制劑的方法，該方法易行，生產工藝簡便。
為了達到上述目的，本發明采用以下技術方案該針劑由齊多夫定和氫氧化鈉組成，齊多夫定和氫氧化鈉的重量比為3∶1-10∶1，調節水溶液的PH值為9-12，其步驟是將齊多夫定溶于等摩爾的氫氧化鈉溶液中，必要時調節溶液的pH值至9-12，加活性炭4-7g脫色20-30min，粗濾除炭，在無菌條件下精濾濾過，將濾液噴霧干燥，制成干粉，按每瓶0.05-0.5g的規格分裝于西林瓶中或將濾液在無菌條件下分裝于西林瓶中，按常規方法冷凍干燥，即得。
根據本發明的技術方案，所述的齊多夫定粉針劑，其主要活性物質為齊多夫定或齊多夫定鈉鹽或這兩種物質的混和物。該粉針劑中除加入氫氧化鈉作為增溶劑或成鹽劑外，可以不加入其它輔料。也可以加入1-10％藥劑上可接受的水溶性輔料作為骨架，主要選自氯化鈉、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇或右旋糖酐等。
本發明與現有技術相比，具有以下優點和效果該粉針劑所用輔料少、生產工藝簡便、產品質量穩定，而且運輸方便、貯存周期較長，同時降低臨床使用時的不良反應。還可以避免因加入過多輔料或產品質量不穩定(水解或光解)而產生靜脈刺激性等不良反應。
具體實施例方式
實施例1齊多夫定粉針劑的制備方法之一稱取齊多夫定100g，加入1mol/LNaOH溶液380ml(相當于氫氧化鈉15g)和熱注射用水2000ml，使其溶解后，攪拌，加活性炭6g，繼續攪拌30min，加注射用水至2600ml，脫炭，取樣，經檢驗pH(約10)、含量合格后，用0.22μm的微孔濾膜過濾除菌回流至溶液澄明。在無菌條件下，將所制得的無菌溶液按2.6ml/瓶灌裝于滅菌西林瓶中，按常規方法冷凍干燥后，取出樣品，在100級層流罩下，加蓋丁基橡塞；然后軋鋁蓋，燈檢，貼標簽，抽樣進行成品檢驗，即得。使用時將本品(0.1g/瓶)用適量注射用水或輸液充分溶解，再加入100ml或250ml的0.9％氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液中，最終齊多夫定濃度不超過4mg/ml，靜脈滴注，滴注時間應大于1小時。
實施例2齊多夫定粉針劑的制備方法之二稱取齊多夫定100g，加1mol/LNaOH溶液250ml(相當于氫氧化鈉10g)和熱注射用水2000ml，加熱使其溶解后，攪拌，加活性炭5g，繼續攪拌30min，加注射用水至2600ml，脫炭，取樣，經檢驗pH(約9)、含量合格后，用0.22μm的微孔濾膜過濾除菌回流至溶液澄明。在無菌條件下，將所制的無菌溶液按2.6ml/瓶灌裝于滅菌西林瓶中，按常規方法冷凍干燥，包裝，即得。
實施例3齊多夫定粉針劑的制備方法之三稱取齊多夫定100g，加2mol/LNaOH溶液400ml(相當于氫氧化鈉32g)和熱注射用水2000ml使其溶解后，攪拌，加鹽酸調節pH至12，加活性炭6g，繼續攪拌30min，加注射用水至2600ml，脫炭，取樣，經檢驗pH(約12)、含量合格后，用0.22μm的微孔濾膜過濾除菌回流至溶液澄明。在無菌條件下，將所制的無菌溶液按2.6ml/瓶灌裝于滅菌西林瓶中，按常規方法冷凍干燥，包裝，即得。
實施例4齊多夫定粉針劑的制備方法之四稱取齊多夫定100g，氯化鈉100g，加1mol/LNaOH溶液380ml(相當于氫氧化鈉15g)和熱注射用水約2000ml，使其溶解后，攪拌，加活性炭6g，繼續攪拌30min，加注射用水至2600ml，脫炭，取樣，經檢驗pH(約10)、含量合格后，用0.22μm的微孔濾膜過濾除菌回流至溶液澄明。在無菌條件下，將所制的無菌溶液按2.6ml/瓶灌裝于滅菌西林瓶中，按常規方法冷凍干燥，包裝，即得。
實施例5齊多夫定粉針劑的制備方法之五稱取齊多夫定100g，加1mol/LNaOH溶液380ml(相當于氫氧化鈉15g)和熱注射用水2000ml，使其溶解后，攪拌，加活性炭6g，繼續攪拌30min，用0.22μm的微孔濾膜過濾除菌回流至溶液澄明。在無菌條件下，將所制的無菌溶液采用噴霧干燥的方法制成干粉，然后將將所制備的干粉在無菌條件下按每瓶0.1g的規格分裝于西林瓶中，在100級層流罩下，加蓋丁基橡塞；然后軋鋁蓋，燈檢，貼標簽，抽樣進行成品檢驗，即得。使用時將本品(0.1g/瓶)用適量注射用水或輸液充分溶解，再加入100ml或250ml的0.9％氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液中，最終齊多夫定濃度不超過4mg/ml，靜脈滴注，滴注時間應大于1小時。
實施例6齊多夫定粉針劑的制備方法之六稱取齊多夫定100g，加乳糖100g，加1mol/LNaOH溶液380ml(相當于氫氧化鈉15g)和熱注射用水約2000ml，使其溶解后，攪拌，加活性炭6g，繼續攪拌30min，用0.22μm的微孔濾膜過濾除菌回流至溶液澄明。在無菌條件下，將所制的無菌溶液采用噴霧干燥的方法制成干粉，然后將所制備的干粉在無菌條件下按每瓶0.1g的規格分裝于西林瓶中，在100級層流罩下，加蓋丁基橡塞；然后軋鋁蓋，燈檢，貼標簽，抽樣進行成品檢驗，即得。
所制備粉針劑的性能試驗1、急性毒性試驗取昆明種小白鼠50只，體重20±1g，隨機分為5組(每組雌雄各半)；第1組每只尾靜脈注射5％的樣品(按實施例1制備)溶液0.4ml，劑量為1g/kg；第2組每只尾靜脈注射4.25％的樣品溶液0.4ml，劑量為0.85g/kg；第3組每只尾靜脈注射3.6％的樣品溶液0.4ml，劑量為0.725g/kg；第4組每只尾靜脈注射3.1％的樣品溶液0.4ml，劑量為0.62g/kg；第5組每只尾靜脈注射2.6％的樣品溶液0.4ml，劑量為0.52g/kg。注射給藥后即刻觀察動物的死亡情況。結果表明本發明制備的樣品(實施例一)的LD50為0.77g/kg，同法對齊多夫定原料藥的LD50進行試驗，結果為0.76g/kg，即本發明制備樣品的毒性與原料藥比較無明顯的增加。
2、異常毒性試驗以氯化鈉注射液為溶劑，將按實施例1-6制備的樣品分別制成每1ml中約含齊多夫定10mg的溶液，每只小白鼠尾靜脈在4～5秒內勻速注入0.5ml，觀察小鼠在48小時內是否死亡。結果，6種樣品靜脈注射給藥后48小時內均無死亡。由此表明齊多夫定粉針劑靜脈注射給藥比較安全。
3、對大耳白家兔靜脈血管的刺激性反應。
以0.9％氯化鈉注射液為溶劑，將按實施例1制備的樣品分別制成每1ml中約含齊多夫定1mg和4mg的溶液，作為受試溶液；以氯化鈉注射液為陰性對照溶液，每天分別耳靜脈注射給藥1次，每次劑量為10ml/只，連續給藥7天，進行刺激性試驗。結果，齊多夫定粉針劑兔耳靜脈注射給藥，連續7天，高濃度(4mg/ml)對兔耳靜脈血管有輕度刺激性反應，低濃度(1mg/ml，臨床常用藥濃度)則無明顯刺激性反應。
4、全身過敏性試驗以氯化鈉注射液為溶劑，將按實施例1制備的樣品制成每1ml中約含齊多夫定1mg的溶液，作為受試藥液；以人血白蛋白作為陽性對照組；以0.9％氯化鈉注射液作為陰性對照組，進行全身過敏性試驗。結果，齊多夫定粉針劑與0.9％氯化鈉注射液一樣在豚鼠靜脈給藥后15分鐘內均未出現興奮不安、抓鼻、豎毛、打噴嚏、呼吸困難、痙攣、休克和死亡。這表明齊多夫定粉針劑無全身過敏性反應。
5、溶解度試驗及pH值試驗取按本發明實施例1至實施例6制備的樣品各2.5g，分別加水7.5ml后振搖，結果均在1分鐘內完全溶解，由此說明其溶解度大于25％；而齊多夫定原料藥的溶解度僅為2％。依法對其pH值進行測定，結果分別為10.2、8.9、12.2、10.8、11.2和10.0。用100ml葡萄糖注射液稀釋后其pH均在9-10之間。
6、光穩定性試驗取按實施例1制備的樣品，除去外包裝，置于澄明度檢測儀(光照強度約為5000Lx)照射10天，于第0天和10天取樣檢查，結果表明按實施例1制備樣品光照后有關物質及降解產物檢查增加0.1％，含量下降約0.5％；同法對齊多夫定注射液樣品進行檢查，結果表明齊多夫定注射液樣品光照后有關物質及降解產物檢查增加1.5％，含量下降約10％。由此可見，本發明的齊多夫定粉針劑的光穩定性明顯優于齊多夫定注射液。
7、熱穩定性試驗取按實施例1制備的樣品，于60℃的恒溫烘箱中加熱10天，于第0和10天取樣檢查，結果表明按實施例1制備樣品于60℃加熱10天后有關物質及降解產物檢查無明顯變化，含量測定結果也無明顯變化；同法對齊多夫定注射液樣品進行檢查，結果表明齊多夫定注射液樣品60℃加熱10天后其有關物質及降解產物檢查增加0.5％，含量下降約7％。由此可見，本發明的齊多夫定粉針劑的熱穩定性也明顯優于齊多夫定注射液。
權利要求
1.一種抗HIV藥物齊多夫定粉針劑，其特征在于該粉針劑由齊多夫定和氫氧化鈉組成，齊多夫定和氫氧化鈉的重量比為3∶1～10∶1，調節水溶液的pH為9-12。
2.根據權利要求1所述的一種抗HIV藥物齊多夫定粉針劑，其特征在于該粉針劑中加入1-10％藥劑上可接受的水溶性輔料作為骨架。
3.一種實現權利要求1所述的抗HIV藥物齊多夫定粉針劑的制備方法，該方法包括下列步驟首先將抗HIV藥物齊多夫定溶于氫氧化鈉溶液中，調節pH值至9-12；其次是加活性炭4-7g脫色20-30min；第三是粗濾除炭，在無菌條件下精濾濾過；第四是將濾液采用噴霧干燥的方法制成干粉；第五是將所制備的干粉在無菌條件下分裝于西林瓶中。
全文摘要
本發明公開了一種抗HIV藥物齊多夫定粉針劑及其制備方法。其特征在于該粉針劑主要由齊多夫定和氫氧化鈉組成。其中，齊多夫定和氫氧化鈉的重量比為3∶1～10∶1，其水溶液的pH為9－12。本發明所述的粉針劑不僅具有生產工藝簡便、方法易行，運輸方便，而且還較水針劑產品具有穩定性好，質量高，貯藏周期長。
文檔編號A61K31/7072GK1404840SQ0213921
公開日2003年3月26日 申請日期2002年10月28日 優先權日2002年10月28日
發明者劉萬忠 申請人:劉萬忠