專利名稱：一種注射用雷貝拉唑鈉的制作方法
技術領域：
本發明涉及制劑加工領域，具體地說是含有雷貝拉唑鈉的制劑。
背景技術：
雷貝拉唑鈉的化學結構為 化學名2-[[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-α-吡啶基]甲基]亞硫酰基-1H-苯并咪唑鈉]雷貝拉唑鈉(sodium rabeprazole)是繼奧美拉唑、蘭索拉唑后最新的苯并咪唑取代物，為壁細胞尖端分泌膜內質子泵的強抑制劑，雷貝拉唑鈉特異性地抑制H+-K+-ATP酶的活性，該酶是胃酸生成的關鍵酶，對基礎胃酸和由刺激引起的胃酸分泌有抑制作用。雷貝拉唑鈉適用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍、糜爛性胃-食管反流疾病、幽門螺旋桿菌、zollinger-ellison綜合癥。現臨床應用的為雷貝拉唑鈉腸溶片和雷貝拉唑鈉腸溶膠囊。
雷貝拉唑鈉在酸性條件下不穩定，在胃酸中容易被破壞，制成腸溶片或腸溶膠囊后口服吸收起效較慢，且生物利用度較低。
發明內容
為了使雷貝拉唑鈉治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、糜爛性胃-食管反流疾病、幽門螺旋桿菌、zollinger-ellison綜合癥的功能充分發揮，應當選擇和研究更有利于藥品有效成分吸收利用并加快藥品有效成分吸收利用的劑型。
從藥理、藥代動力學角度分析，通過肌肉或靜脈注射用藥，既能避免避免雷貝拉唑鈉口服在胃酸中被破壞，又能使雷貝拉唑鈉迅速被血液吸收或直接進入血液，提高雷貝拉唑鈉在血液中的濃度和縮短達峰時間，迅速被人體利用，可以達到迅速起效和提高生物利用度的目的。但是由于雷貝拉唑鈉本身性質不穩定，容易在酸性環境中破壞，其水溶液性質也非常不穩定，臨床使用的奧美拉唑注射液也常有變色情況發生，由于以上因素的影響，給該類藥物注射用制劑的配方研究和加工制備帶來很大的困難，到目前為止，還未有成功的將雷貝拉唑鈉加工制成注射用制劑的文獻報道，更沒有可實用的注射用制劑上市。
為了使雷貝拉唑鈉在使用后能夠達到迅速起效和提高生物利用度的目的，本發明提供了一種新的含有雷貝拉唑鈉的制劑，它以雷貝拉唑鈉為活性組分，添加適量的輔劑加工制成，可用于肌肉注射和靜脈注射，雷貝拉唑鈉制劑組合物通用名稱為——注射用雷貝拉唑鈉。
本發明內容包括注射用雷貝拉唑鈉制劑組合物的配方和制備方法。
本發明所述的注射用雷貝拉唑鈉的制劑組合物的配方如下活性組分 雷貝拉唑鈉輔劑包括 賦形劑pH調節劑抗氧化劑上述配方各組分的含量范圍如下雷貝拉唑鈉(1～50)份(重量份數，以下同)賦形劑(10～500)份pH調節劑 (1～50)份抗氧化劑 (1～50)份經過穩定性實驗和臨床藥理實驗確認，其優選的含量范圍為雷貝拉唑鈉(5～20)份(重量份數，以下同)賦形劑(50～300)份pH調節劑 (2～20)份抗氧化劑 (1～20)份其最佳含量范圍為雷貝拉唑鈉(8～12)份(重量份數，以下同)賦形劑(100～200)份pH調節劑 (4～8)份抗氧化劑 (1～10)份由于雷貝拉唑鈉在酸性環境或有水存在的情況下不穩定，容易造成分解變質和藥效的損失，本發明人經過研究后認為，本發明雷注射用貝拉唑鈉制劑組合物配方的關鍵是控制好雷貝拉唑鈉與pH調節劑相互間的用量比例以及控制該制劑凍干品的殘留水分。
經穩定性實驗和臨床藥理實驗篩選研究后，本發明人確認，在前述注射用雷貝拉唑鈉制劑配方中，活性組分雷貝拉唑鈉與pH調節劑之間的用量應當控制在如下重量比例其優選重量比例為雷貝拉唑鈉∶pH調節劑＝(0.25～10)∶1最佳重量比例為雷貝拉唑鈉∶pH調節劑＝(1～3)∶1控制注射用雷貝拉唑鈉制劑中水分的方法是在制備過程中控制冷凍干燥的溫度、時間和真空度等參數來實施的。本發明所述的注射用雷貝拉唑鈉，其凍干品水分控制在≤2.0％。
其優選水分控制指標為≤1.0％。
其最佳水分控制指標為≤0.5％。
本發明所述的注射用雷貝拉唑鈉制劑組合物的配方所說的賦形劑，可選用通用于藥物注射用劑型的氯化鈉、甘露醇、右旋糖苷等，經過血管刺激性實驗和臨床藥效學實驗及穩定性實驗，優選使用氯化鈉和甘露醇，綜合分析，以選用甘露醇為最佳。
本發明所述的注射用雷貝拉唑鈉制劑組合物的配方所說的pH調節劑，可選用通用于藥物注射用劑型的氫氧化鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸鈉、枸櫞酸鈉，經過血管刺激性實驗和臨床藥效學實驗及穩定性實驗，優選使用磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉或磷酸鈉，綜合分析，以選用磷酸氫二鈉為最佳。
本發明所述的注射用雷貝拉唑鈉制劑組合物的配方所說的抗氧化劑，可選用通用于藥物注射用劑型的亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、偏重亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、甲醛合次硫酸氫鈉、連二亞硫酸鈉、丙酮合亞硫酸氫鈉、羥基甲烷硫酸鈉，經過血管刺激性實驗和臨床藥效學實驗及穩定性實驗，優選亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉和硫代硫酸鈉，綜合分析，以選用亞硫酸氫鈉為最佳。
本發明所述注射用雷貝拉唑鈉的制備方法如下
按前述配方用量稱取一定量的活性組分雷貝拉唑鈉、賦形劑、pH調節劑、抗氧化劑，將其溶解于相當于上述組分總重量2～10倍的無菌注射用水中，經0.22μm的微孔濾膜過濾，按制劑規格要求分裝于玻璃瓶中，在無菌條件下進行冷凍干燥，預凍-40℃～-35℃5～7小時，然后緩慢升溫，并啟動真空泵，保持凍干機中真空度0.15mmHg，低溫真空干燥約28～32小時，至凍干機擱板的溫度到0℃左右，再繼續升溫至10℃，繼續保持凍干機中真空度0.1mmHg，高溫真空干燥約2.5～3.5小時，使凍干品的水分達到標準要求，即得到注射用雷貝拉唑鈉。
上述配方中雷貝拉唑鈉也可以用雷貝拉唑鉀代替。
使用本發明所提供的配方和制備方法制成的注射用雷貝拉唑鈉可用于肌肉注射和靜脈注射。
本發明雷貝拉唑鈉粉針劑穩定性良好，可達到保質期2年以上，并且避免了胃酸對雷貝拉唑鈉的破壞，提高了生物利用度，縮短了達峰時間。
本發明所述的注射用雷貝拉唑鈉與現有技術的腸溶片(或腸溶膠囊)相比，具有以下優點1、本發明注射用雷貝拉唑鈉起效快。一般靜脈注射使用雷貝拉唑鈉10mg，血液中的雷貝拉唑鈉血藥濃度迅速達到峰濃度，肌肉注射使用注射用雷貝拉唑鈉10mg，血藥濃度的達峰時間為0.5小時，而使用同等劑量的雷貝拉唑鈉腸溶片的血藥濃度的達峰時間為2小時。
2、本發明注射用雷貝拉唑鈉生物利用度高，一般靜脈注射使用注射用雷貝拉唑鈉10mg，血液中的雷貝拉唑鈉血藥峰濃度為421ug/L，而使用同等劑量的雷貝拉唑鈉腸溶片的血藥濃度峰值只能達到293ug/L。
3、本發明注射用雷貝拉唑鈉起效快，一般靜脈注射使用注射用雷貝拉唑鈉10mg可迅速減輕潰瘍引起的疼痛，一般注射后5～10分鐘即可起效，肌肉注射使用注射用雷貝拉唑鈉10mg，一般注射后20分鐘即可起效，而使用同等劑量的雷貝拉唑鈉腸溶片，一般半小時后才可明顯感覺到疼痛的減輕。對于消化性潰瘍病人來說，迅速減輕潰瘍所帶來的疼痛是非常必要的。
4、本發明注射用雷貝拉唑鈉對消化性潰瘍病人的治愈速度更快，治愈率也更高。在1周內，注射用雷貝拉唑鈉的治愈率為61％，而使用同等劑量的雷貝拉唑鈉腸溶片的治愈率為13％，在2周時，雷貝拉唑鈉粉針的治愈率為84％，雷貝拉唑鈉腸溶片的治愈率為48％，在4周時，雷貝拉唑鈉粉針的治愈率為93％，雷貝拉唑鈉腸溶片的治愈率為69％。
5、本制劑為注射用冷凍干燥制品，水分含量低，酸堿環境恒定，制劑的穩定性提高。兩年內降解產物的比例不到1％。
6、本制劑生產工藝簡單，質量容易控制。
7、本制劑便于攜帶、貯存和運輸。
具體實施例方式現以實施例說明本發明的具體實施方式
，詳見表1
表1注射用雷貝拉唑鈉實施例表
權利要求
1.一種含有雷貝拉唑鈉的制劑，其特征是以雷貝拉唑鈉為活性組分，可用于肌肉和靜脈注射的注射用雷貝拉唑鈉制劑組合物。
2.根據權利要求1所述的含有雷貝拉唑鈉的制劑，其特征在于所說的注射用雷貝拉唑鈉制劑組合物的配方如下活性組分 雷貝拉唑鈉輔劑包括 賦形劑pH調節劑抗氧化劑
3.根據權利要求1或2所述的含有雷貝拉唑鈉的制劑，其特征在于所說的注射用雷貝拉唑鈉制劑組合物的配方各組分的含量范圍如下雷貝拉唑鈉 (1～50)份(重量份數，以下同)賦形劑 (10～500)份pH調節劑 (1～50)份抗氧化劑 (1～50)份
4.根據權利要求1或2所述的含有雷貝拉唑鈉制劑，其特征在于所說的注射用雷貝拉唑鈉制劑組合物的配方各組分的優選含量范圍如下雷貝拉唑鈉 (5～20)份(重量份數，以下同)賦形劑 (50～300)份pH調節劑 (2～20)份抗氧化劑 (1～20)份
5.根據權利要求1或2所述的含有雷貝拉唑鈉制劑，其特征在于所說的注射用雷貝拉唑鈉制劑組合物的配方各組分的最佳含量范圍如下雷貝拉唑鈉 (8～12)份(重量份數，以下同)賦形劑 (100～200)份pH調節劑 (4～8)份抗氧化劑 (1～10)份
6.根據權利要求1或2所述的含有雷貝拉唑鈉制劑，其特征在于所說的注射用雷貝拉唑鈉制劑組合物的配方中雷貝拉唑鈉與pH調節劑的優選用量比例為雷貝拉唑鈉∶pH調節劑＝(0.25～10)∶1 (重量比例)
7.根據權利要求1或2所述的含有雷貝拉唑鈉制劑，其特征在于所說的注射用雷貝拉唑鈉制劑組合物的配方中雷貝拉唑鈉與pH調節劑的最佳用量比例為雷貝拉唑鈉∶pH調節劑＝(1～3)∶1 (重量比例)
8.根據權利要求1或2所述的含有雷貝拉唑鈉制劑，其特征在于所說的注射用雷貝拉唑鈉制劑組合物的配方中其賦形劑選用甘露醇或氯化鈉，以甘露醇最佳。
9.根據權利要求1或2所述的含有雷貝拉唑鈉制劑，其特征在于所說的注射用雷貝拉唑鈉制劑組合物的配方中其pH調節劑為磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉或磷酸鈉，以磷酸氫二鈉最佳。
10.根據權利要求1或2所述的含有雷貝拉唑鈉制劑，其特征在于所說的注射用雷貝拉唑鈉制劑組合物的配方中其抗氧劑為亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或硫代硫酸鈉，以亞硫酸氫鈉最佳。
11.根據權利要求1或2所述的含有雷貝拉唑鈉制劑，其特征在于所說的注射用雷貝拉唑鈉制劑組合物中的水分控制在≤2％，其優選指標為≤1％，最佳指標為≤0.5％。
12.根據權利要求1或2所述的含有雷貝拉唑鈉制劑，其特征在于注射用雷貝拉唑鈉的制備方法如下按配方用量稱取一定量的活性組分雷貝拉唑鈉、賦形劑、pH調節劑、抗氧化劑，將其溶解于無菌注射用水中，經0.22μm的微孔濾膜過濾，按制劑規格要求分裝于玻璃瓶中，在無菌條件下進行冷凍干燥，預凍-40℃～-35℃5～7小時，然后緩慢升溫，低溫真空干燥約25～32小時，再繼續升溫至10℃，高溫真空干燥約2.5～3.5小時，使凍干品的水分達到標準要求，即得到注射用雷貝拉唑鈉。
13.根據權利要求1或2所述的含有雷貝拉唑鈉制劑，其特征在于其活性成分雷貝拉唑鈉可以用雷貝拉唑鉀代替。
全文摘要
本發明提供了一種注射用雷貝拉唑鈉，該藥物包含雷貝拉唑鈉以及賦形劑和pH調節劑、抗氧劑等。臨床用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍、糜爛性胃－食管反流疾病、幽門螺旋桿菌、zollinger－ellison綜合癥。可以避免雷貝拉唑鈉口服在胃酸中被破壞，并達到迅速起效和提高生物利用度的目的。
文檔編號A61P1/04GK1410062SQ0213578
公開日2003年4月16日 申請日期2002年11月12日 優先權日2002年11月12日
發明者黃振華 申請人:黃振華