專利名稱：一種氯氮平口服緩、控釋固體制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種用于治療精神分裂癥的口服西藥制劑，特別是指一種氯氮平口服緩、控釋固體制劑。
背景技術：
氯氮平屬非典型的抗精神病藥物，對精神分裂癥陽性或陰性癥狀均有較好地療效，它有別于傳統或經典的抗精神病藥物之處在于有著較高的臨床效能，并在較低的日劑量下不產生錐體外系副作用，對傳統抗精神病藥物治療療效不顯著或治療阻抗者，仍可在不同程度上提高療效約30％，因此特別適用于難治性精神分裂癥。雖然氯氮平幾乎不產生錐體外系的副作用，但在臨床應用中仍發現有較多的其它方面的不良反應，包括其一即常見的有頭痛、頭昏、精神萎靡、多汗、口涎分泌多、惡心或嘔吐、便秘和體重增加；其二即較少見的有不安、精神錯亂、視力模糊、血壓升高，嚴重的連續頭痛；其三還會產生心動過速、低血壓或體位性低血壓暈厥等心血管方面的問題；其四是體溫升高；其五是使用過量時易發生心律失常或譫妄或呼吸抑制。以上不良反應多與氯氮平的劑量和血藥濃度波動大有關，這在一定程度上影響了其在臨床上的廣泛應用。目前國內使用的氯氮平制劑多為傳統的普通制劑，口服血藥濃度波動大，有血藥濃度的“峰谷”現象，血藥濃度時高時低，高時遠遠超過最適宜的治療濃度，以致可能發生中毒或較嚴重的不良反應；低時可能遠在所需的治療濃度之下，以致不能產生療效。經檢索已公開的中國專利文獻，發現涉及的專利(申請)多將氯氮平作為輔藥使用，如ZL9710478.5號專利《安神鎮狂丸及其制備方法》及ZL95117410.X號專利《一種抗精神病的寧神藥物組合物》所公開的藥物配方，氯氮平所占比重及單片絕對含量較低，難于有效地發揮氯氮平的藥力。
發明內容
本發明的目的是根據氯氮平的特性和藥效，提供一種將其制成緩、控釋長效制劑的配方和制備方法，使病人口服后血藥濃度波動小，提高氯氮平使用的安全性和療效。
根據上述目的設計了一種氯氮平口服緩、控釋固體制劑的配方，包括氯氮平組份、作為骨架的輔料和填充料，組份還包括淀粉、羥丙甲纖維素、乙基纖維素、硬脂酸鎂、滑石粉、純水、乙醇。在配方中各組份制成千片片劑的取值范圍為氯氮平25～250克，淀粉2.5～50克，羥丙甲纖維素0.1～3克，乙基纖維素0.05～2克，硬脂酸鎂0.25～3克，滑石粉0.5～15克，純水3～60毫升，乙醇2～30毫升。生產中，以制成千片片劑為例，各組份的較佳處方取值范圍為氯氮平40～125克，淀粉2.5～20克，羥丙甲纖維素0.1～1.5克，乙基纖維素0.05～1克，硬脂酸鎂0.25～1克，滑石粉0.5～5克，純水3～30毫升，乙醇2～15毫升。
根據上述目的還設計了一種氯氮平口服緩、控釋固體制劑的制備方法，該方法的第一步是將氯氮平原料藥粉碎并過80～160目篩后，置入攪拌器中加入淀粉再充分攪拌；第二步，先加入乙基纖維素醇溶液并充分攪拌，再加入羥丙甲纖維素水溶液充分攪拌后形成濕狀軟材；第三步，將濕狀軟材過16目篩制成濕潤顆粒，置60～70℃烘房中通風干燥后用18目篩整粒；第四步，整粒后加入硬脂酸鎂和滑石粉，充分攪拌混合，再用淺凹沖壓成片，即可分裝。其中，乙基纖維素醇溶液的使用濃度為1～10％，羥丙甲纖維素水溶液的使用濃度為2～8％；操作時的攪拌時間一般控制在3～15分鐘。應注意的是，在制備藥劑時必須先加入乙基纖維素醇溶液，羥丙甲纖維素溶液應后加入，且兩者不能混合后一起加入。
本發明針對氯氮平傳統(普通)片劑存在的不足，將其制成緩、控釋長效制劑，每天僅需口服一次，病人口服后血藥濃度波動小，維持了平穩的血藥濃度，基本消除了血藥濃度時高時低的“峰谷”現象，減輕或減少了不良反應的發生，顯著提高了氯氮平的使用安全性和療效，充分體現了高效、方便的特點；由于精神病患者自理能力差，容易出現漏服或拒服藥物的情況，采用本發明制備的片劑大大減少了服藥次數，將會大為提高患者服藥依從性。具體實施方案
按本發明的藥物組成成分，下表給出了3個實施例，所取藥量以克稱重，以每千片片劑用量計。表中所述配比，可根據具體的加工工序工藝進行調整，由于只有一味主藥，針對患者的個體差異，應根據其產生耐受性的程度，先由小劑量片劑開始逐漸調整到大劑量片劑；也可采用開始治療時一次一片小劑量片劑(如以氯氮平含量50毫克計)，三日后一次二片，七日后穩定在一次三片；最大劑量一次六片。根據用藥需求，還可將配比處方中的單片片劑中所含主藥按比例增加，最大調控范圍25～250毫克/片。
本發明根據臨床使用需要，如制成單片含氯氮平50毫克的片劑，用法為每日口服一次，早上或晚上服用。使用時先由小劑量逐漸調整用量，開始治療時一次一片，三日后一次二片，七日后穩定在一次三片，最大劑量一次六片。
在使用羥丙甲纖維素和乙基纖維素作為緩、控釋材料時，羥丙甲纖維素既可單獨使用制成凝膠骨架型緩、控釋制劑，也可與乙基纖維素混合在一起使用，以改變藥物溶出度和膜的溶解度，達到藥物平穩的緩釋或控釋的目的。本發明采用兩者混合使用的方法來制備氯氮平緩、控制劑，其機理為當藥物口服進入胃、腸后，遇水首先在藥物表面潤濕形成凝膠層，使表面藥物溶出；凝膠層繼續水化，骨架溶脹、凝膠層增厚從而延緩藥物的釋放；隨著時間的推移，骨架逐漸水化并溶蝕，水份向中心滲透至骨架完全溶蝕，最后使藥物全部釋放。在這里，釋放度是緩、控釋制劑質量控制的關鍵性指標。本發明的緩釋度測定方法和指標設計為取樣品，按照中國藥典2000年版釋放度測定法(附錄XD第一法)、采用溶出度測定法(附錄XC第一法)的裝置，以0.1Mol/L鹽酸溶液1000毫升為溶劑，轉速為每分鐘100轉，依法操作，經2小時，取溶液10毫升，過濾，精密量取續液適量，用0.1Mol/L鹽酸溶液定量稀釋制成每毫升中約含5微克藥物的溶液，搖勻，照分光光度法(附錄IV A)，在240納米波長處測定吸收度。殘片用磷酸鹽緩沖液(PH值6.0)[取磷酸二氫鈉(NaH2PO42H2O)107克與磷酸氫二鈉(Na2HPO412H2O)46克，加水使之溶解成5000毫升，搖勻]1000毫升為溶劑，依法操作，經4小時、8小時、12小時，分別取溶液10毫升，過濾并即時在操作容器中補充PH值6.0的磷酸鹽緩沖液10毫升，取續濾液作為供試品溶液，照上述“精密量取續濾液適量”開始，至“在240納米的波長處測定吸收度”依法操作。另精密稱取經105℃干燥至恒重的氯氮平對照品適量，用0.1Mol/L鹽酸溶液定量稀釋制成每毫升約含藥5微克的溶液，同法測定吸收度，計算出每片的釋放量。本發明在2小時、6小時、10小時、14小時的釋放量應分別為標不量的25～45％、40～60％、50～75％和80％以上，均應符合規定。
權利要求
1、一種氯氮平口服緩、控釋固體制劑的配方，包括氯氮平組份、作為骨架的輔料和填充料，其特征是該藥物的原料組份還包括
淀粉、羥丙甲纖維素、乙基纖維素、硬脂酸鎂、滑石粉、純水、乙醇。
2、根據權利要求1所述的配方，其特征是所述配方以制成千片片劑計，各組份的處方取值范圍為
氯氮平25～250克淀粉 2.5～50克
羥丙甲纖維素 0.1～3克 乙基纖維素 0.05～2克
硬脂酸鎂 0.25～3克滑石粉0.5～15克
純水 3～60毫升乙醇 2～30毫升
3、根據權利要求2所述的配方，其特征是以制成千片片劑為例，各組份的較佳處方取值范圍為
氯氮平40～125克淀粉 2.5～20克
羥丙甲纖維素 0.1～1.5克 乙基纖維素 0.05～1克
硬脂酸鎂 0.25～1克滑石粉0.5～5克
純水 3～30毫升乙醇 2～15毫升
4、一種氯氮平口服緩、控釋固體制劑的制備方法，其特征是
第一步，將氯氮平原料藥粉碎并過80～160目篩后，置入攪拌器中加入淀粉再充分攪拌；
第二步，先加入乙基纖維素醇溶液并充分攪拌，再加入羥丙甲纖維素水溶液充分攪拌后形成濕狀軟材；
第三步，將濕狀軟材過16目篩制成濕潤顆粒，置60～70℃烘房中通風干燥后用18目篩整粒；
第四步，整粒后加入硬脂酸鎂和滑石粉，充分攪拌混合，再用淺凹沖壓成片，即可分裝。
5、根據權利要求4所述的制備方法，其特征是乙基纖維素醇溶液的使用濃度為1～10％，羥丙甲纖維素水溶液的使用濃度為2～8％。
6、根據權利要求4所述的制備方法，其特征是所述的攪拌時間一般控制在3～15分鐘。
全文摘要
一種氯氮平口服緩(控)釋固體制劑的配方及制備方法，包括氯氮平及作為骨架的輔料和填充料淀粉、羥丙甲纖維素、乙基纖維素、硬脂酸鎂、滑石粉等。本發明針對氯氮平傳統(普通)片劑存在的不足，將其制成緩、控釋長效制劑，每天僅需口服一次，病人口服后血藥濃度波動小，維持了平穩的血藥濃度，基本消除了血藥濃度時高時低的“峰谷”現象，減輕或減少了不良反應的發生，顯著提高了氯氮平的使用安全性和療效，充分體現了高效、方便的特點；由于精神病患者自理能力差，容易出現漏服或拒服藥物的情況，采用本發明制備的片劑大大減少了服藥次數，將會大為提高患者服藥依從性。
文檔編號A61K31/551GK1395931SQ02134550
公開日2003年2月12日 申請日期2002年8月8日 優先權日2002年8月8日
發明者胡曉林, 吳沛華, 宋東亞, 孔少儀 申請人:惠州大亞制藥股份有限公司