專利名稱：阿昔莫司緩釋片的制作方法
技術領域：
本發明屬醫藥技術，特別是一種阿昔莫司緩釋片，它是高效、安全的血脂調節藥。
背景技術：
近年來，隨著飲食習慣改變、生活水平提高、工作壓力增大，高脂血癥和高蛋白血癥患者越來越多，而且，患者群越來越年輕化。高脂血癥和高蛋白血癥是一組臨床常見的脂質代謝紊亂性疾病，當血漿脂質的濃度超過正常值高限時稱為高脂血癥(Hyperlipemia)，血漿中脂蛋白超過正常值高限時稱為高脂蛋白血癥(Hyperlipoproteinemia)。流行病學研究表明，血漿低密度脂蛋白(LDL)和極低密度脂蛋白(VLDL)水平的增高，是早發動脈粥樣硬化和冠心病地重要因素。統計學分析表明，血清膽固醇每降低1％，冠心病發生的風險就會降低2％。因此，合理的飲食、運動及藥物治療對高脂血癥和高脂蛋白血癥患者是非常重要的。
目前常用的血脂調節藥有膽酸螯合劑，如考來烯胺、考來替泊等；他汀類，如洛伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀等；貝特類，如氯貝丁酯；煙酸類，如煙酸。
煙酸具有明顯的調節血脂作用。主要作用機制為抑制肝中脂蛋白的合成，抑制VLDL及LDL的合成，增高血漿HDL水平。但臨床使用安全性較差，除惡心、腹痛、潮紅、皮膚瘙癢外，還可影響葡萄糖和尿酸代謝途徑，使糖尿病和痛風患者的病情加重。臨床可用于除純合子家族性高膽固醇血癥及I型高脂蛋白血癥以外的任何類型的高脂血癥。
阿昔莫司為煙酸衍生物，該藥主要作用于脂肪組織，通過抑制脂肪組織釋放游離脂肪酸(FFA)，減少LDL及VLDL的合成，從而降低血漿中VLDL及LDL的水平，同時通過抑制肝脂肪酶活性而增高血漿HDL水平。本品與煙酸相比，具有以下優點(Clin.Pharmacol.Ther.，Vol 28，790-795，1980；Diabetic Med.，Vol 9，908-914，1992；J.Intern.Med.，Vol 230，415-421，1991)
1、抗脂解作用強本品抗脂解作用為煙酸的20倍，降低血漿FFA和TG的作用分別為煙酸鈉的3.3倍和6.5倍，且FFA反跳現象顯著低于后者。
2、半衰期長與煙酸不同，本品口服給藥后吸收迅速、完全，無首過代謝，半衰期比煙酸長，降血脂作用可維持較長時間。
3、使用范圍廣，療效顯著本品可用于治療IIA、IIB、III、IV和V型高脂蛋白血癥。據有關資料統計，50歲以上2型糖尿病(NIDDM)患者葡萄糖耐量下降，加重糖尿病患者病情而禁用。本品可顯著改善患者葡萄糖耐量，且與口服降糖藥無相互作用，尤其適用于糖尿病患者。另外由于本品不影響血尿酸代謝，臨床還可用于高尿酸血癥患者。
4、用量小，服用方便患者每次服用本品375mg，每日2次即可獲得滿意的降血脂作用。煙酸的日用量為3g，相當于阿昔莫司用量的4～6倍。
5、副作用小臨床試驗表明，阿昔莫司對高脂血癥患者耐受性好，潮紅、瘙癢、胃腸道功能失調的發生率顯著低于煙酸，且對患者的肝酶活性及血尿酸均無顯著影響，患者順應性好，更適用于長期用藥。
阿昔莫司由意大利Farmitalia Carlo Erba公司研制開發，專利號為US4,002,750(1977)。阿昔莫司膠囊由意大利Farmitalia Carlo Erba公司研制開發，于1985年在意大利上市，規格為250mg，適應癥為IIA、IIB、III、IV和V型高脂蛋白血癥，用量為一次250mg，一日2～3次。
發明內容
本發明目的是提供一種阿昔莫司緩釋片，它是高效、安全的血脂調節藥，緩慢釋放維持較為平穩的血藥濃度和更長的作用時間，具有毒副作用減小、服用更加方便的優點。
本發明的重量組成包括
阿昔莫司100份
緩釋劑 1.5份～50份
粘合劑 30份～60份
潤滑劑 1份
上述的緩釋劑是指羥丙甲基纖維素(HPMC)-4M、HPMC-15M、HPMC-100M、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、乙基纖維素(EC)、甲基纖維素(MC)、羥乙基纖維素(HEC)、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯(Compritol 888 ATO)、硬脂酸、單硬脂酸、甘油酯、巴西棕櫚蠟、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、聚乙烯醇(PVA)、甲殼素殼多糖之一或它們的任選兩個或兩個以上。
上述的粘合劑是指濃度為1％--20％的PVP無水乙醇溶液、PVP乙醇溶液、PVP水溶液、EC無水乙醇溶液、EC乙醇溶液、EC丙酮溶液或HPMC水溶液。
上述的潤滑劑是硬脂酸鎂。
本發明的制備工藝是將處方量的阿昔莫司和緩釋劑混合均勻加入粘合劑制粒，40℃-80℃下干燥，整干顆粒，在干顆粒中加入處方量的潤滑劑，混勻，異型沖壓片即可。
本發明阿昔莫司緩釋片每日服用兩次，每次一片，與阿昔莫司膠囊相比較，由于本劑型緩慢釋放的特點，可以持續在8小時內釋藥，從而維持較為平穩的血藥濃度和更長的作用時間，具有毒副作用減小、服用更加方便的優點。因此，開發研制本品必將取得廣泛的社會效益和經濟效益。
圖1處方A的體外累積釋放曲線；圖2處方B的體外累積釋放曲線；圖3處方C的體外累積釋放曲線；圖4處方D的體外累積釋放曲線；圖5處方E的體外累積釋放曲線；圖6處方F的體外累積釋放曲線；圖7處方G的體外累積釋放曲線；圖8處方H的體外累積釋放曲線。
具體實施例方式
實施例
選擇八種具體處方如下
處方A阿昔莫司 375g
HPMC-4M15g
8％PVP無水乙醇溶液 150g
硬脂酸鎂 2g
制備工藝阿昔莫司過100目篩，HPMC-4M過80目篩，稱取處方量的阿昔莫司和HPMC-4M混合均勻，加入8％PVP無水乙醇溶液適量制粒，60℃干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂，混勻，異型沖壓片即得，得片子約850片。
處方B阿昔莫司 375g
HPMC-4M80g
8％PVP無水乙醇溶液 150g
硬脂酸鎂 2g
制備工藝同處方A。
處方C阿昔莫司 375g
HPMC-15M 15g
8％PVP無水乙醇溶液 150g
硬脂酸鎂 2g
制備工藝同處方A。
處方D阿昔莫司 375g
HPMC-15M 80g
8％PVP無水乙醇溶液 150g
硬脂酸鎂 2g
制備工藝同處方A。
處方E阿昔莫司 375g
EC 10g
5％PVP無水乙醇溶液 120g
硬脂酸鎂 2g
制備工藝同處方A。
處方F阿昔莫司 375g
EC 60g
5％EC無水乙醇溶液 120g
硬脂酸鎂2g
制備工藝同處方A。
處方G阿昔莫司 375g
Compritol 888 ATO15g
8％PVP無水乙醇溶液 150g
硬脂酸鎂 2g
制備工藝同處方A。
處方H阿昔莫司 375g
Compritol 888 ATO100g
8％PVP無水乙醇溶液 150g
硬脂酸鎂 2g
制備工藝同處方A。
阿昔莫司緩釋片(處方A-H)，其體外釋放實驗方法如下取本品照釋放度測定法(中國藥典2000年版二部附錄XD第一法)，利用溶出度測定裝置(中國藥典2000年版二部附錄XC第一法)，以鹽酸溶液(9→1000)1000ml為溶劑，轉速50轉，依法操作。在1、4和8小時分別取溶液10ml(并即時補充等量溶劑)，濾過，精密量取續濾液2ml，置100ml容量瓶中，用同一溶劑稀釋至刻度，作為供試品溶液；另取經105℃干燥至恒重的阿昔莫司對照品適量，精密稱定，加鹽酸溶液(9→1000)溶解并定量稀釋制成每1ml中含7.5μg的溶液，作為對照品溶液，。分別照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄IVA)，在269nm的波長處測定供試品溶液和對照品溶液的吸收度，照外標法計算，得出本品每片在1、4、8小時的釋放量應分別為標示量的10％～30％、40％～70％和75％以上，均應符合規定。詳見表1-8和附圖1-8。
本發明的動物體內藥物代謝動力學實驗方法如下實驗分為兩組，每組6只狗；對照組給予口服普通阿昔莫司膠囊(250mg/粒)，每日三次，每次1粒；實驗組給予口服本發明(處方A-H，375mg/片)，每日兩次，每次一片；分別在給藥1、2、3、4、5、6、7天后，取血清測定阿昔莫司的血藥濃度，結果表明對照組和實驗組在各個時間點的藥時曲線下面積(AUC)均無顯著差別，提示本發明按照每日兩次，每次1片口服給藥能夠達到理想的血藥濃度，具有良好的治療效果。
表1處方A體外累積釋放度
表2處方B體外累積釋放度
表3處方C體外累積釋放度
表4處方D體外累積釋放度
表5處方E體外累積釋放度
表6處方F體外累積釋放度
表7處方G體外累積釋放度
表8處方H體外累積釋放度
權利要求
1、一種阿昔莫司緩釋片，其特征在于該緩釋片的重量組成包括
阿昔莫司 100份
緩釋劑1.5～50份
粘合劑30～60份
潤滑劑1份
所述的緩釋劑是指羥丙甲基纖維素(HPMC)-4M、HPMC-15M、HPMC-100M、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、乙基纖維素(EC)、甲基纖維素(MC)、羥乙基纖維素(HEC)、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯(Compritol 888 ATO)、硬脂酸、單硬脂酸、甘油酯、巴西棕櫚蠟、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、聚乙烯醇(PVA)、甲殼素殼多糖之一或它們的任選兩個或兩個以上；
所述的粘合劑是指濃度為1％--20％的PVP無水乙醇溶液、PVP乙醇溶液、PVP水溶液、EC無水乙醇溶液、EC乙醇溶液、EC丙酮溶液或HPMC水溶液；
所述的潤滑劑是硬脂酸鎂。
2、根據權利要求1所述的阿昔莫司緩釋片，其特征在于所述的重量組成包括
阿昔莫司 100份
HPMC-4M 4～21.3份
8％PVP無水乙醇溶液40份
硬脂酸鎂 1份。
3、根據權利要求1所述的阿昔莫司緩釋片，其特征在于所述的重量組成包括
阿昔莫司 100份
HPMC-15M 4～21.3份
8％PVP無水乙醇溶液40份
硬脂酸鎂 1份。
4、根據權利要求1所述的阿昔莫司緩釋片，其特征在于所述的重量組成包括
阿昔莫司 100份
EC 2.67～16份
5％PVP無水乙醇溶液 32份
硬脂酸鎂 1份。
5、根據權利要求1所述的阿昔莫司緩釋片，其特征在于所述的重量組成包括
阿昔莫司 100份
山榆酸甘油酯 4～26.7份
8％PVP無水乙醇溶液 40份
硬脂酸鎂1份。
6、權利要求1所述的阿昔莫司緩釋片的制備工藝，其特征在于它是經過下述步驟將處方量的阿昔莫司和緩釋劑混合均勻加入粘合劑制粒，40℃-80℃下干燥，整干顆粒，在干顆粒中加入處方量的潤滑劑，混勻，異型沖壓片即可。
全文摘要
本發明屬醫藥技術，特別是一種阿昔莫司緩釋片。它包括阿昔莫司、緩釋劑、粘合劑和潤滑劑組成，阿昔莫司與緩釋劑及粘合劑的重量比為100∶1.5～50∶30～60，潤滑劑為總重的0.47～0.75％。制備工藝采用濕法制粒，顆粒烘干、整粒后，加入適量潤滑劑混勻、壓片即得。本發明是高效、安全的血脂調節藥，緩慢釋放維持較為平穩的血藥濃度和更長的作用時間，具有毒副作用減小、服用更加方便的優點。
文檔編號A61P3/06GK1395928SQ0212944
公開日2003年2月12日 申請日期2002年8月26日 優先權日2002年8月26日
發明者孫勇 申請人:魯南制藥股份有限公司