專利名稱：非諾貝特咀嚼片及其制備方法
技術領域：
本發明與以非諾貝特為主藥的片劑及其制備方法有關。
背景技術：
非諾貝特屬苯氧芳酸類調脂藥，已有的以非諾貝特為主藥的片劑是將非諾貝特粉碎過篩制成藥粉，再加入適宜的輔料混合制成混合物，再加入軟性材料制成干顆粒，將干顆粒加入助混劑混合制成顆粒，將顆粒壓片制成非諾貝特普通片劑。用這種制備方法，非諾貝特粒徑不能制得很小，其藥物溶出度只能達到53.38％，生物利用度低，每日需服300mg，分三次服用，服用不方便。
發明內容
本發明的目的是提供一種生物利用度高，副作用小，服用方便的非諾貝特咀嚼片及其制備方法。
本發明是這樣實現的本發明非諾貝特咀嚼片，以非諾貝特為主藥，其組分和用量如下重量份非諾貝特 150-250固體分散體載體150-250填充劑100-200崩解劑50-130助流劑1-3潤滑劑1-3表面活性劑0-3甜味劑先將非諾貝特和固體分散體載體水浴加熱制成固體分散體，迅速冷卻固化、干燥、粉碎成固體分散體粉末，再與其它組分粉末混勻、壓片制成。
本發明固體分散體載體為聚乙二醇6000和PVP中的一種或二種，非諾貝特∶固體分散體載體＝1∶(0.5-1.5)，重量比。
本發明的非諾貝特∶固體分散體載體＝1∶1，重量比。
本發明固體分散體載體為聚乙二醇6000，填充劑為乳糖，崩解劑為交聯聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基淀粉鈉兩種，其用量分別為30-70和20-60(重量份)，助流劑為微粉硅膠，潤滑劑為硬醋酸鎂，表面活性劑為十二烷基硫酸鈉，甜味劑為阿司帕坦。
本發明在制備固體分散體時，加入非諾貝特含量1％的表面活性劑十二烷基硫酸鈉。
本發明其組分和用量如下非諾貝特 200聚乙二醇6000 200乳糖 150交聯聚乙稀吡咯烷酮50羧甲基淀粉鈉 40微粉硅膠 2硬酯酸鎂 2十二烷基硫酸鈉2阿司帕坦 10本發明非諾貝特咀嚼片的制備方法及其步驟如下1.分別稱取非諾貝特原料藥與聚乙二醇6000置于燒杯中，于70-95℃水浴加熱1-2小時，攪拌30-50分鐘使其熔融呈玻璃樣，加入十二烷基硫酸鈉1-3重量份，攪勻，在預冷卻的器皿中使其在3-15分鐘內迅速冷卻0-6℃而固化，在室溫下干燥、粉碎、過60-100目篩，制得固體分散體粉末備用，2.分別稱取固體分散體粉末300-500重量份，與配方中的其它組分的粉末依次混合，過40-80目篩數次，混勻，3.測含量，壓片，包裝即成。
本發明的制造方法及其步驟(1)中水浴加熱溫度為85℃，時間為1.5小時，攪拌40分鐘，將熔融呈玻璃樣的混合液體傾于預冷至4℃的不銹鋼盤，使其在10分鐘內迅速冷卻至4℃，粉碎后過80目篩，步驟(2)中的混合粉末過60目篩3次。
本發明咀嚼片的處方依據1、主藥理化性質非諾貝物為白色或類白色結晶性粉末，無臭、無味，熔點為是78～82℃；本品在氯仿中極易溶解，在丙酮或乙醚中易溶，在乙醇中略溶，在水中幾乎不溶。
2、固體分散體研究(1)固體分散體載體的選擇根據主藥性質，本發明選擇了與之相容的兩種水溶性載體PEG6000和PVP，以單用PEG6000為載體，單用PVP為載體，合用PEG6000與PVP(1∶0.1)為聯合載體三種方式分別制備固體分散體進行比較篩選，并對其體外溶出特性進行了研究，結果見表1。
表1 不同載體制備固體分散體的實驗比較實驗比較 PEG6000 PVPK-30 PEG6000+PVPK-30主藥-載體比(w/w) 1∶1 1∶11∶(1+0.1)制備方法 熔融法溶劑法 溶劑-溶融法分散體性質較疏松，易粉碎有粘性，不易粉碎易粉碎經濟考慮 不需溶媒，成本低 需有機溶媒，成本高 需少量有機溶媒溶出度(45分鐘)91.4％77.8％ 90.4％由表1可知，以單用PEG為載體制備的固體分散體溶出度相對較高，易于粉碎，且制備方法簡單，成本低，故優選PEG6000為制備非諾貝特固體分散體的載體。
(2)藥物-載體比的確定為了進一步優選最佳的藥物載體比，我們設計了非諾貝特和PEG6000分別以1∶0.5、1∶1、1∶1.5三種比例制備固體分散體，以溶出度為考察指標進行篩選，結果見表2。
表2 藥物-載體比例的選擇藥物-載體比(w/w)1∶0.51∶1 1∶1.5溶出度(％)25分鐘76.17 89.3491.2545分鐘87.18 91.4992.21由表2可知，當藥物--載體比為1∶1和1∶1.5時，所制備的固體分散體溶出度明顯高于1∶0.5，而前兩者出度差別不明顯，故從制劑角度和經濟角度考慮，我們優選藥物--載體比為1∶1制備非諾貝特固體分散體。
(3)藥物粒徑觀察取非諾貝特固體分散體粉末(過80目篩)置顯微鏡下觀察，其藥物粒徑小于10μm，達到微粒化制劑對粒徑的要求。
(4)表面活性劑的選用我們在制備固體分散時加入主藥含量1％的表面活性劑十二烷基硫酸鈉以提高非諾貝特固體分散體的潤濕性。
咀嚼片處方研究(1)處方篩選根據主藥性質和結構特點，我們選擇了多種與之相容的輔料，按咀嚼片的特點設計了五種處方進行實驗比較，結果見表3。
實驗 123 45比較固體分散體402固體分散體402固體分散體 402固體分散體402固體分散體 402交聯PVP 180乳糖 180乳糖180乳糖 180乳糖180阿司帕坦 15 阿司帕坦 8 羧甲基淀粉鈉40 交聯PVP 40 聯PVP 50處方 微粉硅膠 2 微粉硅膠 2 阿司帕坦10 阿司帕坦 10 羧甲基淀粉鈉40(mg/片)硬脂酸鎂 2 硬脂酸鋏 2 微粉硅膠2 微粉硅膠 2 阿司帕坦10硬脂酸鋏 2 硬脂酸鎂2 微粉硅膠 2硬脂酸鎂 2工藝簡介主藥與輔料混勻，粉末直接壓片片劑口感差 良好 良好 良好 良好崩解時限(min) 3～4 30～3420～2 3 17～2010～15粉末體止角α(°)46.8 43.1 39.2 41.3 36.6由表3可知，5號處方粉末流動性較好，易于壓片，制成的片劑口感較好，崩解相對較好，符合咀嚼片的要求，故優選5號處方為制備非諾貝特咀嚼片的處方。
(2)制備工藝研究通過實驗預試可知，非諾貝特咀嚼片處方中含較多的PEG6000，粘度大，制粒困難，又本品加熱后易變軟發粘，不宜烘干，故不適合濕法制粒。在預試驗的基礎上，我們選用干法制粒后壓片和粉末直接壓片兩種工藝進行比較。經實驗比較，兩種方法制備的咀嚼片，其外觀、口感均無明顯差別，重量差異(測定方法參照《中國藥典》2000版二部附IA)均符合要求。由于干法制粒后壓片的工藝相對較為繁瑣，而我們選用的處方(見表3中5號處方)粉末流動性好，可壓性好，適于粉末直接壓片，故我們選用粉末直接壓片的工藝制備非諾貝特咀嚼片。
(3)驗證試驗在處方篩選及制備工藝研究的基礎上，我們選用5號處方(見表3)粉末直接壓片，以溶出度為考察指標，與進口非諾貝特微粒化膠囊(法國利博福尼制藥公司)和國產普通片(江蘇徐州制藥廠)進行實驗比較，結果表明，非諾貝特咀嚼片的溶出度達到進口微粒化膠囊的要求，較國產普通片有很大的提高(45分鐘內溶出度分別為本發明咀嚼片85.82％，進口微粒化膠囊84.05％，國產普通片53.38％)。
本發明的非諾貝特咀嚼片中主藥粒徑小，達到10μm左右，溶出度高，45分鐘的溶出度高出普通片的1/3。生物利用度高，是普通片的130％以上，每日僅需服200mg，一日二次即可，病人表現極大順應性，副作用減少。服藥時可以不用水，服用更方便。
本發明的非諾貝特咀嚼片的制備方法是利用水溶性載體制備固體分散物，不僅可以保持藥物的高度分散狀態，而且對藥物具有良好的潤濕性，可以增加藥物的溶出速度和溶解度，提高藥物的生物利用度。
具體實施例方式1、分別稱取非諾貝特原料藥與PEG6000各200g置燒杯中混勻，于85℃水浴加熱，攪拌，使熔融呈玻璃樣，加入十二烷基硫酸鈉2g，攪拌，傾于預冷的不銹鋼盤中，使其在10分鐘內迅速冷卻至4℃固化，室溫干燥，粉碎，過80目篩，制得固體分散體粉末，備用。
2、分別稱取固體分散體粉末402g、乳糖150g、交聯聚乙烯吡咯烷酮50g、羧甲基淀粉鈉40g、阿司帕坦10g、微粉硅膠2g、硬脂酸鎂2g依次混合，過60目篩3次，混勻。
3、測含量，壓片，包裝。
各輔料在處方中的作用聚乙二醇6000固體分散體載體十二烷基硫酸鈉 表面活性劑乳糖填充劑交聯聚乙烯吡咯烷酮 崩解劑羧甲基淀粉鈉崩解劑阿司帕坦 甜味劑微粉硅膠 助流劑硬脂酸鎂 潤滑劑原、輔料來源及質量標準
權利要求
1.非諾貝特咀嚼片，以非諾貝特為主藥，其特征在于其組分和用量如下重量份非諾貝特 150-250固體分散體載體 150-250填充劑 100-200崩解劑 50-130助流劑 1-3潤滑劑 1-3表面活性劑 0-3甜味劑先將非諾貝特和固體分散體載體水浴加熱制成固體分散體，迅速冷卻固化、干燥、粉碎成固體分散體粉末，再與其它組分粉末混勻、壓片制成。
2.根據權利要求1所述的非諾貝特咀嚼片，其特征在于所說的固體分散體載體為聚乙二醇6000和PVP中的一種或二種，非諾貝特∶固體分散體載體＝1∶(0.5-1.5)，重量比。
3.根據權利要求1所述的非諾貝特咀嚼片，其特征在于非諾貝特∶固體分散體載體＝1∶1，重量比。
4.根據權利要求1所述的非諾貝特咀嚼片，其特征在于所說的固體分散體載體為聚乙二醇6000，填充劑為乳糖，崩解劑為交聯聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基淀粉鈉兩種，其用量分別為30-70和20-60(重量份)，助流劑為微粉硅膠，潤滑劑為硬醋酸鎂，表面活性劑為十二烷基硫酸鈉，甜味劑為阿司帕坦。
5.根據權利要求1所述的非諾貝特咀嚼片，其特征在于在制備固體分散體時，加入非諾貝特含量1％的表面活性劑十二烷基硫酸鈉。
6.根據權利要求1所述的非諾貝特咀嚼片，其特征在于其組分和用量如下非諾貝特200聚乙二醇6000200乳糖 150交聯聚乙稀吡咯烷酮50羧甲基淀粉鈉 40微粉硅膠 2硬酯酸鎂 2十二烷基硫酸鈉2阿司帕坦 10
7.根據權利要求1-7所述的非諾貝特咀嚼片的制備方法，其特征在于步驟如下1.分別稱取非諾貝特原料藥與聚乙二醇6000置于燒杯中，于70-95℃水浴加熱1-2小時，攪拌30-50分鐘使其熔融呈玻璃樣，加入十二烷基硫酸鈉1-3重量份，攪勻，在預冷卻的器皿中使其在3-15分鐘內迅速冷卻至0-6℃而固化，在室溫下干燥、粉碎、過60-100目篩，制得固體分散體粉末備用，2.分別稱取固體分散體粉末300-500重量份，與配方中的其它組分的粉末依次混合，過40-80目篩數次，混勻，3.測含量，壓片，包裝即成。
8.根據權利要求1所述的非諾貝特咀嚼片制造方法，其特征在于步驟(1)中水浴加熱溫度為85℃，時間為1.5小時，攪拌40分鐘，將熔融呈玻璃樣的混合液體傾于預冷至4℃的不銹鋼盤，使其在10分鐘內迅速冷卻至4℃，粉碎后過80目篩，步驟(2)中的混合粉末過60目篩3次。
全文摘要
本發明非諾貝特咀嚼片，以非諾貝特為主藥，其特征在于其組分和用量如下重量份非諾貝特150－250、固體分散體載體150－250、填充劑100－200、崩解劑50－130、助流劑1－3、潤滑劑1－3、表面活性劑0－3、甜味劑。先將非諾貝特和固體分散體載體水浴加熱制成固體分散體，迅速冷卻固化、干燥、粉碎成固體分散體粉末，再與其它組分粉末混勻、壓片制成。
文檔編號A61K31/215GK1509711SQ0212805
公開日2004年7月7日 申請日期2002年12月20日 優先權日2002年12月20日
發明者程天貴, 楊傳玨, 吳慶江 申請人:四川維奧制藥有限公司