專利名稱：：含有卡多曲的快速崩解片劑的制作方法
技術領域：
：本發明屬藥物制劑領域，涉及一種含有活性成分卡多曲的快速崩解片劑。更確切地講，本發明涉及的快速崩解片劑為一種可以在口腔接觸唾液1分鐘內快速崩解，不需吞咽，起效迅速，適于小兒用藥的治療腹瀉的口服藥物制劑。
背景技術：
：口腔快速崩解片(orallyfast-disintegratingtablet，ororallyrapidly-disintegratingtablet)是近十年來國內外興起的一種新的藥物制劑，其主要特點是(1)服用方便。口腔快速崩解片劑可不需水，僅在少量唾液的作用下就可給藥，另外尚可以象普通片劑一樣吞服或象分散片一樣在水中崩解分散后再送服。(2)崩解迅速，起效快。一般來講，口腔快速崩解片劑在口腔內接觸唾液后應于1分鐘內崩解，在體外崩解試驗儀37℃水中應于30秒內崩解。崩解后，藥物迅速地溶出或分散成小顆粒，加快了吸收，使起效迅速。(3)生物利用度高。由于藥物在口腔即開始溶出，且速度很快，因而使藥物在整個消化道內吸收的時間延長，吸收量增加，生物利用度高。該種劑型尤其適用于(1)吞咽片劑及膠囊劑有困難的病人。據估計約5％的普通人均有此困難，造成治療效果不佳或順應性不好，尤其是兒童和老年病人。另外消化道疾病患者致使無法吞咽或吞咽動作造成嚴重的嘔吐反應。本劑型還適用于臥床病人或工作煩忙人士或旅行者，尤其是在無法取得水的時候。(2)需要使藥物迅速起效時。某些疾病如心血管疾病、哮喘、變態反應、疼痛等均要求快速給藥。傳統的劑型如普通片劑或膠囊劑或舌下片等，產生藥效均需要幾分鐘以上的時間，病人癥狀因得不到及時的解除，常常要忍受痛苦，有時甚至會出現嚴重的后果。口腔快速崩解片劑在口腔即開始釋藥，藥物通過口頰粘膜即可吸收，因而使起效時間縮短。口腔速崩片的制備主要有兩種方法冷凍干燥法和壓制法。冷凍干燥法制備口腔速崩片技術(Zydis)是將藥物活性成分與各種輔料或添加劑制成溶液或混懸液，注入一定形狀的模具中，迅速冷凍成固體，再減壓使水分升華，從而形成具有多孔結構的片劑，該種片劑結構疏松，內富細小空隙，能迅速吸水溶解，一般在口腔內的崩解時間可達10秒以內。采用該技術制成口腔快速崩解片劑的藥物主要包括奧沙西泮、勞拉西泮、吡羅昔康、洛哌丁胺、法莫替丁、氯雷他定、依那普利、苯丙醇胺/溴苯那敏、昂丹司瓊、苯甲酸利扎曲普坦(RizatriptanBenzoate)、多潘立酮、硝酸甘油、硝酸異山梨醇酯、硝苯地平、鹽酸地芬尼多、鹽酸美克洛嗪等(JPharmPharmacol，1998，50375；解放軍藥學學報，2000，16206)。相對于冷凍干燥技術來講，壓制法制備的口腔速崩片孔隙率小，崩解稍慢。但由于冷凍干燥法需要特殊的冷凍干燥設備，工藝復雜，成本高，批量生產存在一定困難，且制得的片劑機械強度較差，所以壓制法也很受歡迎。采用壓制法制成口腔速崩片的藥物主要有佐米曲普坦(zomitriptan)、米那普利、巴氯芬、卡比多巴/左旋多巴、卡立普多(carisprodol)等。壓制法制備的快速崩解片的崩解時間主要決定于所選用的崩解劑。現常采用具有優良崩解性能的交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚維酮等(國外醫學·藥學分冊，1998，25293)。填充劑和崩解劑的用量對其崩解時間有重要影響，崩解劑的用量最高可達片重的15％以上。填充劑常用乳糖、甘露醇、微晶纖維素等。具有苦味的藥物，可以采用粉末包衣法先將藥物遮味，再壓制成口腔速崩片(發明專利申請公開說明書，公開號CNl328446A)。卡多曲(cadotril)為治療腹瀉的藥物，傳統的劑型為片劑、膠囊劑及顆粒劑。片劑及膠囊劑在服用時需吞咽，不適于兒童給藥。顆粒劑具有較大的體積，給藥不便。
發明內容本發明的目的是提供一種卡多曲的口腔快速崩解片劑，以適用于兒童服藥，治療小兒腹瀉，避免普通劑型如片劑和顆粒劑使用的不便。本發明涉及的卡多曲的口腔快速崩解片劑，采用壓制法制備，為達到在口腔內利用唾液的作用即可崩解的效果，采用藥劑學技術優選處方，使其可以在口腔內與唾液接觸不到1分鐘的時間內快速崩解，優選為小于30秒。在體外崩解試驗儀(ZB-1C型智能崩解儀，天津大學無線電廠)中，應于30秒內崩解，優選為小于10秒。本發明的優點在于快速崩解片劑服用時，不需喝水，僅通過唾液的作用就可使片劑崩解，應用于兒童給藥，排除了因吞咽困難帶來的不便。加入增溶劑使溶出加快。本發明涉及的快速崩解片劑，活性成分是卡多曲，本發明技術適用于消旋卡多曲、左旋卡多曲、右旋卡多曲及其混合物。對于不同年齡的嬰幼兒，活性成分卡多曲的用量因年齡或體重而改變，本發明技術制備的口腔快速崩解片劑中卡多曲的劑量為1～50mg，優選為2～30mg。本發明片劑中含有多種賦形劑的混合物，分別起到維持片重、片形、崩解、增溶、粘合、著色、潤濕、矯味作用。卡多曲與賦形劑的重量比為1/10～1/100，優選為1/20～1/50。本發明片劑中的賦形劑根據片劑設計的要求，并適用于兒童用藥，可含有填充劑、崩解劑、增溶劑、甜味劑、粘合劑、潤滑劑、著色劑、泡騰劑。其中填充劑為片劑中用量較大的賦形劑，其用量對片劑的崩解、活性成分卡多曲的溶出、片劑的成型性與片劑的外觀均有影響。填充劑中片劑總重的40％～90％，優選為60～80％。填充劑可選用微晶纖維素、甘露醇、乳糖、木糖醇、蔗糖、葡萄糖、淀粉、預膠化淀粉、硫酸鈣、碳酸鈣、磷酸鈣、輕質氧化鎂及其混合物。其中乳糖與甘露醇是常用的片劑填充劑，制備的片劑外觀光潔，可壓性好，片劑可達到適宜的硬度，甘露醇因溶解時吸熱，具有甘甜味，因此在口腔中具有清涼爽口的感覺。微晶纖維素兼具填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑的作用，片劑中加入適當比例可提高片劑粉體的可壓性。以微晶纖維素和其他填充劑以一定比例混合使用，使片劑性能達到最佳，比例為5/95～95/5，優選為20/80～80/20。快速崩解是本發明片劑的主要特征，快速崩解的動力來源之一是片劑中所含有的崩解劑，崩解劑尤其選自交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、低取代羥丙基纖維素及其混合物，在遇水后可迅速膨脹幾百倍，達到使片劑崩裂的作用。片劑的崩解時間隨崩解劑的用量增加而縮小，用量為片劑總重的1％～40％，優選為5％～20％。崩解劑的加入方法有內加法、外加法、內外加法三種。崩解的動力亦可以來源于片劑中含有的泡騰劑。泡騰劑由有機酸和堿組成。泡騰劑的用量占片劑總重的0％～40％，優選為1％～10％。泡騰劑中的有機酸有檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、羥乙酸、草酸、葡萄糖酸、檸檬酸酐、琥珀酸酐、酒石酸酐及其混合物。泡騰劑中的堿有碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈣、碳酸氫鈣、碳酸鎂、碳酸鋇及其混合物。卡多曲為難溶性藥物，以固體形式口服常存在溶出的問題，為增加溶出，在片劑中加入一定量的增溶劑或助溶劑，例如泊洛沙姆(聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)、吐溫類、司盤類、十二烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、二辛基琥珀酸磺酸鈉、二已基琥珀酸磺酸鈉、十二烷基磺酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉、甘膽酸鈉、牛磺膽酸鈉、β-環糊精、羥丙基β-環糊精、煙酰胺、苯甲酸、苯甲酸鈉及其混合物。增溶劑或助溶劑可以增加卡多曲的潤濕，加快溶出速度，保證藥效的發揮。其用量為片劑總重的1％～20％，優選為3％～10％。在智能藥物溶出儀(天津大學無線電廠)中按溶出度檢查法(《中華人民共和國藥典》2000年版二部附錄)進行試驗，45分鐘溶出度不小于80％，優選不小于90％；15分鐘溶出度不小于60％，優選不小于70％；5分鐘溶出度不小于30％，優選不小于40％。本發明片劑的賦形劑中可含有粘合劑或潤濕劑，粘合劑的種類和用量及用法對片劑的崩解性能及溶出有很大影響。可以是具有粘合特性的干填充劑，適于用直接壓片工藝制備成片劑，亦可以是液狀的膠漿、溶液，具有粘合或潤濕作用。尤其選自淀粉漿、聚維酮膠漿、羥丙甲纖維素膠漿、甲基纖維素(鈉)膠漿、羧甲基纖維素(鈉)膠漿、水、乙醇及其混合物。本發明的片劑的賦形劑中可以含有甜味劑和任選的著色劑、芳香劑、潤滑劑。甜味劑尤其選自天冬酰苯丙氨酸甲酯、丁磺氨鉀、糖精鈉、新橙皮苷雙氫查耳酮及其混合物。用量為片劑總重的1％～10％，優選為2％～5％。著色劑、芳香劑、潤滑劑為制藥業中常用于制備片劑的品種。本發明的片劑具有適宜的硬度，可以耐受常規操作條件下的各種處理而不對其性質產生較大的影響。通常該硬度介于20～70牛頓之間。本發明的片劑可以通過如下方法或其它適宜的方法制備。先將活性成分卡多曲與各種賦形劑粉碎過80目篩網，按處方量精密稱量后，將卡多曲與填充劑、崩解劑、增溶劑、甜味劑、著色劑混合均勻，加入適量粘合劑或潤濕劑，制成濕顆粒，一定溫度干燥后得干顆粒，加入潤滑劑，壓制而成。具體實施例方式實施例1快速崩解的片劑按下述組分配比制備片劑。處方消旋卡多曲6.00mg微晶纖維素35.00mg甘露醇70.00mg交聯聚維酮12.00mg天冬酰苯丙氨酸甲酯2.00mg枸櫞酸3.00mg碳酸氫鈉2.00mg泊洛沙姆6.00mg5％聚維酮水溶液適量硬脂酸鎂1.40mg該片劑按如下步驟制備。將處方中的活性成分消旋卡多曲與所列各賦形劑分別過80目篩。將消旋卡多曲、微晶纖維素、甘露醇、交聯聚維酮、天冬酰苯丙氮酸甲酯、泊洛沙姆混合均勻。加入5％聚維酮水溶液，制軟材，20目篩擠壓過篩制粒。濕顆粒置60℃恒溫干燥2小時。干顆粒20目篩整粒。加入硬脂酸鎂，混勻。單沖壓片機上壓制成具有以下特性的片劑平均片重為120mg～150mg之間；抗張強度為20～50牛頓之間；在口腔內的平均崩解時間小于1分鐘。在崩解儀中崩解時間小于30秒。按《中華人民共和國藥典2000年版二部附錄中溶出度檢查法考察溶出度，其溶出度如表1所示。45分鐘溶出度大于90％；15分鐘溶出度大于70％；5分鐘溶出度大于40％。表1消旋卡多曲口腔快速崩解片的溶出度(％)時間杯號X±SD(分鐘)1234245.1043.1941.9344.5643.59±1.35553.3854.0455.9259.1455.63±2.581067.6668.2269.1673.8269.72±2.811573.9878.3678.4081.3578.03±3.043083.6990.3497.87100.7493.16±7.694595.5299.56102.03101.72100.91±4.68實施例2快速崩解的片劑按下述組分配比制備片劑。處方消旋卡多曲6.00mg微晶纖維素35.00mg甘露醇70.00mg交聯聚維酮13.54mg天冬酰苯丙氨酸甲酯2.00mg枸櫞酸3.00mg碳酸氫鈉2.00mg泊洛沙姆3.17mg5％聚維酮水溶液適量硬脂酸鎂1.40mg按實施例1的方法制備片劑在口腔內的平均崩解時間小于0.5分鐘。在崩解儀中崩解時間小于10秒。本發明通過以上描述和實施例進行說明，以上描述為非限制性的，并不限制本發明的權利要求范圍。權利要求1.可以在口腔內與唾液接觸不到1分鐘的時間內快速崩解的片劑，其特征在于活性成分尤其選自卡多曲。2.權利要求1的片劑，其活性成分卡多曲可以是消旋卡多曲、左旋卡多曲、右旋卡多曲及其混合物。活性成分與賦形劑混合物的重量比為1/10至1/100，優選為1/20至1/50。3.權利要求1的片劑，其特征在于所含有的賦形劑混合物包括崩解劑、填充劑、甜味劑、芳香劑、泡騰劑、增溶劑、潤滑劑、粘合劑、著色劑。4.權利要求3的片劑，其特征在于所含有的崩解劑尤其選自交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、低取代羥丙基纖維素及其混合物。用量為片劑總重的1％～40％，優選為5％～20％。5.權利要求3的片劑，其特征在于所含的填充劑尤其選自微晶纖維素、甘露醇、乳糖、木糖醇、蔗糖、葡萄糖、淀粉、預膠化淀粉、硫酸鈣、碳酸鈣、磷酸鈣、輕質氧化鎂及其混合物。填充劑用量占片劑總重的40％～90％，優選為60～80％。微晶纖維素與其他填充劑的比例為5/95～95/5，優選為20/80～80/20。6.權利要求3的片劑，其特征在于所含甜味劑尤其選自天冬酰苯丙氨酸甲酯、丁磺氨鉀、糖精鈉、新橙皮苷雙氫查耳酮及其混合物。用量為片劑總重的1％～10％，優選為2％～5％。7.權利要求3的片劑，其特征在于所含有的泡騰劑由有機酸與堿組成。泡騰劑的用量占片劑總重的0％～40％，優選為1％～10％。8.權利要求7的片劑，其特征在于所含有的有機酸尤其選自檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、羥乙酸、草酸、葡萄糖酸、檸檬酸酐、琥珀酸酐、酒石酸酐及其混合物。9.權利要求7的片劑，其特征在于所含有的堿尤其選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈣、碳酸氫鈣、碳酸鎂、碳酸鋇及其混合物。10.權利要求3的片劑，其特征在于所含有的增溶劑尤其選自泊洛沙姆、吐溫類、司盤類、十二烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、二辛基琥珀酸磺酸鈉、二已基琥珀酸磺酸鈉、十二烷基磺酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉、甘膽酸鈉、牛磺膽酸鈉、β-環糊精、羥丙基β-環糊精、煙酰胺、苯甲酸、苯甲酸鈉及其混合物。其用量為片劑總重的1％～20％，優選為3％～10％。全文摘要本發明屬藥物制劑領域，涉及一種含有活性成分卡多曲的快速崩解片劑，其特征在于該片劑在口腔內與唾液接觸不到1分鐘時間內崩解。本發明將活性成分卡多曲與崩解劑、填充劑、矯味劑、潤滑劑、粘合劑、著色劑混合采取壓制工藝制成快速崩解片劑，制得的片劑具有崩解迅速、使用方便、溶出速率加快的特點。本發明制劑中活性成分與賦形劑混合物重量比為1/10至1/100，崩解劑的用量占片劑總重的1～20％，增溶劑的用量占片劑總重的0～20％。文檔編號A61P1/00GK1506043SQ0212800公開日2004年6月23日申請日期2002年12月11日優先權日2002年12月11日發明者郝聰梅,闕俐申請人:成都博瑞醫藥科技開發有限公司