用于抑制皮脂生成的蠟酯和膽固醇酯合成的雙重抑制劑的制作方法

專利名稱：用于抑制皮脂生成的蠟酯和膽固醇酯合成的雙重抑制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種方法使用抑制蠟酯合成，可選地，也抑制膽固醇酯合成的化合物，以抑制接受治療者的皮脂生成，而治療以皮脂過度生成為特征的皮脂腺機能紊亂。
本發明的背景技術皮膚的皮脂腺是全質分泌腺，分泌稱為皮脂的液體混合物。術語“皮脂”指皮脂腺的分泌物，特別含有甘油三酸酯、游離脂肪酸、蠟酯、角鯊烯、膽固醇和膽固醇酯。皮脂腺過度分泌皮脂可以導致油性皮膚外觀，也可以促進痤瘡或其他疾病的發展，或對皮膚狀態產生影響。治療或預防皮脂過度分泌的藥劑包括試圖干燥皮膚的用品，包括肥皂、alcohol toner(醇性調色劑)和收斂劑，但它們通常不會在長時間內發揮作用。
“痤瘡”是用來描述一組涉及多種病因學的皮膚病的術語。痤瘡包括氯性痤瘡(chloroacne)、睫性痤瘡(ciliaris)、囊性痤瘡、角化性痤瘡(keratosa)和尋常痤瘡。在尋常痤瘡類型中，痤瘡主要發生在面部和軀干部位，影響病人的外觀。痤瘡會給遭受折磨的病人帶來更大的精神性痛苦和苦惱，甚于其他從生理觀點看可能更嚴重的疾病。
對痤瘡類疾病族而言普遍的基底損害是粉刺或毛囊皮脂腺小囊的“黑頭”。病情可能是緩和并短暫的，僅有少數能輕易地通過壓力排出的黑頭，因而不必多慮，或可能嚴重而頑固，并對面容損害非常嚴重，有引起毛囊損害并經常留下永久性瘢痕等更嚴重的病情。
在痤瘡發展中可能發生的是粘性的、角質(keratinous)物質初期在毛囊內填充。角性材料的嵌塞是白頭或黑頭。作為細菌在這些粘性嵌塞物中生長的結果，毛囊破裂引發疾病的炎性階段，出現膿皰、丘疹、囊腫和小結節。雖然采用了許多不同的方法治療此病痛，沒有一種普遍有效，并且多數有不良的副作用。
治療痤瘡通常采用的一種方法是使用脫屑法，即，作為收斂劑，用于引起表皮脫落的減輕病情的藥劑除去一些角質的栓塞。在存在膿皰或毛囊損害的一些更嚴重的情況下，通過切口排除這些物質并且擠出內容物。已采用了多種其他療法，例如疫苗療法，以幫助控制慢性感染，并增加病人對葡萄球菌的抵抗力；可的松類甾醇；激素療法，僅用于可能用雌激素實施常規避孕法的女性病人；治療廣泛的膿皰或毛囊性痤瘡的抗菌療法，此時可以用四環素、青霉素、紅霉素或其他抗菌劑對病人進行治療；并且，在一些情況下，可以采用常規外科植皮術。系統地服用激素和抗菌劑已顯示具有某些治療價值，但對于慢性病的治療不能被接受。
由于對痤瘡有益，已建議大量口服維生素A(見例如Straumford1943，西北醫學(Northwest Med.)，42219-225)，雖然其他調查已發現它無效(見，例如Anderson等，1963，英國醫學雜志(Brit.Med.J.)2294-296)。
通常的局部治療沒有一種已發現能特別有效地對抗痤瘡。已局部使用維生素A酸(見，例如StuttgenG.，1962，皮膚病學(Dermatologica)12465-80)，用于對維生素A高口服劑量產生反應的過度角化病達到好的效果。然而，文章沒有報告對痤瘡患者有效的治療。
Goldstein J.A.等在1982，J.Am.Acad.Dermatol.6760-765記載了用異維生素A酸(isotretinoin)和苯壬四烯酯治療痤瘡。在對治療痤瘡的潛在的治療劑的評價”，類維生素A(retinoid)對皮膚的藥理作用，1989，皮膚藥理學(Pharmacol.Skin)，Reichert和Shroot，eds，Karger，Basel，3104-122中，討論了用各種潛在的治療劑對痤瘡的治療。
LambertR.W.等在1989年的“皮膚病學研究雜志”(J.Invest.Derm.)，93(2)321-325討論了13-順式維生素A酸對倉鼠邁博姆腺的效果，LoweN.J.等在1989年在刊載于類維生素A對皮膚的藥理作用，1989，皮膚藥理學，Reichertand Shrooteds，Karger，Basel，3104-122中的“系統服用類維生素A治療牛皮癬效果及毒性比較，”一文中討論了類維生素A對牛皮癬的效果。
1973年4月24日授予Kligman的美國專利No.3,729,56記載了維生素A酸(視黃酸或維A酸)在治療尋常痤瘡中的用途。國際專利公開Pfizer Inc.的WO93/06086記載了維生素A酸衍生物在治療包括痤瘡的皮膚病中的用途。1987年10月27日授予Shudo的美國專利No.4,703,110記載了對位取代的苯甲酸衍生物在治療包括毛囊性痤瘡的皮膚病中的用途。1990年5月22日授予Shroot等的美國專利No.4,927,928記載了苯酰氨基化合物在治療有感染和/或免疫變應性因素的皮膚病-包括尋常痤瘡、老年性痤瘡和藥物或職業病性痤瘡中的用途。2001年5月22日授予Stewart的美國專利No.6,235,016還記載了用脈沖激光降低皮脂生成率的用途。
將抑制酰基-輔酶A膽固醇基酰基轉移酶的化合物稱為ACAT抑制劑。系統服用ACAT抑制劑在降低血清膽固醇水平方面是有效的。多個美國專利和外國專利-其中包括1987年12月29日授予Hoefle等的美國專利No.4,716,175和授予Lee等的美國專利No.5,633,287教導了ACAT抑制劑及其制備方法。
2000年10月17日授予Mayne的美國專利No.6,133,326記載了用ACAT抑制劑降低皮脂生成和治療皮脂腺疾病例如痤瘡的用途。
發明概述本發明提供了抑制被治療者皮脂生成的方法。特別地，本發明提供了抑制酰基-輔酶A脂肪醇酰基轉移酶(AFAT)的化合物的用途。在一個優選實施方案中，化合物同時抑制AFAT和酰基-輔酶A膽固醇基酰基轉移酶(ACAT)。AFAT和ACAT對皮脂腺生成皮脂具有活性。更特別地，本發明提供了選自以下定義的抑制AFAT的一類化合物的用途，其條件是所述化合物不是[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二異丙基-苯基酯或其藥學可接受的鹽或溶劑化物。在一個優選實施方案中，化合物同時抑制AFAT和ACAT。
雙重抑制化合物有意外的益處，因為它們對抑制接受治療者的皮脂生成和治療由于皮脂過度生成而導致或加劇的皮脂腺機能紊亂，例如油性皮膚、痤瘡、口周皮炎、酒渣鼻、皮脂溢出或皮質類固醇導致的痤瘡樣損害特別有效。痤瘡的類型尤其可以選自氯性痤瘡(chloroacne)、睫性痤瘡(ciliaris)、囊性痤瘡、角化性痤瘡(keratosa)、尋常痤瘡、老年性痤瘡和藥物性痤瘡。
本發明進一步提供了對接受治療者用藥物治療皮脂腺機能紊亂或所述紊亂導致的狀況與疾病的方法，包括給接受治療者服用療效量的抑制AFAT，并選擇性地也抑制ACAT的化合物，或其藥學可接受的鹽或溶劑化物(所述化合物、鹽或溶劑化物以下稱為“活性化合物”)。在一優選實施方案中，活性化合物是選自以下定義的抑制哺乳動物-并優選人的AFAT的一類化合物，其條件是所述化合物不是[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二異丙基-苯基酯或其藥學可接受的鹽或溶劑化物。在一優選實施方案中，活性化合物也抑制哺乳動物-并優選人的ACAT。
同時抑制AFAT和ACAT的能力為治療皮脂腺機能紊亂提供了益處，因為AFAT和ACAT的蠟酯和膽固醇酯產物，分別形成皮脂的主要部分，在皮脂溢出和相關的痤瘡發作過程中它們過度分泌。雙重抑制AFAT和ACAT為患皮脂過度分泌為特征的病癥，而不受益于僅抑制ACAT的化合物的病人提供了益處，因為此雙重抑制劑可以比僅抑制ACAT的化合物在療效上更有效。
在一個優選實施方案中，根據本發明方法有效的“活性化合物”是分子量＜1000amu的小的有機分子化合物，并且含有以下式I的母核結構
其中R是H、有1-8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或苯甲基，此化合物能抑制哺乳動物-優選人的AFAT酶。在一優選實施方案中，化合物也能抑制哺乳動物-優選人的ACAT酶。
1.具有式II結構的化合物在此部分(第1部分)提供的描述指下述式II的化合物。1996年2月13日授予Lee等的美國專利5,491,172記載了式II結構包括的化合物，將其全部結合于此作為參考。
在一個實施方案中，“活性化合物”選自具有以下式II結構的化合物， 或其藥學可接受的鹽或溶劑化物，其中X和Y選自氧、硫、氮和-(CR’R”)n-，其中n是1-4的整數，R’和R”分別獨立地是氫、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、酰氧基、環烷基、取代或非取代的苯基，或R’和R”一起形成螺環烷基或羰基；條件是當X和Y均為-(CR’R”)n-，并且R’和R”是氫且n為1時，R1和R2是芳香基；R是H、有1-8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或苯甲基；R1和R2各自獨立地選自(a)未取代的或被1-5個取代基取代的苯基或苯氧基，取代基選自苯基具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，苯氧基羥基氟氯溴硝基三氟甲基-COOH-COO烷基，其中烷基有1-4個碳原子，并且是直鏈或支鏈的，和-(CH2)pNR3R4，其中p是0或1，R3和R4各自選自氫或有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基；(b)未取代的或被1-3個取代基取代的1-或2-萘基，取代基選自苯基有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，羥基苯氧基氟氯溴硝基三氟甲基-COOH-COO烷基，其中烷基有1-4個碳原子，并且是直鏈或支鏈的，和-(CH2)pNR3R4，其中p、R3和R4的定義如上；(c)芳基烷基；(d)有1-20個碳原子的直鏈或支鏈的烷基鏈，它是飽和的或含有1-3個雙鍵；和(e)金剛烷基(adamantyl)或環烷基，其中環烷基部分有3-6個碳原子；
有以下限制條件(i)當X是(CH2)n，Y是氧，R1是取代苯基時，R2是取代苯基；(ii)當Y是氧，X是(CH2)n，R2是苯基或萘基時，R1不是直鏈或支鏈的烴鏈；(iii)以下的式II化合物除外 并且(iv)此化合物不是[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二異丙基-苯基酯或其藥學可接受的鹽或溶劑化物。
在一個實施方案中，此化合物是具有式II的化合物，其中R1是苯基或在2，6-位二取代的苯基。
在另一個實施方案中，此化合物是具有式I的化合物，其中R2是苯基或在2，6-位二取代的苯基。
在另一個實施方案中，此化合物是具有式II的化合物，其中R1和R2是苯基或在2，6-位二取代的苯基。
在另一個實施方案中，此化合物是具有式II的化合物，其中R1和R2是在2，6-位二取代的苯基。
在另一個實施方案中，此化合物是具有式II的化合物，其中R1是在2，6-位二取代的苯基，而R2是在2，4，6-位三取代的苯基。
在另一個實施方案中，此化合物是具有式II的化合物，其中R1是2，6-雙(1-甲基乙基)苯基，而R2是2，6-雙(1-甲基乙基)苯基或2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基。
在另一實施方案中，化合物是具有式II的化合物，其中R1和R2之一是以下基團 其中t是0或1-4，w是0或1-4，條件是t和w的總和不大于5；R5和R6各自獨立地選自H或有1-6個碳原子的烷基，或當R5是氫時，R6可以選自為R7定義的基團；R7是苯基或被1-3個取代基取代的苯基，取代基選自有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH-，-COO烷基，其中烷基有1-4個碳原子，或-(CH2)pNR3R4，其中p、R3和R4的定義如上。
在另一個實施方案中，X和Y中的至少一個是-(CR’R”)n-。
在另一個實施方案中，X和Y分別選自氧、硫和-(CR’R”)n-。
其他實施方案是具有式II的化合物，其中X是氧、硫或-(CR’R”)n-；Y是氧、硫或-(CR’R”)n-，限制條件是X和Y中的至少一個是-(CR’R”)n-，其中n是1-4的整數，R’和R”各自獨立地是氫、有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、可選地被取代的苯基、鹵素、羥基、烷氧基、酰氧基、環烷基或R”和R”共同形成羰基或有3-10個碳的螺環烷基；R是氫；R1是可選地被取代的苯基，有1-10個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或有3-10個碳原子的環烷基；R2是可選地被取代的苯基，有1-10個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或有3-8個碳原子的環烷基，或可選地被取代的苯氧基；限制條件是僅在X是(CR’R”)n時，R1才能是可選地被取代的苯氧基，并且僅在Y是(CR’R”)n時，R2才能是可選地被取代的苯氧基，限制條件是R1和R2中的至少一個是可選地被取代的苯基或苯氧基，還有進一步的限制條件活性化合物不是[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二異丙基-苯基酯或其藥學可接受的鹽或溶劑化物。
其他實施方案為化合物是具有式II的化合物，其中X是氧；Y是(CR’R”)n，其中n是1-2的整數；R是氫；R1是可選地取代的苯基；R2是可選地取代的苯基或苯氧基，有1-10個碳的直鏈或支鏈的烷基，或有3-10個碳原子的環烷基；而R’和R”各自獨立地是氫、有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、可選地取代的苯基、鹵素、羥基、烷氧基、酰氧基、環烷基，或R’和R”共同形成羰基或螺環烷基，限制條件是活性化合物不是[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二異丙基-苯基酯或其藥學可接受的鹽或溶劑化物。
對于上述式II化合物，有1-20個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴鏈的說明性的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正十一烷基、正十二烷基、正十六烷基、2，2-二甲基十二烷基、2-十四烷基和正十八烷基基團。
關于上述式II的化合物，有1-20個碳原子并有1-3個雙鍵的直鏈或支鏈的烴鏈的說明性例子包括乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-戊烯基、2-辛烯基、5-壬烯基、4-十一碳烯基、5-十七碳烯基、3-十八碳烯基、9-十八碳烯基、2，2-二甲基-11-二十碳烯基、9，12-十八碳二烯基和十六碳烯基。
關于上述式II的化合物，有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基團的說明性例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、叔丁氧基和戊氧基。
關于上述式II的化合物，有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基的說明性例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、正戊基和叔丁基。
關于上述式II的化合物，環烷基的說明性的例子包括環戊基、環己基、環辛基、四氫萘基，和1-或2-金剛烷基(adamantyl)。
關于上述式II的化合物，螺環烷基的說明性的例子包括螺環丙基、螺環丁基、螺環戊基和螺環己基。
關于上述式II的化合物，芳香烷基的說明性的例子包括苯甲基、苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基、4-苯丁基、2-苯丁基、3-苯丁基、二苯甲基、2，2-二苯乙基，和3，3-二苯丙基。
式II化合物具體的例子包括以下各種氨基磺酸(苯乙酰基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[金剛烷乙酰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽；氨基磺酸(癸酰基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸(十二烷酰基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；2，6-雙(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]苯乙酰胺；2，6-雙(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]苯乙酰胺-鈉鹽；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯-鈉鹽；氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯基丙基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙酰基)]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙酰基)]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸反式-[(2-苯基環丙基)-羰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙酰基)]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[2-苯硫基(乙酰基)]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[3-苯硫基(乙酰基)]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸(氧苯基乙酰基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙酰基)]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸(1-氧代-2-苯基丙基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸(環戊基苯乙酰基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸(環己基乙酰基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸(二苯基乙酰基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸(三苯基乙酰基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[(1-苯基環戊基)羰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯基戊基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸(1-氧代-2-苯基丁基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸(環己基苯基乙酰基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯基丙基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸(1-氧代-3-苯基丙基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙稀基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[羥基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[氟[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯基戊基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯鈉鹽；氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-雙(苯基)苯基酯；及其藥學可接受的鹽及溶劑化物。
2.具有式III結構的化合物在此部分(第2部分)提供的描述指下述式III的化合物。1993年5月25日授予Picard等的美國專利5,214,206記載了式III結構包括的化合物，將其全部結合于此作為參考。
在一個實施方案中，“活性化合物”選自具有以下式III結構的化合物， 或其藥學可接受的鹽或溶劑化物，其中R是氫，有1-8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或苯甲基；其中R1、R2、R3和R4各自獨立地選自(a)氫，(b)以下基團 其中t是0-4，w是0-4，條件是t和w的總和不大于5；R7和R5各自獨立地選自H或有1-6個碳原子的烷基，或當R7是氫時，R5可以選自為R6定義的基團；并且R6是苯基或有1-3個取代基取代的苯基，取代基選自有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基有1-4個碳原子，或-(CH2)q-NR9R8，其中R9和R8獨立地選自氫或具有1-4個碳原子的烷基，并且q是1或0；(c)有1-20個碳原子的飽和或有1-3個雙鍵的直鏈或支鏈的烴鏈；(d)有1-6個碳原子的烷基基團，其中末端的碳被羥基、-NR9R3或-COO烷基取代，其中R9和R8的定義如上，-COO烷基中烷基是直鏈或支鏈的，并有1-4個碳原子；(e)-(CH2)pQ，其中p為0-3的數，Q是一5-或6-元單環或稠和雙環的雜環，至少在一個環上有至少1-4個氮、氧或硫原子；(f)苯基或有1-3個取代基的取代苯基，取代基選自直鏈或支鏈的有1-6個碳原子的烷基、直鏈或支鏈的有1-6個碳原子的烷氧基、直鏈或支鏈的有1-6個碳原子的烷硫基、R9和R8及q的定義如上的(CH2)q-NR9R8、羥基、硝基、氯、氟、溴、三氟甲基；或(g)NR3R4一起形成單環雜環基團，選自吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代，或哌嗪子基(piperazino)，各自是未取代的，或有一個取代基，取代基選自二苯甲基，有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，苯基，苯甲基，或取代苯基或取代苯甲基，其中，取代基可以有1-3個，并且可以在芳香環的2-6位的任意位置，并且選自有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基、羥基、氟、氯、溴、三氟甲基或硝基；(h)環烷基C3-7；或(i)R3是氫，R4是9-芴基；限制條件是，至少R1和R2中的一個及R3和R4中的一個不是氫；限制條件是，當R1和R2均為或當R3和R4均為以下基團時， 那么R5是氫或烷基；進一步的限制條件是，化合物不是[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二異丙基-苯基酯或其藥學可接受的鹽或溶劑化物。
在一個特定實施方案中，R1和R2中的一個是氫，R1和R2中的另一個是苯基或取代苯基。
在另一實施方案中，R1和R2中的一個是二取代苯基。
在另一實施方案中，R1和R2中的一個是在2，6-位二取代的苯基。
在另一實施方案中，R3和R4之一是氫，R3和R4中的另一個是苯基或取代苯基。
在另一實施方案中，R是氫，有1-8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或苯甲基；R1是苯基或取代苯基；R2是氫；R3和R4各自獨立地是氫、苯基、取代苯基，或直鏈或支鏈的飽和或有1-3個雙鍵的烴鏈。
在另一實施方案中，當R1是氫且R2是有10-20碳原子的直鏈或支鏈的飽和或有1-3個雙鍵的烴鏈，或R2是在2，6位二取代的苯基時，-NR3R4共同形成一單環雜環基團，選自吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代，或哌嗪子基(piperazino)，各自是未取代的，或有一個取代基，取代基選自二苯甲基，有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，苯基，苯甲基，或取代苯基或取代苯甲基，其中，取代基可以有1-3個，并且可以在芳香環的2-6位的任意位置，并且選自有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基、羥基、氟、氯、溴、三氟甲基或硝基。
在另一實施方案中，活性化合物具有式III結構，其中R是氫，有1-8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或苯甲基；R1是氫；R2是2，6-雙(1-甲基乙基)苯基；R3和R4分別是有10-20個碳原子的直鏈或支鏈的烴鏈，并且是飽和的或有1-3個雙鍵，或有3-7個碳原子的環烷基。
對于上述式III化合物，有1-20個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴鏈的說明性例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正十一烷基、正十二烷基、正十六烷基、2，2-二甲基十二烷基、2-十四烷基和正十八烷基基團。
關于上述式III的化合物，有1-20個碳原子并有1-3個雙鍵的直鏈或支鏈的烴鏈的說明性例子包括乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-戊烯基、2-辛烯基、5-壬烯基、4-十一碳烯基、5-十七碳烯基、3-十八碳烯基、9-十八碳烯基、2，2-二甲基-11-二十碳烯基、9，12-十八碳二烯基和十六碳烯基。
關于上述式III的化合物，有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基團的說明性例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、叔丁氧基和戊氧基。
關于上述式III的化合物，術語有1-6個碳原子的烷硫基指基團C1-6烷基-S-，其中烷基部分是直鏈或支鏈的。
關于上述式III的化合物，5-或6-元單環或稠和雙環雜環是在至少一個環上含有至少1-4個雜原子的單環或稠和雙環芳香環，雜原子例如N、O，或S或其組合。這些雜環基團包括，例如噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、異噻唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基，或含有氮原子的雜環的N-氧化物。更具體地說，這些雜環可以是2-或3-噻吩基；2-或3-呋喃基；2-，或3-，或4-吡啶基；或2-，或3-，或4-吡啶基-N-氧化物；2-，4-，或5-嘧啶基；3-或4-噠嗪基；2-吡嗪基；2-吡嗪基-N-氧化物；2-或3-吡咯基；3-，4-，或5-吡唑基；2-，4-，或5-噻唑基；3-，4-，或5-異噁唑基；2-，4-，或5-噁唑基；3-，4-，或5-異噻唑基；5-四唑基；3-或5-(1，2，4，-)三唑基；4-或5-(1，2，3-)三唑基；2-，4-，或5-咪唑基；2-，3-，4-，5-，6-，或7-吲哚基；2-，3-，4-，5-，6-，7-，或8-喹啉基；1-，3-，4-，5-，6-，7-，或8-異喹啉基；2-，4-，5-，6-，或7-苯并噻唑基；或2-，3-，4-，5-，6-，或7-苯并噻吩基。
式III化合物具體的例子包括N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(二癸基氨基)磺酰基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(二月桂基氨基)磺酰基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(二環己基氨基)磺酰基]脲；及其藥學可接受的鹽和溶劑化物。
3.具有式IV結構的化合物在此部分(第3部分)提供的描述指下述式IV的化合物。1993年9月14日授予Picard等的美國專利5,245,068記載了式IV結構包括的化合物，將其全部結合于此作為參考。
在一個實施方案中，“活性化合物”選自具有以下式IV結構的化合物， 或其藥學可接受的鹽或溶劑化物，其中X是氧或硫；R是氫、有1-8個碳原子的直鏈或分支烷基，或苯甲基；R1和R2分別選自(a)未取代的或被1-3個取代基取代的苯基，取代基選自苯基具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，苯氧基羥基氟氯溴三氟甲基-COOH-COO烷基，其中烷基有1-4個碳原子，并且是直鏈或支鏈的-(CH2)pNR3R4，其中p是0或1，R3和R4各自選自氫或有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基；(b)未取代的或被1-3個取代基取代的1-或2-萘基，取代基選自苯基有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，
有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，羥基苯氧基氟氯溴硝基三氟甲基-COOH-COO烷基，其中烷基有1-4個碳原子，并且是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p、R3和R4的定義如上；(c)基團 其中t是0或1-4，w是0或1-4；條件是t和w的總和不大于5；R5和R6各自獨立地選自H或有1-6個碳原子的烷基，或當R5是氫時，R6可以選自為R7定義的基團；R7是苯基或被1-3個取代基取代的苯基，取代基選自有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基有1-4個碳原子，或-(CH2)pNR3R4，其中p、R3和R4的定義如上；(d)-(CH2)s-Q，其中s是0-3的數字，Q是一5或6元單環或稠和雙環雜環，在至少一個環上含有至少1-4個氮、氧或硫原子；或(e)有1-20個碳原子的直鏈或支鏈的烴鏈，并且是飽和的或有1-3個雙鍵；限制條件是(i)R1或R2之一是苯基或取代苯基，并且(ii)以下化合物除外
R1R2CH3Ph4-ClPh 4-ClPhi-C3H74-ClPhCH34-ClPh2，4，6-triClPh CH32，6-di-Cl-4-Ph-Ph n-C3H7在一個實施方案中，R1是苯基；在另一實施方案中，R1是在2，6-位二取代的苯基；在另一實施方案中，R2是苯基；在另一實施方案中，R2是在2，6-位二取代的苯基；在另一實施方案中，R1和R2均為苯基；在另一實施方案中，每個苯基在2，6-位被二取代。
對于上述式IV化合物，有1-20個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴鏈的說明性的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正十一烷基、正十二烷基、正十六烷基、2，2-二甲基十二烷基、2-十四烷基和正十八烷基基團。
關于上述式IV的化合物，有1-20個碳原子并有1-3個雙鍵的直鏈或支鏈的烴鏈的說明性例子包括乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-戊烯基、2-辛烯基、5-壬烯基、4-十一碳烯基、5-十七碳烯基、3-十八碳烯基、9-十八碳烯基、2，2-二甲基-11-二十碳烯基、9，12-十八碳二烯基和十六碳烯基。
關于上述式IV的化合物，有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基團的說明性例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、叔丁氧基和戊氧基。
關于上述式IV的化合物，有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基的說明性例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、正戊基和叔丁基。
關于上述式IV的化合物，5-或6-元單環或稠和雙環雜環是在至少一個環上含有至少1-4個雜原子的單環或稠和雙環芳香環，雜原子例如N、O，或S或其組合。這些雜環基團包括，例如噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、異噻唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基，或含有氮原子的雜環的N-氧化物。更具體地說，這些雜環可以是2-或3-噻吩基；2-或3-呋喃基；2-，或3-，或4-吡啶基；或2-，或3-，或4-吡啶基-N-氧化物；2-，4-，或5-嘧啶基；3-或4-噠嗪基；2-吡嗪基；2-吡嗪基-N-氧化物；2-或3-吡咯基；3-，4-，或5-吡唑基；2-，4-，或5-噻唑基；3-，4-，或5-異噁唑基；2-，4-，或5-噁唑基；3-，4-，或5-異噻唑基；5-四唑基；3-或5-(1，2，4，-)三唑基；4-或5-(1，2，3-)三唑基；2-，4-，或5-咪唑基；2-，3-，4-，5-，6-，或7-吲哚基；2-，3-，4-，5-，6-，7-，或8-喹啉基；1-，3-，4-，5-，6-，7-，或8-異喹啉基；2-，4-，5-，6-，或7-苯并噻唑基；或2-，3-，4-，5-，6-，或7-苯并噻吩基。
式IV化合物具體的例子包括2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基(苯氧基磺酰基)氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[(己氧基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基(十二烷氧基-磺酰基)氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[(己氧基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[(十二烷氧基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]氨基甲酸酯單鈉鹽；及其藥學可接受的鹽和溶劑化物。
4.具有式V結構的化合物在此部分(第4部分)提供的描述指下述式V的化合物。1993年10月19日授予Picard等的美國專利No，5,254,715記載了式V結構包括的化合物，將其全部結合于此作為參考。
在一個實施方案中，“活性化合物”選自具有以下式V結構的化合物， 或其藥學可接受的鹽或溶劑化物，其中X是氧或硫；R是氫、有1-8個碳原子的直鏈或分支烷基，或苯甲基；R1是(a)未取代的或被1-3個取代基取代的苯基，取代基選自苯基具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，苯氧基羥基氟氯溴硝基三氟甲基
-COOH-COO烷基，其中烷基有1-4個碳原子，并且是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR4R5，其中p是0或1，R4和R5各自選自氫或有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基；(b)未取代的或被1-3個取代基取代的1-或2-萘基，取代基選自苯基具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，羥基苯氧基氟氯溴硝基三氟甲基-COOH-COO烷基，其中烷基有1-4個碳原子，并且是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR4R5，其中p、R4和R5的定義如上；(c)基團 其中t是0或1-4，w是0或1-4；條件是t和w的總和不大于5；R6和R7各自獨立地選自H或有1-6個碳原子的烷基，或當R6是氫時，R7可以選自為R8定義的基團；R8是苯基或被1-3個取代基取代的苯基，取代基選自有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基有1-4個碳原子，并且是直鏈或支鏈的，或-(CH2)pNR4R5，其中p、R4和R5的定義如上；
(d)-(CH2)s-Q，其中s是0-3的數字，Q是一5或6元單環或稠和雙環雜環，在至少一個環狀單元上含有至少1-4個氮、氧或硫原子；或(e)有1-20個碳原子的直鏈或支鏈的烴鏈，并且是飽和的或有1-3個雙鍵；R2和R3各自是(a)氫(b)基團 其中t、w、R6、R7和R8的定義如上；(c)有1-20個碳原子的直鏈或支鏈的烴鏈，并且是飽和的或含有1-3個雙鍵；(d)有1-6個碳原子的烷基，其中端基的碳被羥基或-NR6R7取代，其中R6和R7的定義如上；(e)-(CH2)s-Q，其中s和Q的定義如上；(f)苯基或被1-3個取代基取代的苯基，取代基選自苯基有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，苯氧基羥基氟氯溴硝基三氟甲基-COOH
-COO烷基，其中烷基有1-4個碳原子，并且是直鏈或支鏈的，或-(CH2)pNR4R5，其中p、R4和R5的定義如上；或(g)NR1R2共同形成單環雜環基團，選自吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代，或哌嗪子基(piperazino)，各自是未取代的，或有一個取代基，取代基選自苯基、有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基；限制條件是(i)當每個R2和R3是以下基團時， R7是氫或有1-6個碳原子的烷基；(ii)R1、R2和R3中的至少一個是苯基或取代苯基；(iii)R2和R3不同時是氫；(iV)當R1是被有1-4個碳原子的烷基在2，6-位二取代或在2，4，6-位三取代的苯基，或當R1是被甲氧基在2，6-位二取代的苯基時，R2或R3均非為苯基；并且(V)以下化合物除外(其中Ph表示苯基)R1R2R3C2H5H 4-(OC2H5)PhC2H5H 4-(-C(＝O)OC2H5)PhC2H5H PhCH3H PhCH2＝CHCH2H PhC4H9H PhPh-CH2- H C3H74(Cl)-Ph H -CH2CH＝CH2i-C3H7H PhPh CH3CH3Ph H PhPh H n-C3H7Ph H n-C4H9Ph H 4-(-C(＝O)OC2H5)Ph
在一個實施方案中，式IV化合物的R1、R2和R3中的一個是在2，6-位二取代的苯基。
在另一實施方案中，R1和R2是2，6-位二取代的苯基，R3是氫。
在另一實施方案中，R1是2，6-位二取代的苯基，R2和R3是有1-20個碳原子的直鏈或支鏈烴鏈，更優選6-18個碳原子，飽和或含有1-3個雙鍵。
關于上述式V的化合物，有1-20個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴鏈的說明性例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正十一烷基、正十二烷基、正十六烷基、2，2-二甲基十二烷基、2-十四烷基和正十八烷基基團。
關于上述式V的化合物，有1-20個碳原子并有1-3個雙鍵的直鏈或支鏈的烴鏈的說明性例子包括乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-戊烯基、2-辛烯基、5-壬烯基、4-十一碳烯基、5-十七碳烯基、3-十八碳烯基、9-十八碳烯基、2，2-二甲基-11-二十碳烯基、9，12-十八碳二烯基和十六碳烯基。
關于上述式V的化合物，有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基團的說明性例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、叔丁氧基和戊氧基。
關于上述式V的化合物，有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基的說明性例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、正戊基、正己基和叔丁基。
關于上述式V的化合物，5-或6-元單環或稠和雙環雜環是在至少一個環上含有至少1-4個雜原子的單環或稠和雙環芳香環，雜原子例如N、O，或S或其組合。這些雜環基團包括，例如噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、異噻唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基，或含有氮原子的雜環的N-氧化物。更具體地，這些雜環可以是2-或3-噻吩基；2-或3-呋喃基；2-，或3-，或4-吡啶基；或2-，或3-，或4-吡啶基-N-氧化物；2-，4-，或5-嘧啶基；3-或4-噠嗪基；2-吡嗪基；2-吡嗪基-N-氧化物；2-或3-吡咯基；3-，4-，或5-吡唑基；2-，4-，或5-噻唑基；3-，4-，或5-異噁唑基；2-，4-，或5-噁唑基；3-，4-，或5-異噻唑基；5-四唑基；3-或5-(1，2，4，-)三唑基；4-或5-(1，2，3-)三唑基；2-，4-，或5-咪唑基；2-，3-，4-，5-，6-，或7-吲哚基；2-，3-，4-，5-，6-，7-，或8-喹啉基；1-，3-，4-，5-，6-，7-，或8-異喹啉基；2-，4-，5-，6-，或7-苯并噻唑基；或2-，3-，4-，5-，6-，或7-苯并噻吩基。
式V的具體化合物的例子包括2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲氧基苯基[[(2，2-二苯乙基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲氧基苯基[[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基[[(二苯甲基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基[[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基[[(2，2-二苯基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基[[雙(苯甲基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[(二苯基氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[二丁氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[[雙(苯甲基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[(1H-苯并咪唑-2-基氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[[(2，2-二苯乙基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[[(二苯基甲基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[卡帕(二苯甲基)氨基[磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[[[雙(2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[[(2，2-二苯乙基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[二丁基氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[(二戊基氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[[雙(1-甲基乙基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[(二己基氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[(己基氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[[甲基(2-苯乙基)氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[卡帕[雙-3-(二甲基氨基)丙基]氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[(甲基辛基氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基[[雙[(四氫-2-呋喃基)甲基]氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[(二辛基氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[[[甲基2-(2-吡啶)乙基]氨基]磺酰基]氨基甲酸酯，鹽酸鹽；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[[[甲基2-(2-吡啶)乙基]氨基]磺酰基]氨基甲酸酯，鈉鹽；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[(十二烷基氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[[雙(1-甲基乙基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[[(1-甲基乙基)苯甲基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[(己基氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[(二辛基氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[[(環己基(1-甲基乙基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[(甲基辛基氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[(二己基氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯(4-嗎啉基磺酰基)氨基甲酸；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯(1-哌啶基磺酰基)氨基甲酸；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯(1-吡咯烷基磺酰基)氨基甲酸；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，一鹽酸鹽[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基)氨基甲酸；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯[(2，3-二氫-1H-吲哚-1-1-基)磺酰基]氨基甲酸；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[(二丁基氨基)磺酰基]氨基甲酸一鈉鹽；[1，13’，1”-三聯苯]-2’-基[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基[[(二苯基甲基)氨基]磺酰基]甲基氨基甲酸酯；及其藥學可接受的鹽和溶劑化物。
5.有式VI結構的化合物在此部分(第5部分)提供的描述指下述式VI的化合物。1993年3月30日授予Picard等的美國專利No.5,198,466記載了式VI結構包括的化合物，將其全部結合于此作為參考。
在另一實施方案中，“活性化合物”選自具有以下式VI結構的化合物，或其藥學可接受的鹽或溶劑化物， 其中R是H、有1-8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或苯甲基；每個R1和R2選自(a)氫(b)基團 其中t是0-4，w是0-4；條件是t和w的總和不大于5；R4和R5各自獨立地選自H或有1-6個碳原子的烷基，或當R4是氫時，R5可以選自為R6定義的基團；R6是苯基或被1-3個取代基取代的苯基，取代基選自有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基有1-4個碳原子，或-(CH2)qNR7R8，其中R7和R8各自獨立地是氫或有1-4個碳原子的烷基，q是0或1；(c)有1-20個碳原子的直鏈或支鏈的烴鏈，并且是飽和的或有1-3個雙鍵；
(d)有1-6個碳原子的烷基，其中末端的碳被羥基；-NR7R8，其中R7和R8的定義如上；或-COO烷基取代，其中烷基是直鏈或支鏈的，并有1-4個碳原子；(e)-(CH2)p-Q，其中p是0-3的數字，Q是5-或6-元單環或稠和雙環的雜環，在至少一個環上含有至少1-4個氮、氧，或硫原子；(f)苯基或有1-3個取代基的取代苯基，取代基選自有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，有1-6個碳原子的直鏈或分支烷氧基，有1-6個碳原子的直鏈或分支硫代烷基，-(CH2)qNR7R8，其中R7和R8及q的定義如上，羥基，硝基，氯，氟，溴或三氟甲基；或(g)NR1R2一起形成單環的雜環基團，選自吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基，各自是未取代的或有一個取代基取代，取代基選自二苯甲基、有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、苯基、苯甲基，或取代苯基或取代苯甲基，其中可以有1-3個取代基，并可以在芳香環2-6位的任何位置取代，并且選自有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基、羥基、氟、氯、溴、三氟甲基或硝基。
R3選自(a)未取代的或被1-3個取代基取代的苯基，取代基選自苯基有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，苯氧基羥基氟氯溴硝基三氟甲基-COOH
-COO烷基，其中烷基有1-4個碳原子，并且是直鏈或支鏈的-(CH2)sNR9R10，其中s為0或1，R9和R10各自選自氫或有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基；(b)未取代的或被1-3個取代基取代的1-或2-萘基，取代基選自苯基有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，苯氧基羥基氟氯溴硝基三氟甲基-COOH-COO烷基，其中烷基有1-4個碳原子，并且是直鏈或支鏈的-(CH2)sNR9R10，其中s、R9和R10的定義如上；(c)基團 其中t、w、R4、R5和R6的定義如上；(d)-(CH2)P-Q，其中P和Q的定義如上；(e)有1-20個碳原子的直鏈和支鏈的烴鏈，它是飽和的或含有1-3個雙鍵；并有下列限制條件(i)R1和R2不同時為氫；(ii)當每個R1和R2是以下基團時， R5是氫或有1-6個碳原子的烷基；并且(iii)以下化合物除外R1R2R3PhH 4-ClPhPhH 2，6-diCH3PhPhH -CH＝CH2n-C4H9H -CH＝CH2在一個實施方案中，R1和R2中的一個是取代苯基。
在另一個實施方案中，R1是氫，R2是在2，6位二取代的苯基。
在另一個實施方案中，R1是氫，R2是在2，6位二取代的苯基，R3是苯基、取代苯基，或有1-20個碳原子的飽和或有1-3個雙鍵的直鏈或支鏈的烴鏈。
關于上述式VI化合物，有1-20個碳原子的飽和的直鏈或支鏈的烴鏈的說明性的例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正十一烷基、正十二烷基、正十六烷基、2，2-二甲基十二烷基、2-乙基十四烷基和正十八烷基基團。
關于上述式VI的化合物，有1-20個碳原子并有1-3個雙鍵的直鏈或支鏈的烴鏈的說明性例子包括乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-戊烯基、2-辛烯基、5-壬烯基、4-十一碳烯基、5-十七碳烯基、3-十八碳烯基、9-十八碳烯基、2，2-二甲基-11-二十碳烯基、9，12-十八碳二烯基和十六碳烯基。
關于上述式VI的化合物，有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基團的說明性例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、叔丁氧基和戊氧基。
關于上述式VI的化合物，術語有1-6個碳原子的硫烷基指基團C1-6烷基-S-，其中烷基部分是直鏈或支鏈的。
關于上述式VI的化合物，5-或6-元單環或稠和雙環雜環是在至少一個環上含有至少1-4個雜原子的單環或稠和雙環芳香環，雜原子例如N、O，或S或其組合。這些雜環基團包括，例如噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、異噻唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基，或含有氮原子的雜環的N-氧化物。更具體地，這些雜環可以是2-或3-噻吩基；2-或3-呋喃基；2-，或3-，或4-吡啶基；或2-，或3-，或4-吡啶基-N-氧化物；2-，4-，或5-嘧啶基；3-或4-噠嗪基；2-吡嗪基；2-吡嗪基-N-氧化物；2-或3-吡咯基；3-，4-，或5-吡唑基；2-，4-，或5-噻唑基；3-，4-，或5-異噁唑基；2-，4-，或5-噁唑基；3-，4-，或5-異噻唑基；5-四唑基；3-或5-(1，2，4，-)三唑基；4-或5-(1，2，3-)三唑基；2-，4-，或5-咪唑基；2-，3-，4-，5-，6-，或7-吲哚基；2-，3-，4-，5-，6-，7-，或8-喹啉基；1-，3-，4-，5-，6-，7-，或8-異喹啉基；2-，4-，5-，6-，或7-苯并噻唑基；或2-，3-，4-，5-，6-，或7-苯并噻吩基。
式VI化合物具體的例子包括己基[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]-羰基]氨基磺酸酯；十八烷基[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]-羰基]氨基磺酸酯；十二烷基-N-[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]-羰基]氨基磺酸酯；癸基-[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]-羰基]氨基磺酸酯；(±)1-甲基庚基[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]-羰基]氨基磺酸酯；(±)1-甲基十一烷基[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]-羰基]氨基磺酸酯；十二烷基-[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]-羰基]氨基磺酸酯，鈉鹽；及其藥學可接受的鹽和溶劑化物。
本發明因而提供一種抑制接受治療者皮脂生成的方法，包括給接受治療者服用治療有效量的抑制AFAT的化合物，而這些化合物不是[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二異丙基-苯基酯或其藥學可接受的鹽或溶劑化物。在一個優選實施方案中，化合物也抑制ACAT。在一個進一步優選的實施方案中，化合物是本發明如上定義的活性化合物。因此，活性化合物是分子量＜1000amu的小的有機分子化合物，并且含有以下式I的母核結構 其中R是H、有1-8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或苯甲基，此化合物能可測定地抑制哺乳動物-優選人的AFAT酶。在一優選實施方案中，化合物也能抑制哺乳動物-優選人的ACAT酶。含有式I的母核并且本發明的活性化合物可以選自其中的化合物類別的非限制性的例子包括上述結構式II至VI定義的化合物。對于本發明所有的方法和組合物，活性化合物不是[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二異丙基-苯基酯或其藥學可接受的鹽或溶劑化物。在一個優選實施方案中，活性化合物局部給藥。
用于此處，術語“接受治療者”指任何可以受益于抑制皮脂生成的哺乳動物。在一個優選實施方案中，接受治療者是需要接受抑制皮脂生成的治療的人。“需要接受抑制皮脂生成的治療的人”用于此處指患有皮脂過度生成而顯示出油性皮膚，或由于皮脂過度生成而出現或進一步惡化的皮膚病、失調或相關狀況，例如痤瘡、皮脂溢出、口周皮膚病、酒渣鼻、皮質類固醇導致的痤瘡樣的損害。痤瘡的種類可以包括氯性痤瘡(chloroacne)、睫性痤瘡(ciliaris)、囊性痤瘡、角化性痤瘡(keratosa)、尋常痤瘡、老年性痤瘡和藥物性痤瘡。術語“哺乳動物”用于此處指任何種類的哺乳動物，并特別指人，及其他靈長類、狗、貓、小鼠、大鼠和馬。
用于此處，關于一種化合物能抑制皮脂生成的治療活性量，指當給接受治療者施用單一全部劑量或包含多個分劑量的全部療程后，化合物可以可測定地降低皮脂生成的量。
用于此處，術語“AFAT”指酰基-輔酶A脂肪醇酰基轉移酶，術語“ACAT”指酰基-輔酶A膽固醇基酰基轉移酶。術語“蠟酯”指由脂肪酸和長鏈醇-也稱為脂肪醇形成的酯。術語“膽固醇酯”指由脂肪酸與膽固醇形成的酯。
術語“皮脂”指皮脂腺分泌物，特別包括甘油三酯、游離脂肪酸、蠟酯、角鯊烯、膽固醇和膽固醇酯。
用于此處，如果化合物能在任何有關的體外酶測定法中或在體內動物模型中，或在給接受治療者施用時，與對照試驗中或未經治療者的酶活性相比，能夠可以測得地抑制AFAT酶活性，化合物就能抑制AFAT。
用于此處，如果化合物能在任何有關的體外酶測定法中或在體內動物模型中，或在給接受治療者施用時，與對照試驗中或未經治療者的酶活性相比，能夠可以測得地抑制AFAT和ACAT酶活性，化合物就能抑制AFAT和ACAT，即是“雙重抑制劑”。
本發明還提供了一種抑制接受治療者AFAT酶活性的方法，包括給接受治療者施用一定量的能有效抑制哺乳動物-優選人的AFAT的化合物，條件是此化合物不是[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二異丙基-苯基酯或其藥學可接受的鹽或溶劑化物。在一優選實施方案中，化合物是上述結構式I至VI的范圍包括的本發明的活性化合物。在一進一步優選的實施方案中，接受治療者是人。在一進一步優選的實施方案中，活性化合物局部給藥。
本發明還提供了一種抑制接受治療者ACAT和AFAT酶活性的方法，包括給接受治療者施用一定量的能有效抑制哺乳動物-優選人的AFAT及ACAT的化合物，條件是此化合物不是[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二異丙基-苯基酯或其藥學可接受的鹽或溶劑化物。在一優選實施方案中，化合物是上述結構式I至VI的范圍包括的本發明的活性化合物。在一進一步優選的實施方案中，接受治療者是人。在一進一步優選的實施方案中，活性化合物局部給藥。
本發明還提供了藥物治療接受治療者皮脂腺機能紊亂方法，包括給接受治療者服用治療有效量的能有效抑制哺乳動物-優選人的AFAT的化合物，條件是此化合物不是[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二異丙基-苯基酯或其藥學可接受的鹽或溶劑化物。在一優選實施方案中，化合物也抑制哺乳動物-優選人的ACAT。在一進一步優選的實施方案中，化合物是上述結構式I至VI的范圍包括的本發明的活性化合物。在一進一步優選的實施方案中，接受治療者是人。在一進一步優選的實施方案中，接受治療者是需要治療皮脂腺機能紊亂的人。在一進一步優選的實施方案中，活性化合物局部給藥。
用于此處，有關能治療皮脂腺機能紊亂的化合物的術語“治療有效量”指當對接受治療者給藥，在單一完全劑量或包含多個分劑量的全部療程給藥結束后，能夠可以測得地減緩、改善、降低或逆轉此通常影響接受治療者的皮膚疾病、失調或狀況，或任何與所述疾病、失調或狀況相關的癥狀，或能預防此疾病、失調或狀況，或其任何癥狀發生的化合物的量。
用于此處，“需要治療皮脂腺機能紊亂的人”指患有皮脂腺機能紊亂或有患此疾病的危險的人。
用于此處，術語“皮脂腺機能紊亂”指由于皮脂過度分泌而導致或加劇的皮膚的疾病、失調或狀況，包括但不限于油性皮膚、痤瘡、皮脂溢出、口周皮炎、酒渣鼻或皮質類固醇導致的痤瘡樣損害。痤瘡的類型尤其可以選自氯性痤瘡(chloroacne)、睫性痤瘡(ciliaris)、囊性痤瘡、角化性痤瘡(keratosa)、尋常痤瘡、老年性痤瘡和藥物性痤瘡。
在一優選實施方案中，皮脂腺機能紊亂是油性皮膚。
在一進一步優選實施方案中，皮脂腺機能紊亂是痤瘡。在一進一步優選實施方案中，痤瘡選自氯性痤瘡(chloroacne)、睫性痤瘡(ciliaris)、囊性痤瘡、角化性痤瘡(keratosa)、尋常痤瘡、老年性痤瘡和藥物性痤瘡。
在一優選實施方案中，皮脂腺機能紊亂是皮脂溢出。
用于此處，關于皮脂腺機能紊亂的術語“治療”及類似用語指減慢、改善、降低或逆轉此通常影響接受治療者的皮膚疾病、失調或狀況，或任何與所述疾病、失調或狀況相關的癥狀的方法，及能預防此疾病、失調或狀況，或其任何癥狀發生的方法。
用于此處，關于本發明的治療方法的術語“藥物”，其功能不僅限于在美容程度上掩飾狀況、疾病或失調，也不僅是除去皮膚過度的皮脂，也可以有效治療此狀況、疾病或失調，產生具有藥物活性的效果。在一優選實施方案中，藥物活性表現為抑制皮脂生成。
本發明進一步提供一種藥物組合物，含有治療有效量或濃度的抑制哺乳動物-優選人的AFAT的化合物及藥學可接受的載體，其中組合物采取局部應用，條件是此化合物不是[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二異丙基-苯基酯或其藥學可接受的鹽或溶劑化物。在一優選實施方案中，化合物也抑制哺乳動物-優選人的ACAT。在一優選實施方案中，化合物是上述結構式I至VI的范圍包括的本發明的活性化合物。在一非限定性的實施方案中，藥物組合物的劑型為凝膠、霜劑、洗劑、糊劑、軟膏或油膏。
本發明進一步提供了一個包含容器的藥箱，其中包含一種含有抑制哺乳動物并優選人的AFAT的化合物及藥學可接受的載體的藥物組合物，其中組合物采取局部應用，條件是此化合物不是[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二異丙基-苯基酯或其藥學可接受的鹽或溶劑化物。在一優選實施方案中，化合物也抑制哺乳動物-優選人的ACAT。在一優選實施方案中，化合物是上述結構式I至VI的范圍包括的本發明的活性化合物。此藥箱優選還有印刷的標簽或一套印刷說明書，指導使用此藥物組合物治療皮脂腺機能紊亂，例如油性皮膚、痤瘡或皮脂溢出。
本發明進一步提供了抑制哺乳動物-優選人的AFAT的化合物在制備抑制接受治療者皮脂生成的藥物中的用途，條件是此化合物不是[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二異丙基-苯基酯或其藥學可接受的鹽或溶劑化物。在一優選實施方案中，化合物也抑制哺乳動物-優選人的ACAT。在一優選實施方案中，化合物是上述結構式I至VI的范圍包括的本發明的活性化合物。在一進一步優選的實施方案中，藥物采用局部應用。
本發明進一步提供了抑制哺乳動物-優選人的AFAT的化合物在制備治療接受治療者皮脂腺機能紊亂的藥物中的用途，條件是此化合物不是[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二異丙基-苯基酯或其藥學可接受的鹽或溶劑化物。在一優選實施方案中，化合物也抑制哺乳動物-優選人的ACAT。在一優選實施方案中，化合物是上述結構式I至VI的范圍包括的本發明的活性化合物。在一進一步優選的實施方案中，藥物采用局部應用。
對發明的詳細描述本發明因而提供了抑制皮脂生成和治療接受治療者皮脂腺機能紊亂的方法，包括給接受治療者服用治療有效量的上述定義的活性化合物，條件是此化合物不是[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二異丙基-苯基酯或其藥學可接受的鹽或溶劑化物。
可以用1996年2月13日授予Lee等的美國專利No.5,491,172，及其分案的1997年5月27日授予Lee等的美國專利No.5,833,287記載的方法制備本發明如上所述的具有式II結構的活性化合物，將二者全部結合于此作為參考。
可以用1993年5月25日授予Picard等的美國專利No.5,214,206記載的方法制備本發明如上所述的具有式III結構的活性化合物，將其全部結合于此作為參考。
可以用1993年9月14日授予Picard等的美國專利No.5,245,068記載的方法制備本發明如上所述的具有式IV結構的活性化合物，將其全部結合于此作為參考。
可以用1993年10月19日授予Picard等的美國專利No.5,254,715記載的方法制備本發明如上所述的具有式V結構的活性化合物，將其全部結合于此作為參考。
可以用1993年3月30日授予Picard等的美國專利No.5,198,466記載的方法制備本發明如上所述的具有式VI結構的活性化合物，將其全部結合于此作為參考。
普通技術人員用上述引用專利記載的方法的類似化學方法，可以制備分子量＜1000amu并且包含上述式I母核結構的小的有機分子，但落在式II至VI的特定的結構參數之外的活性化合物。
美國專利No.5,491,172和No.5,633,287記載了化合物[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二異丙基-苯基酯，也稱為俗名“Avasimibe”(其中它的另一個名稱是氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯]。阿乏斯米伯(Avasimibe)具有以下式VII的結構。 堿性的上述定義的式I-VI的化合物能夠與各種無機或有機酸形成多種不同的鹽。形成本發明使用的適合的藥學可接受的鹽的酸的例子是形成無毒的酸加成鹽，即形成含有藥學可接受的陰離子的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴化物、氫碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、蔗糖鹽、苯甲酸鹽、甲基磺酸鹽、乙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(pamoate)(即，1，1’-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)。
雖然對于給動物和人施用這些鹽必須是藥學可接受的，實際上通常理想的是在開始時從反應混合物中分離一種藥學不能接受的鹽作為活性成分，然后通過用堿性試劑處理簡單地將其轉化成游離的堿性化合物并隨后將后來的游離堿轉化成藥學可接受的酸式加成鹽。通過用基本等當量或過量的選擇的礦酸或有機酸在水性溶劑介質或在適宜的有機溶劑-例如甲醇或乙醇中處理堿性活性化合物，可以容易地制備本發明的堿性活性化合物的酸性加成鹽。通過精心地蒸發溶劑，或沉淀，容易地得到所需的固體鹽。
酸性活性化合物能與各種藥學可接受的陽離子形成堿性鹽。制備本發明的藥學可接受的堿性鹽的試劑是與酸性活性化合物形成無毒的堿性鹽的物質。這些無毒的堿性鹽包括從藥學可接受的陽離子，例如鈉、鉀、鈣、鎂等衍生得到的。適宜的胺的例子是N，N’-二苯甲基-乙二胺、氯化普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、二環己胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普魯卡因(見，例如，Berge，S.M，等，1977，“藥物鹽(Pharmaceutical Salts)，”藥物科學雜志(J.Pharm.Sci.)661)。在一個實施方案中，通過用含有所需的藥學可接受的陽離子的水溶液處理相應的酸性化合物容易地制備這些鹽，然后優選在減壓條件下將所得溶液蒸發至干。或者，可以通過將酸性化合物的低級烷醇溶液(alkanolic solutions)與所需的堿性金屬醇化物混合在一起，然后如上所述蒸發所得溶液至干，制備這些物質。在兩種情況下，優選使用試劑的化學計量數量以保證反應完全并得到所需最終產物的最大產量。
本發明的化合物可以憑借化合物中存在的不對稱中心以各種不同的立體形式存在。本發明關注于化合物任何立體形式及其混合物，包括外消旋混合物的用途。
本發明活性化合物可以以非溶劑化物形式或溶劑化物形式，包括水合物形式存在。通常，溶劑化物形式，包括水合物形式與非溶劑化物形式等價，本發明關注于它們之中任何一種的用途。
對于本專利公開的內容，對本領域技術人員顯而易見的是，以下劑型可以包含上述式I化合物，或其相應的藥學可接受的鹽或溶劑化物。
可以將本發明的化合物制備成局部用藥、口服和胃腸外等多種劑型并給藥，然而本發明的化合物優選采用局部給藥。
局部給藥的制劑類型包括本領域已知的任何一種，包括凝膠、霜劑、洗劑、溶液、軟膏、膠凍、糊劑、油膏等。可以將一或多種成膜劑和活性化合物結合成分別的形式或結合在溶液中。成膜劑是本領域已知的，并包括硬脂醇、鯨蠟醇、丙二醇、甘油、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素等。這些局部用制劑可以在有明顯的狀況、疾病、失調或癥狀的部位直接進行皮膚給藥。也可以象上述任何制劑或香波或調理劑(scalp rinse)一樣將局部制劑在頭皮處給藥。
為本發明的活性化合物局部使用而選擇的賦形劑的例子包括水性或水-醇溶液、水包油或油包水乳劑、乳化凝膠或兩相系統。本發明優選的組合物是洗劑、霜劑、乳劑、凝膠、面膜、微球或納米微球，或囊狀分散體。對于囊狀分散體，構成囊的脂質可以是離子或非離子型，或其混合物。Remington’s Pharmaceuticai Sciences，第18版，1990，Mack出版公司，EastOon，Pa.，記載了局部制劑的例子，另外還有其他可以獲得此類資料的來源。
對于局部用藥，一種形成凝膠的組合物的例子包含羧乙烯基聚合物，或形成凝膠的組合物與活性化合物相聯合的混合物。市售可得的羧乙烯基聚合物包括CarbopolTM934、940和941(GoodrichChemicals，USA)。以下可以用于制備本發明使用的凝膠的賦形劑包括低級醇，例如，甲醇、乙醇、異丙醇和丁醇；有2-6個碳原子的低級亞烷基醇，例如乙二醇、丙二醇、丁二醇。也可以使用甘油或平均分子量200至2000的聚乙二醇代替乙二醇。按組合物總量計，低級醇優選量的范圍是約10％至約50％(w/w)，水的范圍是約30％至約60％(w/w)，多羥基醇的范圍是約5％至約40％(w/w)。
除上述成膜劑外，還可以在本發明局部用藥的組合物中加入其它各種組分以提高其治療效果和穩定性。這些包括本領域已知的或在以后將被發現的能有效地抑制皮脂生成或治療皮脂腺機能紊亂的其它化合物。本發明關注于兩種或多種上述活性化合物組合成單一的治療性組合物。可以包括其它組分，例如收斂劑、肥皂、洗滌劑、表面活性劑、防腐劑(例如苯甲醇)、適宜的皮膚滲透促進劑(例如二乙基癸二酸酯(sebecate))等、pH穩定劑、抗氧化劑和抗微生物劑。這些藥劑可以選自本領域已知的種類。局部用制劑也可以包括其他組分，包括粘性促進劑，例如天然或合成的樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉，及其它已知的懸浮劑和乳化劑，及香料和著色劑。
雖然優選局部給藥，本發明的活性化合物也可以通過注射，例如真皮內的、靜脈內、皮內、皮下、十二指腸內或腹膜內注射給藥。本發明的活性化合物也可以通過吸入，例如鼻內吸入，或透皮，例如通過皮膚貼劑給藥。
為制備包含活性化合物的藥物組合物，可以選擇固體或液體的藥學可接受的載體。固體型制劑包括粉末、片劑、丸劑，、膠囊、扁囊劑(cachets)、栓劑和可分散的膠囊。固體載體可以是一或多種物質，也可以作為稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑，、粘結劑、防腐劑、片劑崩解劑，或包囊材料。在粉末中，載體是細小分布的分散固體，它是與細小分散的活性化合物形成的混合物。在片劑中，活性化合物與有必需的粘結性質的載體以適當比例混合，并壓制成所需的形狀和體積。
粉末和片劑優選含有約5-70％活性化合物。適宜的載體是碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。術語“制劑”包括活性化合物與作為形成膠囊的載體的包囊材料制備的制劑，其中，載體將與或不與其他載體組合的活性成分包圍，因而與之締合。相似地，也包括扁囊劑(cachets)和錠劑。片劑、粉末、膠囊、丸劑、扁囊劑(cachets)和錠劑可以作為適于口服的固體劑型。
為制備栓劑，先將低熔點蠟，例如脂肪酸甘油酯或可可脂熔融，然后將活性成分均勻分散在其中，例如通過攪拌。再將熔融的均勻的混合物傾入通常體積的模具中使其冷卻成固體。
液態制劑包括溶液、懸浮液和乳劑，例如水或水丙二醇溶液。對于胃腸外注射液，可以在水性聚乙二醇溶液中配制成溶液型的液體制劑。
可以通過將活性化合物溶解在水中，并根據需要加入適合的調色劑、調味劑、穩定劑和增稠劑制備適于口服的水溶液。可以用粘性材料，例如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及其它已知的懸浮劑將細小分散的活性成分分散在水中制備適于口服的水性懸浮液。
還包括這樣的固體制劑，在臨用前將其轉化成口服給藥的液態制劑。這些液態包括溶液、懸浮液和乳液。除活性化合物外，制劑中還含有調色劑、調味劑、穩定劑、緩沖劑、人工或天然的甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
優選單位劑量形式的藥物制劑。在這種形式中，將制劑再分成含有適當量活性化合物的單位劑量。單位劑量形式可以是包裝制劑，包裝中含有分散量的制劑，例如在小瓶或安瓿中的包裝片劑、膠囊和粉末。單位劑量劑型也可以是膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑，或可以是適當數量的任何這些包裝劑型。
為測定什么構成“有效量”、“治療有效量”、“皮脂生成抑制量”、“皮脂腺機能紊亂抑制量”、“痤瘡抑制量”、“AFAT抑制量”或“ACAT/AFAT抑制量”，執業醫師根據公開的臨床研究通常考慮多個因素，包括接受治療者的年齡、性別、體重和一般狀況，及所治療的疾病、失調或狀況的種類和程度，和接受治療者是否服用其它藥物。因此，給藥劑量可以落在下述濃度范圍內，或可以變化到此范圍之外，即低于或高于此水平，此范圍依賴于特定接受治療者的需要、所治療病情的嚴重程度和使用的特定的治療劑型。為特定的情況確定適當的劑量在本領域的技術范圍內，通常可以用低于化合物最佳水平的較小劑量開始治療。然后可以小量增加劑量直至在此狀況下得到最佳效果。為方便計，可以在需要時將總日服用量分成幾部分并在一天內給藥。
在藥物抑制皮脂生成或治療皮脂腺機能紊亂的治療用途中，本發明的方法中使用的活性化合物可以按約1mg-100mg每公斤體重每日的初始劑量給藥。因此，活性化合物的“治療有效量”、“皮脂生成抑制量”、“皮脂腺機能紊亂抑制量”、“痤瘡抑制量”和“AFAT抑制量”或“ACAT/AFAT抑制量”的通常范圍為約0.1mg-約100mg每公斤體重每日。優選約10mg-約75mg每公斤體重每日的每日劑量范圍。用于此處，關于活性化合物的量的術語“約”指記載的數值±10％規定值。
或者，局部應用時，按百分重量基礎計，化合物的“治療有效量”、“皮脂生成抑制量”、“皮脂腺機能紊亂抑制量”、“痤瘡抑制量”和“AFAT抑制量”或“ACAT/AFAT抑制量”，可以是局部制劑的約0.1％-約50％(tn/’w)，更優選約0.5％-約10％(w/w)，并最優選約1.0％-約5.0％(w/w)。
可以按規定的方法服用治療劑，其中通過隨訪醫師預定給藥次數和治療持續時間，根據病人對治療的反應對服用方法加以必要的調整。或者，病人可以根據需要、特定的病情、病癥、疾病或其癥狀應用治療劑，或者停止服藥或達到滿意的終點。
以下列出含有本發明化合物的特定制劑的例子。
下面是制備局部凝膠劑的一個例子。
表1局部凝膠劑
將除氫氧化鈉外的成分組合產生均勻的分散體。加入氫氧化鈉使混合物膠化產生可以即用的半固體。
下面記載了一個制備局部用霜劑的例子。
表2局部霜劑
將前4個組分加熱到約70℃，產生均勻的熔融體。將剩余組分組合，加熱到約75℃，在攪拌下加入前述制備的熔融體中。隨后將形成的乳劑均質化，并冷卻產生光滑的白色霜劑。
下面記載了一個制備局部用洗劑的例子。
表3局部用洗劑
將前4個組分組合，加熱到約70℃，然后也在約70℃下，在攪拌下加到其余組分的混合物中。將此乳劑適當均化并冷卻，產生光滑的白色可傾倒洗劑。
下面記載了一個制備局部用溶液劑的例子。
表4局部用溶液劑
將除氫氧化鈉外的所有組分在攪拌下組合，用1N氫氧化鈉將所得溶液的pH調至pH6，產生自由流動、快速干燥的局部用溶液。
本文的局部制劑是用于治療皮脂腺機能紊亂導致的疾病的活性化合物的局部用膠劑、霜劑、洗劑或溶液劑型例子。可以加入其他可選的組分，或可以調整賦形劑比例以促進制劑的美容可接受性。另外，可以作出這些選擇以制定特定活性化合物的組合物，例如，以保證增溶作用或促進化學或物理穩定性。可選的組分包括粘度調節劑-例如纖維素，潤滑油(emollient oils)-例如礦物油或甘油酯，濕潤劑-例如多元醇，助溶劑-例如異丙醇或丙酮，陰離子、陽離子和非離子型乳化劑，防腐劑，抗氧劑，遮光劑，著色劑和香料。
例如下面記載了一個制備口服片劑的例子。
表5片劑
將活性化合物、乳糖和玉米淀粉(混合用)混合均勻。將玉米淀粉(糊狀)懸浮在200mL水中并攪拌形成糊狀。用此糊狀物將混合粉末制粒。濕顆粒通過8號手篩并在80℃干燥。干燥顆粒用1％硬脂酸鎂作潤滑劑，壓成片劑。可以給病人-例如人服用此片劑，每日1-4次，治療皮脂腺機能失調。
下面記載了一個制備口服溶液的例子。
表6口服溶液
將組分混合形成均勻溶液。可以用本領域已知的標準測定方法確定化合物抑制AFAT或同時抑制AFAT和ACAT的能力。例如，可以用美國專利No.5,491,172引用的、Fleld，F.J.和SaloneR.G.，1982，Biochemica et Biophysica，712557-570更全面記載的體外測定試驗測定化合物抑制ACAT的能力。此測定法通過用放射標記的油酸測定形成的放射標記的膽固醇油酸酯的量而確定含有大鼠肝臟微粒體的組織制劑中的試驗化合物抑制膽固醇被油酸乙酰化的能力。或者，可以將膽固醇放射標記。Kolattukudy，P.E.和Rogers，L.，1986，J.LipidRes.27404-411記載了一種AFAT抑制測定法。
可用于確定試驗化合物是否是ACAT或AFAT抑制劑，或同時是ACAT和AFAT抑制劑的測定法的一個例子如下1.制備微粒體可以通過以下步驟，從小鼠的包皮腺分離含有AFAT的微粒體，從小鼠的肝臟分離含有ACAT的微粒體A.制備溶液1.洗滌緩沖液(300mM蔗糖，5mM DTT)102.7g蔗糖+0.77g二硫蘇糖醇(DTT)+水至1L。
2.均質化緩沖液(有亮抑蛋白酶肽和乙二醇-雙(β-氨乙基醚)四-醋酸[EGTA]洗滌緩沖液)。如上制備包括25mg亮抑蛋白酶肽和380mgEGTA的洗滌緩沖液。
3.磷酸鹽緩沖液(0.2M，pH7.4)。將100mL1MKH2PO4與100mL1MK2HPO4組合，用水調至1000mL。檢查pH并用0.1NH3PO4或0.1NKOH調整到pH7.4，。
B.分離微粒體1.從小鼠切除包皮腺(PG)或肝臟用乙醚麻醉小鼠，切除包皮腺(PG)或肝臟并置于盛有洗滌緩沖液的燒杯中(冰冷卻)。
2.盡快將包皮腺(PG)或肝臟在Potter-Elvehjem均化器中用15mL均質化緩沖液均化。均化器保持在小冰浴中。使活塞運動直至其到達管底部10次。
3.用均質化緩沖液稀釋至體積200mL。
4.將均化物傾入冰浴中的15×100mm sorvall試管中。每管保持與標記相距13.5mL。
5.在sorvall離心機中，在5℃，10,000rpm(12,000×G)離心15分鐘。
6.用平到片除去浮在頂部的脂肪，并將上清液傾入新的試管中。
7.重復步驟5和6。
8.仔細將盡量多的上清液轉移而不將試管底部的殘屑轉移到50Ti或60TiBeckman超離心轉子的試管中。試管保持在冰浴中9.在14℃，105,000×g的條件下在Beckman超離心機中離心1小時。
10.棄去上清液。
11.在冰浴中的一半的試管中加1mL的0.2M KPO4pH7.4緩沖液，并用聚四氟乙烯桿將全部顆粒狀物刮松，轉移到15mL均化器中。用1mL緩沖液洗滌試管并轉移到一個有顆粒狀物而無緩沖液的試管中。用手緩和均質化。
12.等分到Cryoviais(NalgeneTM)中并儲存在液氮中。微粒體至少能保持活性達2年。
13.用Lowry法測定均質化物的蛋白質濃度。用180μL鹽水稀釋20μL，并測定2×10μL和2×20μL。注意KPO4將在Lowry過程中引起沉淀(Lowry等，1951，生物化學雜志(J.Biol.Chem.)193265-275)。理想的蛋白質濃度是20mg/mL大鼠或小鼠PG微粒體。
C.標記微粒體100微居里[4-14C]膽固醇或[1-14C]十六醇溶解在0.1mL 2-丙醇中。用蔗糖緩沖液將一瓶貯備微粒體稀釋在4mg/ml蛋白質中，制備[4-14C]膽固醇標記的微粒體(用于ACAT測定)或[1-14C]十六醇標記的微粒體(用于AFAT測定)。然后在每個1mL稀釋的微粒體溶液中注射2.5mL溶于2-丙醇中的[4-14C]膽固醇或[1-14C]十六醇。
II.ACAT/AFAT測定在兩份110×17mm聚丙烯圓錐形底的試管中分別加入5μl溶解在二甲基亞砜中(DMSO)的試驗化合物。對照組和空白組分別僅加入5μlDMSO。然后在每管中加入100μl的1％甲基-β-環糊精蔗糖緩沖液溶液(300mM蔗糖，40mM KH2PO4，50mM KCl，30mM EDTA，pH7.4)和20μL用[4-14C]膽固醇(用于ACAT測定)或[1-14C]十六醇(用于AFAT測定)標記的微粒體。將測定試管在37℃搖擺水浴中保溫30分鐘。通過在每個除空白外的所有試管中加入10μL溶于蔗糖緩沖液的300μM油酰輔酶A，而空白管僅加入蔗糖緩沖液，從而開始反應。加入油酰輔酶A3分鐘后加入10μL 0.5％H2SO4淬滅溶液而終止反應。將40μL酸化的溶液轉移到Whatman LK6D硅膠TLC盤的預吸收區域，然后在溫熱盤上干燥5分鐘，在三甲基戊烷/乙醚/醋酸(75∶25∶2)中展開，確定產物的形成。通過磷光顯像對包含放射標記的反應物和酯化產物的譜帶檢測和定量。從數據E/(E+A)計算形成的酯類部分，其中E＝酯譜帶強度，A＝醇譜帶強度。按(Xc-Xt)/Xc×100計算抑制百分率，其中Xc是缺少抑制劑時形成的酯類部分，Xt是有抑制劑時形成的酯類部分。可以通過與邏輯函數值適應的非線性最小平方計算產生50％抑制率時抑制劑的濃度(IC50)Y＝100/[1+(X/C)b]其中Y是抑制百分率，X是抑制劑濃度，C是IC50，b是獨立的擬合參數。
對每種化合物，蠟脂合成抑制和膽固醇酯合成抑制之間的差異顯示不同的酶對蠟脂合成和膽固醇酯合成發揮作用。
可以用本領域已知的標準的分析方法測定化合物抑制皮脂生成的能力。例如可以用視覺顯微檢測儀測定皮膚使用化合物而產生的皮脂腺萎縮而測定化合物抑制皮脂生成的能力。1980年9月30日授予Bore等的美國專利No.4,224,950、1984年11月6日授予Leveque等的美國專利No.4,480,921和1991年1月1日授予Goldstein的美國專利No.4,981,145和2000年10月17日授予Mayne等的美國專利No.6,133,326記載了其他測定對施用試驗化合物產生反應的皮脂生成的方法。1999年5月13日公開的日本專利申請JP99132712、1997年7月16日公開的JP97191066、1996年9月20日公開的JP96250184、1996年6月12日公開的JP96171643和1996年3月6日公開的JP9675389記載了其他測定皮脂生成抑制的方法。
將以上引用的所有專利和專利申請全部結合于此作為參考。
本發明不限于本文記載的特定實施方案的范圍，它們僅是對本發明各方面的單一的說明，而功效相同的方法和成分在本發明的范圍內。實際上，從上述描述形成的，除本文記載之外的本發明的各種改進對本領域的技術人員將是顯而易見的。這些改進也落在所附的權利要求的范圍之內。
權利要求
1.一種抑制接受治療者皮脂生成的方法，包括給接受治療者服用治療有效量的包含式I母核結構的化合物 其中R是H、有1-8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或苯甲基，或其藥學可接受的鹽或溶劑化物，此化合物能抑制哺乳動物AFAT酶的酰基輔酶A脂肪醇酰基轉移酶的活性，條件是此化合物不是[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二異丙基-苯基酯或其藥學可接受的鹽或溶劑化物。
2.權利要求1所述的方法，其中此化合物具有式II的結構， 或其藥學可接受的鹽或溶劑化物，其中X和Y選自氧、硫、氮和-(CR’R”)n-，其中n是1-4的整數，R’和R”分別獨立地是氫、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、酰氧基、環烷基、取代或非取代的苯基，或R’和R”一起形成螺環烷基或羰基；條件是當X和Y均為-(CR’R”)n-，并且R’和R”是氫且n為1時，R1和R2是芳香基；R是H、有1-8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或苯甲基；R1和R2各自獨立地選自(a)未取代的或被1-5個取代基取代的苯基或苯氧基，取代基選自苯基具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，苯氧基羥基氟氯溴硝基三氟甲基-COOH-COO烷基，其中烷基有1-4個碳原子，并且是直鏈或支鏈的，和-(CH2)pNR3R4，其中p是0或1，R3和R4各自選自氫或有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基；(b)未取代的或被1-3個取代基取代的1-或2-萘基，取代基選自苯基具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，羥基苯氧基氟氯溴硝基三氟甲基-COOH-COO烷基，其中烷基有1-4個碳原子，并且是直鏈或支鏈的，和-(CH2)pNR3R4，其中p、R3和R4的定義如上；(c)芳基烷基；(d)有1-20個碳原子的直鏈或支鏈的烷基鏈，它是飽和的或含有1-3個雙鍵；和(e)金剛烷基(adamantyl)或環烷基，其中環烷基部分有3-6個碳原子；有以下限制條件(i)當X是(CH2)n，Y是氧，R1是取代苯基時，R2是取代苯基；(ii)當Y是氧，X是(CH2)n，R2是苯基或萘基時，R1不是直鏈或支鏈的烴鏈；(iii)以下的式II化合物除外 并且(iv)此化合物不是[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二異丙基-苯基酯或其藥學可接受的鹽或溶劑化物。
3.權利要求2的方法，其中的化合物選自氨基磺酸(苯乙酰基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[金剛烷乙酰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽；氨基磺酸(癸酰基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸(十二烷酰基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；2，6-雙(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]苯乙酰胺；2，6-雙(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]苯乙酰胺-鈉鹽；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯-鈉鹽；氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯基丙基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙酰基)]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙酰基)]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸反式-[(2-苯基環丙基)-羰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙酰基)]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[2-苯硫基(乙酰基)]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[3-苯硫基(乙酰基)]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸(氧苯基乙酰基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙酰基)]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸(1-氧代-2-苯基丙基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸(環戊基苯乙酰基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸(環己基乙酰基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸(二苯基乙酰基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸(三苯基乙酰基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[(1-苯基環戊基)羰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯基戊基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸(1-氧代-2-苯基丁基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸(環己基苯基乙酰基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯基丙基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸(1-氧代-3-苯基丙基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙稀基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[羥基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[氟[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯基戊基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯鈉鹽；氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-雙(苯基)苯基酯；及其藥學可接受的鹽及溶劑化物。
4.權利要求1的方法，其中的化合物具有式III的結構 或其藥學可接受的鹽或溶劑化物，其中R是氫，有1-8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，或苯甲基；其中R1、R2、R3和R4各自獨立地選自(a)氫，(b)以下基團 其中t是0-4，w是0-4，條件是t和w的總和不大于5；R7和R5各自獨立地選自H或有1-6個碳原子的烷基，或當R7是氫時，R5可以選自為R6定義的基團；并且R6是苯基或有1-3個取代基取代的苯基，取代基選自有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基有1-4個碳原子，或-(CH2)q-NR9R8，其中R9和R8獨立地選自氫或具有1-4個碳原子的烷基，并且q是1或0；(c)有1-20個碳原子的飽和或有1-3個雙鍵的直鏈或支鏈的烴鏈；(d)有1-6個碳原子的烷基基團，其中末端的碳被羥基、-NR9R3或-COO烷基取代，其中R9和R8的定義如上，-COO烷基中烷基是直鏈或支鏈的，并有1-4個碳原子；(e)-(CH2)pQ，其中p為0-3的數，Q是一5-或6-元單環或稠和雙環的雜環，至少在一個環上有至少1-4個氮、氧或硫原子；(f)苯基或有1-3個取代基的取代苯基，取代基選自直鏈或支鏈的有1-6個碳原子的烷基、直鏈或支鏈的有1-6個碳原子的烷氧基、直鏈或支鏈的有1-6個碳原子的烷硫基、R9和R8及q的定義如上的(CH2)q-NR9R8、羥基、硝基、氯、氟、溴、三氟甲基；或(g)NR3R4一起形成單環雜環基團，選自吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代，或哌嗪子基(piperazino)，各自是未取代的，或有一個取代基，取代基選自二苯甲基，有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，苯基，苯甲基，或取代苯基或取代苯甲基，其中，取代基可以有1-3個，并且可以在芳香環的2-6位的任意位置，并且選自有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基、羥基、氟、氯、溴、三氟甲基或硝基；(h)環烷基C3-7；或(i)R3是氫，R4是9-芴基；限制條件是，至少R1和R2中的一個及R3和R4中的一個不是氫；限制條件是，當R1和R2均為或當R3和R4均為以下基團時， 那么R5是氫或烷基；進一步的限制條件是，化合物不是[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二異丙基-苯基酯或其藥學可接受的鹽或溶劑化物。
5.權利要求4的方法，其中的化合物選自N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(二癸基氨基)磺酰基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(二月桂基氨基)磺酰基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(二環己基氨基)磺酰基]脲；及其藥學可接受的鹽和溶劑化物。
6.權利要求1所述的方法，其中的化合物具有式IV結構(式IV) 或其藥學可接受的鹽或溶劑化物，其中X是氧或硫；R是氫、有1-8個碳原子的直鏈或分支烷基，或苯甲基；R1和R2分別選自(a)未取代的或被1-3個取代基取代的苯基，取代基選自苯基具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，苯氧基羥基氟氯溴三氟甲基-COOH-COO烷基，其中烷基有1-4個碳原子，并且是直鏈或支鏈的-(CH2)pNR3R4，其中p是0或1，R3和R4各自選自氫或有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基；(b)未取代的或被1-3個取代基取代的1-或2-萘基，取代基選自苯基有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，羥基苯氧基氟氯溴硝基三氟甲基-COOH-COO烷基，其中烷基有1-4個碳原子，并且是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p、R3和R4的定義如上；(c)基團 其中t是0或1-4，w是0或1-4；條件是t和w的總和不大于5；R5和R6各自獨立地選自H或有1-6個碳原子的烷基，或當R5是氫時，R6可以選自為R7定義的基團；R7是苯基或被1-3個取代基取代的苯基，取代基選自有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基有1-4個碳原子，或-(CH2)pNR3R4，其中p、R3和R4的定義如上；(d)-(CH2)s-Q，其中s是0-3的數字，Q是一5或6元單環或稠和雙環雜環，在至少一個環上含有至少1-4個氮、氧或硫原子；或(e)有1-20個碳原子的直鏈或支鏈的烴鏈，并且是飽和的或有1-3個雙鍵；限制條件是(i)R1或R2之一是苯基或取代苯基，并且(ii)以下化合物除外R1R2CH3Ph4-ClPh4-ClPhi-C3H74-ClPhCH34-ClPh2，4，6-triClPh CH32，6-di-Cl-4-Ph-Phn-C3H7進一步的限制條件是化合物不是[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二異丙基-苯基酯或其藥學可接受的鹽或溶劑化物。
7.權利要求6的方法，其中的化合物選自2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基(苯氧基磺酰基)氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[(己氧基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基(十二烷氧基-磺酰基)氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[(己氧基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[(十二烷氧基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]氨基甲酸酯單鈉鹽；及其藥學可接受的鹽和溶劑化物。
8.權利要求1的方法，其中的化合物具有式V結構 或其藥學可接受的鹽或溶劑化物，其中X是氧或硫；R是氫、有1-8個碳原子的直鏈或分支烷基，或苯甲基；R1是(a)未取代的或被1-3個取代基取代的苯基，取代基選自苯基具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，苯氧基羥基氟氯溴硝基三氟甲基-COOH-COO烷基，其中烷基有1-4個碳原子，并且是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR4R5，其中p是0或1，R4和R5各自選自氫或有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基；(b)未取代的或被1-3個取代基取代的1-或2-萘基，取代基選自苯基有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，羥基苯氧基氟氯溴硝基三氟甲基-COOH-COO烷基，其中烷基有1-4個碳原子，并且是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR4R5，其中p、R4和R5的定義如上；(c)基團 其中t是0或1-4，w是0或1-4；條件是t和w的總和不大于5；R6和R7各自獨立地選自H或有1-6個碳原子的烷基，或當R6是氫時，R7可以選自為R8定義的基團；R8是苯基或被1-3個取代基取代的苯基，取代基選自有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基有1-4個碳原子，并且是直鏈或支鏈的，或-(CH2)pNR4R5，其中p、R4和R5的定義如上；(d)-(CH2)s-Q，其中s是0-3的數字，Q是一5或6元單環或稠和雙環雜環，在至少一個環上含有至少1-4個氮、氧或硫原子；或(e)有1-20個碳原子的直鏈或支鏈的烴鏈，并且是飽和的或有1-3個雙鍵；R2和R3各自是(a)氫(b)基團 其中t、w、R6、R7和R8的定義如上；(c)有1-20個碳原子的直鏈或支鏈的烴鏈，并且是飽和的或含有1-3個雙鍵；(d)有1-6個碳原子的烷基，其中端基的碳被羥基或-NR6R7取代，其中R6和R7的定義如上；(e)-(CH2)s-Q，其中s和Q的定義如上；(f)苯基或被1-3個取代基取代的苯基，取代基選自苯基具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，苯氧基羥基氟氯溴硝基三氟甲基-COOH-COO烷基，其中烷基有1-4個碳原子，并且是直鏈或支鏈的，或-(CH2)pNR4R5，其中p、R4和R5的定義如上；或(g)NR1R2共同形成單環雜環基團，選自吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代，或哌嗪子基(piperazino)，各自是未取代的，或有一個取代基，取代基選自苯基、有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基；限制條件是(i)當每個R2和R3是以下基團時， R7是氫或有1-6個碳原子的烷基；(ii)R1、R2和R3中的至少一個是苯基或取代苯基；(iii)R2和R3不同時是氫；(iV)當R1是被有1-4個碳原子的烷基在2，6-位二取代或在2，4，6-位三取代的苯基，或當R1是被甲氧基在2，6-位二取代的苯基時，R2或R3均非為苯基；并且(V)以下化合物除外(其中Ph表示苯基)R1R2R3C2H5H 4-(OC2H5)PhC2H5H 4-(-C(＝O)OC2H5)PhC2H5H PhCH3H PhCH2＝CHCH2H PhC4H9H PhPh-CH2- H C3H74(Cl)-Ph H -CH2CH＝CH2i-C3H7H PhPhCH3CH3PhH PhPhH n-C3H7PhH n-C4H9PhH 4-(-C(＝O)OC2H5)Ph并有進一步的限制條件化合物不是[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二異丙基-苯基酯或其藥學可接受的鹽或溶劑化物。
9.權利要求8所述的方法，其中的化合物選自2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲氧基苯基[[(2，2-二苯乙基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲氧基苯基[[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基[[(二苯甲基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基[[[2，6-二(1-甲基乙基)苯基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基[[(2，2-二苯基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基[[雙(苯甲基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[(二苯基氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[二丁氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[[雙(苯甲基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[(1H-苯并咪唑-2-基氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[[(2，2-二苯乙基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[[(二苯基甲基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[卡帕(二苯甲基)氨基[磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[[[雙(2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[[(2，2-二苯乙基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[二丁基氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[(二戊基氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[[雙(1-甲基乙基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[(二己基氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[(己基氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[[甲基(2-苯乙基)氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[卡帕[雙-3-(二甲基氨基)丙基]氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[(甲基辛基氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基[[雙[(四氫-2-呋喃基)甲基]氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[(二辛基氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[[[甲基2-(2-吡啶)乙基]氨基]磺酰基]氨基甲酸酯，鹽酸鹽；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[[[甲基2-(2-吡啶)乙基]氨基]磺酰基]氨基甲酸酯，鈉鹽；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[(十二烷基氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[[雙(1-甲基乙基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[[(1-甲基乙基)苯甲基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[(己基氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[(二辛基氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[[(環己基(1-甲基乙基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[(甲基辛基氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[(二己基氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯(4-嗎啉基磺酰基)氨基甲酸；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯(1-哌啶基磺酰基)氨基甲酸；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯(1-吡咯烷基磺酰基)氨基甲酸；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，一鹽酸鹽[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基)氨基甲酸；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯[(2，3-二氫-1H-吲哚-1-1-基)磺酰基]氨基甲酸；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[(二丁基氨基)磺酰基]氨基甲酸一鈉鹽；[1，13’，1”-三聯苯]-2’-基[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基[[(二苯基甲基)氨基]磺酰基]甲基氨基甲酸酯；及其藥學可接受的鹽和溶劑化物。
10.權利要求1的方法，其中的化合物具有式IV的結構 或其藥學可接受的鹽或溶劑化物，其中R是H、有1-8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或苯甲基；每個R1和R2選自(a)氫(b)基團 其中t是0-4，w是0-4；條件是t和w的總和不大于5；R4和R5各自獨立地選自H或有1-6個碳原子的烷基，或當R4是氫時，R5可以選自為R6定義的基團；R6是苯基或被1-3個取代基取代的苯基，取代基選自有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基有1-4個碳原子，或-(CH2)qNR7R8，其中R7和R8各自獨立地是氫或有1-4個碳原子的烷基，q是0或1；(c)有1-20個碳原子的直鏈或支鏈的烴鏈，并且是飽和的或有1-3個雙鍵；(d)有1-6個碳原子的烷基，其中末端的碳被羥基；-NR7R8，其中R7和R8的定義如上；或-COO烷基取代，其中烷基是直鏈或支鏈的，并有1-4個碳原子；(e)-(CH2)p-Q，其中p是0-3的數字，Q是5-或6-元單環或稠和雙環的雜環，在至少一個環上含有至少1-4個氮、氧，或硫原子；(f)苯基或有1-3個取代基的取代苯基，取代基選自有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，有1-6個碳原子的直鏈或分支烷氧基，有1-6個碳原子的直鏈或分支硫代烷基，-(CH2)qNR7R8，其中R7和R8及q的定義如上，羥基，硝基，氯，氟，溴或三氟甲基；或(g)NR1R2一起形成單環的雜環基團，選自吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基，各自是未取代的或有一個取代基取代，取代基選自二苯甲基、有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、苯基、苯甲基，或取代苯基或取代苯甲基，其中可以有1-3個取代基，并可以在芳香環2-6位的任何位置取代，并且選自有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基、有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基、羥基、氟、氯、溴、三氟甲基或硝基。R3選自(a)未取代的或被1-3個取代基取代的苯基，取代基選自苯基具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，苯氧基羥基氟氯溴硝基三氟甲基-COOH-COO烷基，其中烷基有1-4個碳原子，并且是直鏈或支鏈的-(CH2)sNR9R10，其中s為0或1，R9和R10各自選自氫或有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基；(b)未取代的或被1-3個取代基取代的1-或2-萘基，取代基選自苯基有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基，苯氧基羥基氟氯溴硝基三氟甲基-COOH-COO烷基，其中烷基有1-4個碳原子，并且是直鏈或支鏈的-(CH2)sNR9R10，其中s、R9和R10的定義如上；(c)基團 其中t、w、R4、R5和R6的定義如上；(d)-(CH2)P-Q，其中P和Q的定義如上；(e)有1-20個碳原子的直鏈和支鏈的烴鏈，它是飽和的或含有1-3個雙鍵；并有下列限制條件(i)R1和R2不同時為氫；(ii)當每個R1和R2是以下基團時， R5是氫或有1-6個碳原子的烷基；并且(iii)以下化合物除外R1R2R3Ph H 4-ClPhPh H 2，6-diCH3PhPh H -CH＝CH2n-C4H9H -CH＝CH2并有進一步的限制條件化合物不是[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二異丙基-苯基酯或其藥學可接受的鹽或溶劑化物。
11.權利要求10的方法，其中的化合物選自己基[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]-羰基]氨基磺酸酯；十八烷基[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]-羰基]氨基磺酸酯；十二烷基-N-[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]-羰基]氨基磺酸酯；癸基-[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]-羰基]氨基磺酸酯；(±)1-甲基庚基[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]-羰基]氨基磺酸酯；(±)1-甲基十一烷基[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]-羰基]氨基磺酸酯；十二烷基-[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]-羰基]氨基磺酸酯，鈉鹽；及其藥學可接受的鹽和溶劑化物。
12.權利要求1的方法，其中的哺乳動物AFAT酶是人類AFAT酶。
13.權利要求12的方法，其中的皮脂腺機能紊亂選自油性皮膚、痤瘡、皮脂溢出、口周皮炎、酒渣鼻或皮質類固醇導致的痤瘡樣損害。
14.一種抑制皮脂生成的藥物組合物，其中含有治療有效量或濃度的包含式I母核結構的化合物 其中R是H、有1-8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或苯甲基或其藥學可接受的鹽或溶劑化物，此化合物能抑制哺乳動物AFAT酶的酰基輔酶A脂肪醇酰基轉移酶的活性，及藥學可接受的載體，此組合物采用局部應用，條件是此化合物不是[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二異丙基-苯基酯或其藥學可接受的鹽或溶劑化物。
全文摘要
本發明提供了一種抑制皮脂生成和治療皮脂腺機能紊亂的方法，包括給需要治療的病人服用療效量的抑制酰基－輔酶A膽固醇基酰基轉移酶(ACAT)和酰基－輔酶A脂肪醇酰基轉移酶(AFAT)的化合物，條件是此化合物不是[(2，4，6－三異丙基－苯基)－乙酰基]－氨基磺酸2，6－二異丙基－苯基酯或其藥學可接受的鹽或溶劑化物。本發明的方法用于治療由于皮脂過度生成而導致或加劇的皮脂腺機能紊亂，包括油性皮膚、痤瘡、皮脂溢出、口周皮炎、酒渣鼻和皮質類固醇導致的痤瘡樣損害。
文檔編號A61K31/00GK1404829SQ0212740
公開日2003年3月26日 申請日期2002年7月31日 優先權日2001年8月1日
發明者R·霍曼 申請人:沃尼爾·朗伯公司