皮膚外用劑的制作方法

專利名稱：皮膚外用劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及皮膚外用劑，特別是含有作為有效成分的環氧化物衍生物、具有保濕效果、改善粗糙的效果、良好的使用感、促進經皮吸收效果、持續的清涼效果且沒有皮膚刺激性的皮膚外用劑。
背景技術：
水分的保持對于健康的皮膚是不可缺少的，已開發了許多以保濕為目的的皮膚外用劑。另外，作為皮膚外用劑的使用感，要求就有光滑感且沒有發粘的感覺。
關于保濕劑的研究一直在不斷進行，例如化妝水和乳液等，作為用于各種用途的保濕劑，可以舉出甘油。甘油除保濕效果以外，也具有改善粗糙的效果。
但是，為了提高保濕效果和改善粗糙的效果，必須增加甘油的配合量，其結果，體系變得不穩定，或者使用性變差，另外，在用于皮膚時，具有被皮脂排拒，對肌膚的親和性變差等必須解決的問題。
另外，作為甘油以外的保濕劑，已知1，3-丁二醇、丙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、木糖醇等多元醇。
但是，將這些多元醇與甘油相比較，雖然使用感例如發粘感少，但是保濕效果和改善粗糙的效果低，還有同甘油一樣，用于皮膚時，具有被皮脂排拒，對肌膚的親和性變差等必須解決的問題。
另一方面，在皮膚外用劑中，以薄荷醇和樟腦為代表的清涼劑除了為給與皮膚爽快的清涼感而廣泛應用外，即使在改善浮腫和血行不良、粘膜腫脹等、局部消炎、止癢、止痛等方面中也可使用。
薄荷醇和樟腦從外用劑基劑揮散而發揮其效果，但是如果它們的濃度低，則效果不能持續，為了提高持續性，如果提高清涼劑的濃度，則皮膚刺激過強，具有產生刺痛感和發紅這樣的問題。
另外，近年來，在改善和預防眼角浮腫和松弛、減少困倦、改善鼻塞這樣的目的下，涂布在眼角和嘴角等上的制品也很多。如此，用于靠近粘膜比較敏感的部位時，由于限制了清涼劑的配合量，得到清涼效果持續性高的制劑更加困難。
不言而喻，即使在這樣的皮膚外用劑中，其使用感觸也是非常重要的因素，也要求光滑感和濕潤感、并減少發粘感等。
發明的公開本發明是鑒于上述現有技術的課題而做的，其目的之一在于提供謀求改善保濕、粗糙的效果和使用感這兩方面的皮膚外用劑。另外一個目的在于提供清涼效果長時間持續且沒有刺痛感等的皮膚刺激性的使用感優異的皮膚外用劑。
為了達到上述目的，本發明者們銳意研究的結果，發現如果在皮膚外用劑中配合特定的環氧化物衍生物，則可以得到使用感特別是光滑感優異、沒有發粘感且具有保濕效果、改善粗糙的效果的皮膚外用劑。另外，如果進一步將甘油等保濕劑與環氧化物衍生物一起使用，則發現促進了保濕劑的經皮吸收，保濕效果、改善粗糙的效果的協同效果顯著提高，還有由保濕劑引起的發粘也得到改善。而且，判明了環氧化物衍生物即使對于熊果苷等美白劑也發揮經皮吸收促進作用。另外，如果在皮膚外用劑中同時配合清涼劑和環氧化物衍生物，則發現可以得到清涼效果持續性提高，且沒有皮膚刺激性，使用感優異的皮膚外用劑，至此完成了本發明。
即，本發明的皮膚外用劑的特征在于含有用下述通式(I)表示的環氧化物衍生物。
R1O-[(AO)m(EO)n]-R2(I)(式中，AO是碳原子數為3-4的氧亞烷基，EO是氧亞乙基，m和n分別是上述氧亞烷基、氧亞乙基的平均加成摩爾數，為1≤m≤70，1≤n≤70。相對于碳原子數3-4的氧亞烷基和氧亞乙基的總和的氧亞烷基的比例是20-80重量％。碳原子數3-4的氧亞烷基和氧亞乙基即可以嵌段加成也可以無規加成。R1、R2即可以是相同也可以是不同的碳原子數為1-4的烴基或氫原子，相對于R1和R2的烴基數的氫原子數的比例是0.15以下)。
在本發明中，優選碳氧亞烷基和氧亞乙基無規加成。
另外，在本發明的外用劑中，優選配合0.01-70重量％的上述通式(I)的環氧化物衍生物。
另外，本發明的保濕劑以上述通式(I)所示的環氧化物衍生物為有效成分。
另外，本發明的粗糙改善劑以上述通式(I)所示的環氧化物衍生物為有效成分。
另外，本發明的發粘改善劑以上述通式(I)所示的環氧化物衍生物為有效成分。
另外，本發明的經皮吸收促進劑以上述通式(I)所示的環氧化物衍生物為有效成分。
還有，本發明的皮膚外用劑的特征在于含有通式(I)所示的環氧化物衍生物和親水性藥劑，且環氧化物衍生物是親水性藥劑的經皮吸收促進劑。
另外，優選上述親水性藥劑是保濕劑，進一步優選保濕劑是甘油或木糖醇。
另外，優選上述親水性藥劑是選自氫醌衍生物和抗壞血酸衍生物的至少一種。
另外，本發明的經皮吸收控制劑以上述通式(I)所示的環氧化物衍生物為有效成分。
另外，本發明的皮膚外用劑的特征在于含有清涼劑和用上述通式(I)表示的環氧化物衍生物。優選上述環氧化物衍生物(I)配合量為0.1-80重量％。
另外，清涼劑優選是薄荷醇或樟腦。
另外，優選配合0.001-20重量％的清涼劑。
本發明的人的皮膚保濕方法的特征在于將上述任一記載的皮膚外用劑涂布在人的皮膚上。
本發明的改善人的皮膚粗糙的方法的特征在于將上述任一記載的皮膚外用劑涂布在人的皮膚上。
本發明的改善皮膚外用劑發粘的方法的特征在于在皮膚外用劑中配合有效量的上述通式(I)表示的環氧化物衍生物。
本發明的親水性藥劑的經皮吸收促進方法的特征在于在含有親水性藥劑的皮膚外用劑中配合有效量的上述通式(2)表示的環氧化物衍生物，將其涂布在人的皮膚上。
圖面的簡單說明

圖1是表示對于甘油，本發明的環氧化物衍生物的經皮吸收促進效果的圖。
圖2是表示對于木糖醇，本發明的環氧化物衍生物的經皮吸收促進效果的圖。
圖3是表示有或沒有本發明的環氧化物衍生物而產生的薄荷醇釋放性的變化的圖。
圖4是表示沒有配合本發明的環氧化物衍生物體系(a)和配合本發明的環氧化物衍生物的體系(b)的薄荷醇釋放的模型圖。
實施本發明的最佳方式在本發明的用特征通式(I)表示的環氧化物衍生物中，A0是碳原子數為3-4的氧亞烷基，具體地可以舉出氧亞丙基、氧亞丁基、氧亞異丁基、氧三亞甲基、氧四亞甲基等。優選可以舉出氧亞丙基、氧亞丁基。
m是碳原子數為3-4的氧亞烷基的平均加成摩爾數，為1≤m≤70，優選2≤m≤20。n是氧亞乙基的平均加成摩爾數，為1≤n≤70，優選2≤n≤20。如果碳原子數為3-4的氧亞烷基或氧亞乙基是0，則濕潤感減少，不能充分發揮本發明的效果，如果超過70，就會產生發粘感，不能充分得到光滑感。
另外，相對于碳原子數為3-4的氧亞烷基和氧亞乙基的總合的氧亞乙基的比例優選是20-80重量％。氧亞乙基的比例如果小于20重量％，則濕潤感差，有不能充分發揮本發明效果的傾向，如果超過80重量％，則具有光滑感差的傾向。
環氧乙烷和碳原子數為3-4的環氧化物的加成順序沒有特別指定。另外，氧亞乙基和碳原子數為3-4的氧亞烷基既可以嵌段狀加成，也可以無規狀加成。對于嵌段狀，不僅包含2段嵌段，而且包含3段以上的嵌段。優選無規狀加成。
R1和R2是碳原子數1-4的烴基或氫原子，作為烴基，可以列舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。優選甲基、乙基。如果是碳原子數為5以上的烴基，則具有親水性下降，濕潤感下降、本發明的效果下降的傾向。R1，R2既可以相同，也可以不同。
R1和R2無論是只各自使用一種，還是混雜碳原子數為1-4的烴基和氫原子，或是混雜不同種的碳原子數為1-4的烴基都可以。但是，在R1和R2的烴基中，烴基和氫原子的存在比例即相對于烴基數(X)的氫原子數(Y)的比例Y/X為0.15以下，優選0.06以下。Y/X的比例如果超過0.15，就會產生發粘感。
本發明的環氧化物衍生物可以用公知的方法制造。例如，通過在具有羥基的化合物中將環氧乙烷和碳原子數為3-4的氧亞烷基加成聚合后，在堿性催化劑存在下，使鹵化烷基進行醚反應而得到。
本發明的環氧化物衍生物如果配合在皮膚外用劑中，則可以發揮保濕效果、改善粗糙的效果。另外，在進一步配合除甘油之外的其它保濕劑時，可以確認其抑制發粘的效果。作為能夠共存的保濕劑，例如可以舉出聚乙二醇、丙二醇、甘油、1，3-丁二醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、硫酸軟骨素、透明質酸、硫酸粘液素、膽汁酸、アテロ骨膠原、膽固醇-12-羥基硬脂酸酯、乳酸鈉、膽汁酸鹽、dl-吡咯烷酮羧酸鹽、短鏈可溶性骨膠原、二甘油(EO)PO加成物、イザヨイバラ提取物、セイヨウノコ ギリ ソウ提取物、メリロ-ト提取物等。
本發明的環氧化物衍生物(I)另外也具有促進其它保濕劑的角質浸透性的作用。因而，如果在皮膚外用劑中并用環氧化物衍生物(I)和其它保濕劑，就可以通過其協同效果，得到極其高的保濕效果、改善粗糙的效果。作為如此的保濕劑，可以舉出上述所記載的，特別優選甘油、木糖醇。
對保濕劑的配合量沒有特別的限定，優選皮膚外用劑總量的0.001-20.00重量％，更優選0.1-10.0重量％。
另外，本發明的環氧化物衍生物(I)即使對于保濕劑以外的親水性藥劑，例如熊果苷等美白劑也具有促進角質浸透性的作用。
對發揮這些效果的環氧化物衍生物的配合量沒有特別的限定，通常在皮膚外用劑中配合約0.01-70重量％左右，優選約0.5-40重量％左右。如果小于0.01重量％，則有時由配合產生的效果的顯現不充分，另外，如果超過70重量％，則使用后有時感到發粘。
作為用于本發明的清涼劑，涂布在皮膚上時，從基劑揮散，給與皮膚爽快的清涼感，由于能夠發揮改善浮腫和松弛等的效果、消炎效果、止痛效果、止癢效果等(本發明中，將這些總稱為清涼效果)，意味著是可以在外用劑中配合的藥劑(主要是萜烯類或與其類似的成分)。另外，乙醇等低級醇和揮發性油分等揮發性溶劑也給與清涼感，這些通常不包含在清涼劑中(當然，在和清涼劑并用方面沒有問題)。
優選的清涼劑是薄荷醇、樟腦。薄荷醇、樟腦連天然品和合成品在內都可以使用。對于薄荷醇有1-薄荷醇、dl-薄荷醇、薄荷油等，對于樟腦有d-樟腦、dl-樟腦等。另外，在本發明中，可以將2種以上的清涼劑組合使用。
往本發明的皮膚外用劑中配合的清涼劑的配合量隨外用劑的使用目的而不同，一般為0.001-20重量％，優選0.01-10重量％。清涼劑在皮膚外用劑中的配合可以通過常規方法進行。例如，可以使用可溶化、分散、乳化等任何一種方法。
另外，由于在使用性方面優選在外用劑中以溶解的狀態存在的清涼劑，在本發明中使用的外用劑基劑是適當的溶劑以使溶解清涼劑，例如優選包括乙醇等的低級醇和油分等。
本發明的環氧化物衍生物(I)具有提高清涼劑效果的持續性、減少刺痛感等皮膚刺激的效果。其作用機理雖然不明了，但一般認為由于環氧化物衍生物(I)的存在，清涼劑從皮膚外用劑基劑中一點一點地揮散，溫和的清涼感長時間持續。
和清涼劑合并使用時的環氧化物衍生物的配合量沒有特別的限定，優選皮膚外用劑總量的0.1-80.0重量％，更優選5.0-40.0重量％。過少，則不能充分發揮本發明的效果，過多時，使用后，有時感到發粘。
通過在現有的皮膚外用劑基劑中配合上述必須成分來調整本發明的皮膚外用劑。在本發明的皮膚外用劑中，可以根據需要，適當配合除上述必要構成成分之外的通常在化妝品和藥品等皮膚外用劑中使用的其它成分，例如粉末成分、液體油脂、固體油脂、蠟、烴、高級脂肪酸、高級醇、酯、硅酮、陰離子表面活性劑、陽離子表面活性劑、兩性表面活性劑、非離子表面活性劑、水溶性高分子、增稠劑、被膜劑、紫外線吸收劑、金屬離子掩蔽劑、低級醇、多元醇、糖、氨基酸、有機胺、高分子乳劑、pH調節劑、皮膚營養劑、維生素、抗氧化劑、抗氧化助劑、香料、水等，可以根據目的劑型，通過常規方法制造。以下列舉具體的可以配合的成分，將上述必須配合成分和下述成分的任意一種或兩種以上進行配合，可以調整本發明的皮膚外用劑。
作為粉末成分，例如可以舉出無機粉末(例如滑石、高嶺土、云母、絹云母)、白云母、金云母、合成云母、紅云母、黑云母、蛭石、碳酸鎂、碳酸鈣、硅酸鋁、硅酸鋇、硅酸鈣、硅酸鎂、硅酸鍶、鎢酸金屬鹽、鎂、二氧化硅、沸石、硫酸鋇、燒成硫酸鈣(燒石膏)、磷酸鈣、氟磷灰石、羥基磷灰石、陶瓷、金屬皂(例如肉豆蔻酸鋅、棕櫚酸鈣、硬脂酸鋁、氮化硼等)；有機粉末(例如聚酰胺樹脂粉末(尼龍粉末)、聚乙烯粉末、聚甲基丙烯酸甲酯粉末、聚苯乙烯粉末、苯乙烯和丙烯酸的共聚物樹脂粉末、苯并胍胺、聚四氟化乙烯粉末、纖維素粉末等)；無機白色顏料(例如二氧化鈦、氧化鋅)；無機紅色系顏料(例如氧化鐵(鐵丹)、鈦酸鐵)；無機褐色系顏料(例如γ-氧化鐵等)；無機黃色系顏料(例如黃氧化鐵、黃土等)；無機黑色系顏料(例如黑氧化鐵、低分子氧化鈦等)；無機紫色系顏料(例如芒果紫羅蘭、鈷紫等)；無機綠色系顏料(例如氧化鉻、氫氧化鉻、鈦酸鈷等)；無機藍色系顏料(例如群青、深籃等)；珍珠色顏料(例如涂布氧化鈦的云母、涂布氧化鈦的氯氧化鉍、涂布氧化鈦的滑石、著色的涂布鈦的云母、氯氧化鉍、魚鱗箔等)；金屬粉末顏料(例如鋁粉、銅粉等)；鋯、鋇或鋁色淀等的有機顏料(例如紅色201號、紅色202號、紅色204號、紅色205號、紅色220號、紅色226號、紅色228號、紅色405號、橙色203號、橙色204號、黃色205號、黃色401號和藍色404號等有機顏料、紅色3號、紅色104號、紅色106號、紅色227號、紅色230號、紅色401號、紅色505號、橙色205號、黃色4號、黃色5號、黃色202號、黃色203號、綠色3號和藍色1號等)；天然色素(例如葉綠素、β胡蘿卜素等)。
作為液體油脂，例如可以舉出鱷梨油、山茶油、海龜油、澳洲堅果油、玉米油、水貂油、橄欖油、菜籽油、蛋黃油、芝麻油、椴樹油、小麥胚芽油、山茶花油、蓖麻油、亞麻子油、紅花油、棉籽油、紫蘇子油、大豆油、花生油、茶籽油、椰子油、米糠油、桐油、日本泡桐油、霍霍巴油、胚芽油、三甘油等。
作為固體油脂，例如可以舉出可可脂、椰子油、馬脂、硬化椰子油、棕櫚油、牛脂、羊脂、硬化牛脂、棕櫚仁油、豬脂、牛骨脂、木蠟核油、硬化油、牛腳脂、木蠟、硬化蓖麻油等。
作為蠟，例如可以舉出蜂蠟、小燭樹蠟、棉蠟、巴西棕櫚蠟、月桂子蠟、中國蠟、鯨蠟、褐媒蠟、糠蠟、羊毛脂、木棉蠟、醋酸羊毛脂、液狀羊毛脂、甘蔗蠟、羊毛脂脂肪酸異丙酯、月硅酸己酯、還原羊毛脂、希蒙得木蠟、硬質羊毛脂、蟲膠蠟、POE羊毛脂醇醚、POE羊毛脂醇醋酸酯、POE膽甾醇醚、羊毛脂脂肪酸聚乙二醇、POE氫化羊毛脂醇醚等。
作為烴油，可以列舉出例如液體石蠟、地蠟、角鯊烷、異十八烷、石蠟、精制地蠟、角鯊烯、凡士林、微晶蠟等。
作為高級脂肪酸，例如可以舉出月硅酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、山崳酸、油酸、十一碳烯酸、ト-ル酸、異硬脂酸、亞油酸、亞麻酸、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)等。
作為高級醇，例如可以舉出直鏈醇(例如月桂基醇、十六烷醇、十八烷醇、二十二烷醇、十四烷醇、油醇、十八醇十六醇混合物等)；支鏈醇(例如單硬脂基甘油醚(鯊肝醇)、2-癸基十四烷醇、羊毛脂醇、膽固醇、植物甾醇、己基十二烷醇、異硬脂醇、辛基十二烷醇等)等。
作為合成脂油，可以列舉出肉豆蔻酸異丙酯、辛酸十六酯、肉豆蔻酸辛基十二酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、月桂酸己酯、肉豆蔻酸十四酯、油酸癸酯、二甲基辛酸己基癸酯、乳酸十六酯、乳酸十四酯、醋酸羊毛脂、硬脂酸異十六酯、異硬脂酸異十六酯、12-羥基硬脂酸膽甾醇酯、二-2-乙基己酸乙二醇酯、二季戊四醇脂肪酸酯、單異硬脂酸N-烷基甘醇酯、二癸酸新戊二醇酯、蘋果酸二異十八酯、二-2-庚基十一烷酸甘油酯、三-2-乙基己酸三羥甲基丙烷酯、三異硬脂酸三羥甲基丙烷酯、四-2-乙基己酸季戊四醇酯、三-2-乙基己酸甘油、三辛酸甘油酯、三異棕櫚酸甘油酯、三異硬脂酸三羥甲基丙烷酯、十六烷基-2-乙基己酸酯、2-乙基己基棕櫚酸酯、三棕櫚酸甘油酯、三-2-庚基十一烷酸甘油酯、蓖麻油脂肪酸甲酯、油酸油酯、乙酰甘油酯、棕櫚酸2-庚基十一酯、己二酸二異丁酯、N-月桂基-L-谷氨酸-2-辛基十二烷酯、己二酸二-2-庚基十-酯、乙基月桂酸酯、癸二酸二-2-乙基己酯、肉豆蔻酸2-己基癸酯、棕櫚酸2-己基癸酯、己二酸2-己基癸酯、癸二酸二異丙酯、琥珀酸2-乙基己酯、檸檬酸三乙酯等。
作為硅油，例如可以列舉出鏈狀聚硅氧烷(例如二甲基聚硅氧烷、甲基苯基聚硅氧烷、二苯基聚硅氧烷等)；環狀聚硅氧烷(例如八甲基環四硅氧烷、十甲基環五硅氧烷、十二甲基環六硅氧烷等)、形成三維網狀結構的硅氧烷樹脂、硅橡膠、各種改性的聚硅氧烷(胺改性的聚硅氧烷、聚醚改性的聚硅氧烷、烷基改性的聚硅氧烷、氟改性的聚硅氧烷等)等。
作為陰離子表面活性劑，例如可以列舉出脂肪酸皂(例如月桂酸鈉、棕櫚酸鈉等)；高級烷基硫酸酯鹽(例如月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鉀等)；烷基醚硫酸酯鹽(例如POE月桂基硫酸三乙醇胺、POE月桂基硫酸鈉等)；N-酰基肌氨酸(例如月桂酰基肌氨酸鈉等)；高級脂肪酸氨基磺酸鹽(例如N-肉豆蔻酰基-N-甲基牛磺酸鈉、椰子油脂肪酸甲基牛磺酸鈉、月桂酰基甲基牛磺酸鈉等)；磷酸酯鹽(POE-油基醚磷酸鈉、POE-硬脂基醚磷酸等)；磺基琥珀酸鹽(例如二-2-乙基己基磺基琥珀酸鈉、單月桂酰基單乙醇胺聚氧乙烯磺基琥珀酸鈉、單月桂酰基單乙醇胺聚氧乙烯磺基琥珀酸鈉、十二烷基聚丙二醇磺基琥珀酸鈉等)；烷基苯磺酸鹽(例如線性十二烷基苯磺酸鈉、線性十二烷基苯磺酸三乙胺、線性十二烷基苯磺酸等)；高級脂肪酸酯硫酸酯鹽(例如硬化椰子油脂肪酸甘油硫酸鈉等)；N-戊基谷氨酸鹽(例如N-月桂酰基谷氨酸一鈉、N-硬脂酰基谷氨酸二鈉、N-肉豆蔻酰基-L-谷氨酸一鈉等)；硫酸化油(例如磺化油等)；POE-烷基醚羧酸；POE-烷基烯丙醚羧酸鹽；α-烯烴磺酸鹽；高級脂肪酸酯磺酸鹽；仲醇硫酸酯鹽；高級脂肪酸醇酰胺硫酸酯鹽；月桂酰基單乙醇酰胺琥珀酸鈉；N-棕櫚酰基天冬氨酸雙三乙醇胺；酪蛋白酸鈉等。
作為陽離子表面活性劑，例如可以列舉出烷基三甲基銨鹽(例如硬脂基三甲基氯化銨、月桂基三甲基氯化銨等)；烷基吡啶鎓鹽(例如十六烷基氯化吡啶鎓鹽等)；二硬脂基二甲基氯化銨、二烷基二甲基銨鹽、氯化聚(N，N′-二甲基-3，5-亞甲基哌啶鎓)；烷基季銨鹽；烷基二甲基芐基銨鹽、烷基異喹啉鎓鹽；二烷基モリホニウム鹽、POE-烷基胺；烷基胺鹽；聚胺脂肪酸衍生物；戊醇脂肪酸衍生物；氯化芐烷銨；氯化芐甲乙氧銨等。
作為兩性表面活性劑，例如可以列舉出咪唑啉型兩性表面活性劑(例如2-十一烷基-N，N，N-(羥基乙基羧甲基)-2-咪唑啉鈉、2-椰油酰基-2-咪唑啉鎓氫氧化物-1-羧基乙氧基二鈉鹽等)；甜菜堿型表面活性劑(例如2-十七烷基-N-羧甲基-N-羥基乙基咪唑鎓甜菜堿、十二烷基二甲基氨基醋酸甜菜堿、烷基甜菜堿、酰胺基甜菜堿、磺基甜菜基等)等。
作為親油型非離子表面活性劑，例如可以列舉出山梨糖醇酐脂肪酸酯類(例如山梨糖醇酐單油酸酯、山梨糖醇酐單異硬脂酸酯、山梨糖醇酐單月桂酸酯、山梨糖醇酐單棕櫚酸酯、山梨糖醇酐硬脂酸酯、山梨糖醇酐倍半油酸酯、山梨糖醇酐三油酸酯、五-2-乙基己酸二甘油山梨糖醇酐、四-2-乙基己酸二甘油山梨糖醇酐等)；甘油聚甘油脂肪酸類(例如單棉籽油脂肪酸甘油、單芥子酸甘油、倍半油酸甘油、單硬脂酸甘油、α，α′-油酸焦谷氨酸甘油、單硬脂酸甘油蘋果酸等)；丙二醇脂肪酸酯類(例如單硬脂酸丙二醇等)；硬化蓖麻油衍生物；甘油烷基醚等。
作為親水性非離子表面活性劑，例如可以列舉出POE山梨糖醇酐脂肪酸酯類(例如POE-山梨糖醇酐單油酸酯、POE-山梨糖醇酐單硬脂酸酯、POE-山梨糖醇酐單油酸酯、POE-山梨糖醇酐四油酸酯等)；POE山梨糖醇脂肪酸酯類(例如POE-山梨糖醇單月桂酸酯、POE-山梨糖醇單油酸酯、POE山梨糖醇五油酸酯、POE-山梨糖醇單硬脂酸酯等)；POE-甘油脂肪酸酯類(例如POE-甘油單硬脂酸酯、POE-甘油單異硬脂酸酯、POE-甘油三異硬脂酸酯等的POE-單油酸酯等)；POE-脂肪酸酯類(例如POE-二硬脂酸酯、POE-單二油酸酯、二硬脂酸乙二醇等)；POE-烷基醚類(例如POE-十二烷基醚、POE-油基醚、POE-硬脂基醚、POE-二十二烷基醚、POE-2-辛基十二烷基醚、POE-膽甾烷醇醚等)；普路羅尼克型類(例如普路羅尼克等)；POE·POP-烷基醚(例如POE·POP-十六烷基醚、POE·POP-癸基十四烷基醚、POE·POP-單丁基醚、POE·POP-氫化羊毛脂、POE·POP-甘油醚等)；四POE·四POP-乙二胺縮合物類(例如テトロニツク等)；POE-蓖麻油硬化蓖麻油衍生物(例如POE-蓖麻油、POE-硬化蓖麻油單異硬脂酸酯、POE-硬化蓖麻油三異硬脂酸酯、POE-硬化蓖麻油單焦谷氨酸單異硬脂酸二酯、POE-硬化蓖麻油馬來酸等)；POE-蜂蠟·羊毛脂衍生物(例如POE-山梨糖醇蜂蠟等)；烷醇酰胺(例如椰子油脂肪酸二乙醇酰胺、月桂酸單乙醇酰胺、脂肪酸異丙醇酰胺等)；POE-丙二醇脂肪酸酯；POE-烷基胺；POE-脂肪酸酰胺；蔗糖脂肪酸酯；烷基乙氧基二甲基氧化胺；三油基磷酸等。
作為天然的水溶性高分子，例如可以列舉出植物系高分子(例如阿拉伯膠、黃芪膠、半乳聚糖、瓜爾膠、角豆膠、卡拉膠、角叉菜膠、果膠、瓊脂、櫨籽(榅桲)、海藻膠(褐藻提取物)、淀粉(大米、玉米、馬鈴薯、小麥)、甘草酸)；微生物系高分子(例如黃原膠、葡聚糖、琥珀酰葡聚糖、茁霉多糖等)；動物系高分子(例如膠原、酪蛋白、白蛋白、明膠等)等。
作為半合成的水溶性高分子，例如可以列舉出淀粉類高分子(例如羧甲基淀粉、甲基羥丙基淀粉等)；纖維素類高分子(甲基纖維素、乙基纖維素、甲基羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、纖維素硫酸鈉、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、結晶纖維素、纖維素粉末等)；海藻酸類高分子(例如海藻酸鈉、海藻酸丙二醇酯等)等。
作為合成的水溶性高分子，例如可以列舉出乙烯基類高分子(例如聚乙烯醇、聚乙烯甲基醚、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯等)；聚氧乙烯類高分子(例如聚乙二醇20,000、40,000、60,000的聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物等)；丙烯酸類高分子(例如聚丙烯酸鈉、聚乙基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺等)；聚乙烯亞胺、陽離子聚合物等。作為增稠劑，例如可以列舉出阿拉伯膠、角叉菜膠、黃芪膠、角豆膠、櫨籽(榅桲)、酪蛋白、糊精、明膠、果膠酸鈉、海藻酸鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、CMC、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、PVA、PVM、PVP、聚丙烯酸鈉、羧乙烯基聚合物、刺槐豆膠、瓜爾膠、羅望子膠、硫酸二烷基二甲基銨纖維素、黃原膠、硅酸鋁鎂、膨潤土、鋰蒙脫石、硅酸AlMg(蜂膠)、ラポナイト、硅酸酐等。
作為紫外線吸收劑，例如可以列舉出苯甲酸系紫外線吸收劑(例如對氨基苯甲酸(以下簡稱為PABA)、PABA單甘油酯、N，N-二丙氧基PABA乙酯、N，N-二乙氧基PABA乙酯、N，N-二甲基PABA乙酯、N，N-二甲基PABA丁酯、N，N-二甲基PABA乙酯等)；氨茴酸系紫外線吸收劑(例如高薄荷基-N-乙酰氨茴酸酯等)；水楊酸系紫外線吸收劑(例如戊基水楊酸酯、薄荷基水楊酸酯、高薄荷基水楊酸酯、辛基水楊酸酯、苯基水楊酸酯、芐基水楊酸酯、對異丙醇苯基水楊酸酯等)；肉桂酸系紫外線吸收劑(例如辛基肉桂酸酯、乙基4-異丙基肉桂酸酯、甲基-2，5-二異丙基肉桂酸酯、乙基-2，4-二異丙基肉桂酸酯、甲基-2，4-二異丙基肉桂酸酯、對甲氧基肉桂酸丙酯、對甲氧基肉桂酸異丙酯、對甲氧基肉桂酸異戊酯、對甲氧基肉桂酸辛酯、(2-乙基己基-對甲氧基肉桂酸酯)、2-乙氧基乙基-對-甲氧基肉桂酸酯、對甲氧基肉桂酸環己酯、乙基-α-氰基-β-苯基肉桂酸酯、2-乙基己基-α-氰基-β-苯基肉桂酸酯、甘油基單-2-乙基己酰基-二對甲氧基肉桂酸酯等)；二苯甲酮系紫外線吸收劑(例如2，4-二羥基二苯甲酮、2，2′-二羥基-4-甲氧基二苯甲酮、2，2′-二羥基-4，4′-二甲氧基二苯甲酮、2，2′，4，4′-四羥基二苯甲酮、2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮、2-羥基-4-甲氧基-4′-甲基二苯甲酮、2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮-5-磺酸鹽、4-苯基二苯甲酮、2-乙基己基-4′-苯基二苯甲酮-2-羧酸酯、2-羥基-4-正辛氧基二苯甲酮、4-羥基-3-羧基二苯甲酮等)；3-(4′-甲基芐叉基)-d，1-樟腦、3-芐叉基-d，1-樟腦；2-苯基-5-甲基苯并惡唑；2，2′-羥基-5-甲基苯基苯并三唑；2-(2′-羥基-5′-叔辛基苯基)苯并三唑；2-(2′-羥基-5′-甲基苯基苯并三唑；二芐連氮；二茴香酰基甲烷；4-甲氧基-4′-叔丁基二苯甲酰基甲烷；5-(3，3-二甲基-2-降冰片二烯)-3-戊烷-2-酮等。
作為金屬離予掩蔽劑，例如可以列舉出1-羥基乙烷-1，1-二膦酸、1-羥基乙烷-1，1-二膦酸四鈉、依地酸二鈉、依地酸三鈉、依地酸四鈉、檸檬酸鈉、多磷酸鈉、偏磷酸鈉、葡萄糖酸、磷酸、檸檬酸、抗壞血酸、琥珀酸、依地酸、乙二胺羥乙基三醋酸三鈉。
作為低級醇，例如可以列舉出乙醇、丙醇、異丙醇、異丁醇、叔丁醇等。
作為多元醇，例如可以列舉出二元醇(例如乙二醇、丙二醇、1，3-丙二醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、2，3-丁二醇、1，5-戊二醇、2-丁烯-1，4-二醇、己二醇、辛二醇等)；三元醇(例如甘油、三羥甲基丙烷等)；四元醇(例如1，2，6-己烷三醇等季戊四醇等)；五元醇(例如木糖醇等)；六元醇(例如山梨糖醇、甘露糖醇等)；多元醇聚合物(例如二甘醇、雙丙甘醇、三甘醇、聚丙二醇、四甘醇、雙甘油、聚乙二醇、三甘油、四甘油、聚甘油等)；二價的醇烷基醚類(例如乙二醇一甲基醚、乙二醇一乙基醚、乙二醇一丁基醚、乙二醇一苯基醚、乙二醇一己基醚、乙二醇單2-甲基己基醚、乙二醇異戊基醚、乙二醇芐基醚、乙二醇異丙基醚、乙二醇二甲基醚、乙二醇二乙基醚、乙二醇二丁基醚等)；二元醇烷基醚類(例如二甘醇一甲基醚、二甘醇一乙基醚、二甘醇一丁基醚、二甘醇二甲基醚、二甘醇二乙基醚、二甘醇丁基醚、二甘醇甲基乙基醚、三甘醇一甲基醚、三甘醇一乙基醚、丙二醇一甲基醚、丙二醇一乙基醚、丙二醇一丁基醚、丙二醇異丙基醚、雙丙甘醇甲基醚、雙丙甘醇乙基醚、雙丙甘醇丁基醚等)；二元醇醚酯(例如乙二醇一甲基醚醋酸酯、乙二醇一乙基醚醋酸酯、乙二醇一丁基醚醋酸酯、乙二醇一苯基醚醋酸酯、乙二醇二己二酸酯、乙二醇二琥珀酸酯、二甘醇一乙基醚醋酸酯、二甘醇一丁基醚醋酸酯、丙二醇一甲基醚醋酸酯、丙二醇一乙基醚醋酸酯、丙二醇一丙基醚醋酸酯、丙二醇一苯基醚醋酸酯等)；甘油一烷基醚(例如キシル醇、鯊油醇、鯊肝醇等)；糖醇(例如山梨糖醇、麥芽糖醇、甘露糖醇、蔗糖、赤蘚糖醇、葡萄糖、果糖、淀粉分解糖、麥芽糖、木糖、淀粉分解糖還原醇等)；甘油三酯；四氫化呋喃甲醇；POE-四氫化呋喃甲醇；POP-丁基醚；POP·POE-丁基醚；三聚氧化丙烯甘油醚；POP-甘油醚；POP-甘油醚磷酸；POP·POE戊烷赤蘚糖醚、聚甘油等。
作為單糖，例如可以列舉出三碳糖(例如D-甘油醛、二羥基丙酮等)；四碳糖(例如D-赤蘚糖、D-赤蘚酮糖、D-蘇糖、赤蘚醇等)；五碳糖(例如L-阿拉伯糖、D-木糖、L-來蘇糖、D-阿拉伯糖、D-核糖、D-核酮糖、D-木酮糖、L-木酮糖等)；六碳糖(例如D-葡萄糖、D-太洛糖、D-阿洛酮糖、D-半乳糖、D-果糖、L-半乳糖、L-甘露糖、D-塔格糖等)；七碳糖(例如庚醛糖、ヘプロ-ス等)；八碳糖(例如辛酮糖等)；脫氧糖(例如2-脫氧-D-核糖、6-脫氧-L-半乳糖、6-脫氧-L-甘露糖等)；氨基糖(例如D-葡糖胺、D-半乳糖胺、唾液酸、氨基糖醛酸、胞壁酸等)；糖醛酸(例如D-葡糖醛酸、D-甘露糖醛酸、L-葡糖醛酸、D-半乳糖醛酸、L-艾杜糖醛酸等)。
作為寡糖，例如可以列舉出蔗糖、龍膽三糖、傘形糖、乳糖、車前糖、異木質素糖類、α，α-海藻糖、棉子糖、木質素糖類、ウン ビリシン、水蘇糖花蕊花糖類等。
作為多糖，例如可以列舉出纖維素、櫨籽、硫酸軟骨素、淀粉、半乳聚糖、硫酸皮膚素、糖原、阿拉伯膠、硫酸乙烯肝素、透明質酸、黃蓍膠、硫酸角質素、軟骨素、黃原膠、硫酸粘液素、瓜爾膠、葡聚糖、硫酸角質、角豆膠、琥珀酰葡聚糖、卡洛寧酸等。
作為氨基酸，例如可以列舉出中性氨基酸(例如蘇氨酸、半胱氨酸等)；堿性氨基酸(例如羥基賴氨酸等)；等。另外，作為氨基酸衍生物，例如可以列舉出酰基肌氨酸鈉(月桂酰基肌氨酸鈉)、酰基谷氨酸鹽、酰基β-丙氨酸鈉、谷胱甘肽、吡咯烷酮羧酸等。
作為有機胺，例如可以列舉出一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、嗎啉、三異丙醇胺、2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇、2-氨基-2-甲基-1-丙醇等。
作為高分子乳劑，例如可以列舉出丙烯酸樹脂乳劑、聚丙烯酸乙酯乳劑、丙烯酸樹脂液、聚丙烯酸烷基酯乳劑、聚醋酸乙烯酯樹脂乳劑、天然膠乳等。
作為pH調節劑，例如可以列舉出乳酸-乳酸鈉、檸檬酸-檸檬酸鈉、琥珀酸-琥珀酸鈉等緩沖劑等。
作為維生素類，例如可以列舉出維生素A、B1、B2、B6、C、E及其衍生物、泛酸及其衍生物、生物素等。
作為抗氧化劑，例如可以列舉出生育酚、二丁基羥基甲苯、丁基羥基茴香醚、沒食子酸酯類等。
作為抗氧化助劑，例如可以列舉出磷酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、腦磷脂、六偏磷酸鹽、植酸、乙二胺四乙酸等。
作為其它可以配合的成分，例如可以列舉出防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯乙酯、對羥基苯甲酸丁酯等)；消炎劑(例如甘草酸衍生物、甘草次酸衍生物、水楊酸衍生物、檜醇、氧化鋅、尿囊素等)；美白劑(例如虎耳草浸膏、熊果苷、止血環酸、抗壞血酸、抗壞血酸磷酸鎂、乙基維生素C等)；各種浸膏(例如黃柏、黃連、紫色素、芍藥、獐牙菜屬、樺樹、鼠尾草、枇杷、胡蘿卜、蘆薈、錦葵、鳶尾草、葡萄、薏苡仁、絲瓜、百合、紅花、生姜、金絲桃屬、芒柄花銀、大蒜、辣椒、陳皮、當歸、海藻等)、賦活劑(例如蜂乳、感光素、膽固醇衍生物等)；血行促進劑(例如壬酸ワレニル酰胺、煙酸芐酯、煙酸β-丁氧基乙酯、辣椒素、姜油酮、斑蝥酊、魚石脂、單寧酸、α-龍腦、煙酸生育酚、肌醇六煙酸酯、環扁桃酯、肉桂苯哌嗪、要拉蘇林、乙酰膽堿、戊脈安、風箱樹素、γ-谷維素等)；抗脂溢劑(例如硫黃、滅疥等)；抗炎劑(例如硫代牛磺酸、亞牛磺酸等)等。
本發明的皮膚外用劑的劑型可以是任意的，溶液系、可溶化系、乳化系、粉末分散系、水-油二相系、水-油-粉末三相系、凝膠劑、噴霧劑、噴射劑、摩絲、走珠劑等無論哪種劑型都可以。浸漬在無紡布中或涂布的制劑等也可以。另外，其制品的形態也是任意的，可以用于化妝水、乳液、膏霜、濕敷劑、唇脂膏等美容化妝品；粉底、口紅、眼影等彩妝品；身體化妝品；芳香化妝品；卸妝、洗澡香波等皮膚洗凈劑；發型整理液、生發藥水、頭發調理劑、洗發液、洗發香波、生發劑等頭發化妝品；軟膏等。
下面，對于本發明的實施例進行說明，在其之前，顯示以下的評價方法。
“根據傳導測定的試驗法”采用10名評論員的前臂，測定涂布前和涂布后30分鐘、60分鐘、120分鐘后皮膚傳導，從該變化率評價保濕效果。另外，皮膚傳導的變化率，可以通過下式(II)求得，可以研究對角質層的吸水性、水分保持能力的影響，如果該變化率小，則可以評價為角質層水分增加，保濕效果高。
式(II)傳導變化率＝(涂布前的傳導)/(涂布后的傳導)“根據傳導測定的試驗法”的評價基準如下。
◎…10名評論員的傳導變化率的平均值大于0小于0.1○…10名評論員的傳導變化率的平均值0.1以上且小于0.2△…10名評論員的傳導變化率的平均值0.2以上且小于0.5×…10名評論員的傳導變化率的平均值0.5以上“評價(1)肌膚的光滑度”通過10名專門評論員實施在實際使用中和使用后肌膚光滑度的試驗。評價基準如下。
◎…8名以上的專門評論員認為在使用中和使用后肌膚光滑。
○…6名以上，不滿8名的專門評論員認為在使用中和使用后肌膚光滑。
△…3名以上，不滿6名的專門評論員認為在使用中和使用后肌膚光滑。
×…不滿3名的專門評論員認為在使用中和使用后肌膚光滑。
“評價(2)對肌膚沒有發粘”通過10名專門評論員實施實際使用中和使用后肌膚沒有發粘的試驗。評價基準如下。
◎…8名以上的專門評論員認為在使用中和使用后肌膚沒有發粘。
○…6名以上，不滿8名的專門評論員認為在使用中和使用后肌膚沒有發粘。
△…3名以上，不滿6名的專門評論員認為在使用中和使用后肌膚沒有發粘。
×…不滿3名的專門評論員認為在使用中和使用后肌膚沒有發粘。
“評價(3)保濕效果感”通過10名專門評論員實施實際使用在使用120分鐘后有無保濕效果感的試驗。評價基準如下。
◎…8名以上的專門評論員認為有保濕效果感。
○…6名以上，不滿8名的專門評論員認為有保濕效果感。
△…3名以上，不滿6名的專門評論員認為有保濕效果感。
×…不滿3名的專門評論員認為有保濕效果感。
“評價(4)肌膚粗糙改善效果試驗”通過在面部(部位臉頰)產生粗糙的10名評論員，實施粗糙改善效果試驗。試驗方法在左右臉頰上涂布不同的化妝水1星期，該過程結束后的第二天進行判定。評價基準如下。
◎…8名以上的評論員認為粗糙得到改善。
○…6名以上，不滿8名的評論員認為粗糙得到改善。
△…3名以上，不滿6名的評論員認為粗糙得到改善。
×…不滿3名的評論員認為粗糙得到改善。
“評價(5)皮膚刺激試驗A”在10名評論員的上臂內側部位進行24小時封閉性斑貼試驗，之后按照以下基準算出平均值。
0…確認完全沒有異常。
1…確認稍微發紅。
2…確認發紅。
3…確認發紅和有丘疹。
“皮膚刺激性試驗A”的評價基準如下。
◎…10名評論員的平均值0以上且小于0.1。
○…10名評論員的平均值0.1以上且小于0.15。
△…10名評論員的平均值0.15以上且小于0.2。
×…10名評論員的平均值0.2以上。
“評價(6)對肌膚的親和性的良好程度”通過10名專門評論員來評價在使用中對肌膚親和性的良好程度。評價基準如下。
◎…8名以上的專門評論員認為在使用中對肌膚的親和性良好。
○…6名以上，不滿8名的專門評論員認為在使用中對肌膚的親和性良好。
△…3名以上，不滿6名的專門評論員認為認為在使用中對肌膚的親和性良好。
×…不滿3名的專門評論員認為在使用中對肌膚的親和性良好。
“評價(6)皮膚刺激試驗B”對于在10名評論員的上臂內側部位涂布試樣時的刺痛感按照以下基準進行評分，算出其平均值。
0…確認完全沒有刺痛感。
1…確認稍微有刺痛感或發紅。
2…確認有刺痛感或發紅。
3…確認有刺痛感和發紅。
“皮膚刺激性試驗B”的評價基準如下。
◎…10名評論員的平均值0以上且小于0.1。
○…10名評論員的平均值0.1以上且小于0.15。
△…10名評論員的平均值0.15以上且小于0.2。
×…10名評論員的平均值0.2以上。
“評價(8)清涼效果的持續性”
通過10名專門評論員來評價使用后120分鐘后有無清涼感。評價基準如下。
◎…8名以上的專門評論員認為有清涼感的持續效果。
○…6名以上，不滿8名的專門評論員認為有清涼感的持續效果。
△…3名以上，不滿6名的專門評論員認為有清涼感的持續效果。
×…不滿3名的專門評論員認為有清涼感的持續效果。
下面，顯示本發明的環氧化物衍生物的合成方法。另外，在本發明中，EO是氧亞乙基、PO是氧丙烯基、[(EO/(PO)]表示無規狀鍵合。另外，在本發明的試驗中使用的環氧化物衍生物是按照以下合成例制造的。
合成例1無規聚合物的合成例聚氧乙烯(10摩爾)聚氧丙烯(10摩爾)二甲基醚(化合物2)CH3O[(EO)10/(PO)10]CH3(III)往高壓釜中裝入76g丙二醇和3.1g作為催化劑的氫氧化鉀，用干燥氮氣置換高壓釜中的空氣后，邊攪拌，邊在140℃下使催化劑完全溶解。接著，通過滴落裝置使440g環氧乙烷和522g環氧丙烷滴落，攪拌2小時。接著，裝入224g氫氧化鉀，用干燥氮氣置換系統內后，在80-130℃的溫度下壓入188g甲基氯，反應5小時。之后，從高壓釜中取出反應組合物，用鹽酸中和，使pH為6-7，為了除去含有的水分，在減壓-0.095Mpa(50mmHg)，100℃下處理1小時。為了進一步除去處理后生成的鹽，進行過濾，得到式(III)的環氧化物衍生物。
在使甲基氯反應前，進行取樣，精制后的物質的羥基值為107，得到的式(III)化合物的羥基值為0.4，相對于末端甲基數的氫原子數的比例是0.004，氫原子大致完全轉化為甲基。
合成例2嵌段聚合物的合成聚氧乙烯(10摩爾)聚氧丙烯(10摩爾)二甲基醚(化合物13)CH3O(EO)5(PO)10(EO)5CH3(IV)往高壓釜中裝入76g丙二醇和3.1g作為催化劑的氫氧化鉀，用干燥氮氣置換高壓釜中的空氣后，邊攪拌，邊在140℃下使催化劑完全溶解。接著，通過滴落裝置使522g環氧丙烷滴落，攪拌2小時。繼續通過滴落裝置使440g環氧乙烷滴落，攪拌2小時。接著，裝入224g氫氧化鉀，用干燥氮氣置換系統內后，在80-130℃的溫度下壓入188g甲基氯，反應5小時。之后，從高壓釜中取出反應組合物，用鹽酸中和，使pH為6-7，為了除去含有的水分，在減壓-0.095Mpa(50mmHg)，100℃下處理1小時。為了進一步除去處理后生成的鹽，進行過濾，得到式(IV)的環氧化物衍生物。
在使甲基氯反應前，進行取樣，精制后的物質的羥基值為110，得到的式(IV)化合物的羥基值為0.3，相對于末端甲基數的氫原子數的比例是0.003，氫原子大致完全轉化為甲基。
I.保濕·粗糙改善效果首先，本發明者們對于各10％水溶液的各種保濕劑，按照上述基準，進行了傳導評價。
表1化合物 30分鐘后 60分鐘后 120分鐘后CH3O[(EO)6/(PO)14]CH3◎ ◎◎CH3O[(EO)15/(PO)5]CH3◎ ◎◎CH3O[(EO)25/(PO)25]CH3◎ ◎◎離子交換水 △ ××1，3-丁二醇△ △△甘油 ◎ ○○從該結果可以看出，與1，3-丁二醇和甘油等一般性保濕劑相比較，在兩個末端結合烴基的EO/PO衍生物保濕性優異。
因此，本發明者們對于環氧化物衍生物進行了研究。首先，下述試驗用基本組成A，進行其作為皮膚外用劑的評價。
乙醇 2重量％甘油51，3-丁二醇 5煙酰胺 0.3吡咯烷酮羧酸鈉 0.5蒸餾水 余量[R1，R2的確定]首先，本發明者們對R1，R2和作為皮膚外用劑的適應性之間的相關性進行了研究。結果顯示在表2中。另外，任一化合物EO、PO部分都使用([EO)10/(PO)10]。另外，各化合物的配合量相對于上述基本組成A，為5重量％。
表2光滑度 發粘保濕 粗糙刺激性A化合物 R1R2評價(1) (2) (3) (4) (5)1 HH × △ × ×○2 CH3CH3◎ ◎ ◎ ◎◎3 C2H5CH3◎ ◎ ◎ ◎◎4 C4H9C4H9○ ○ ○ ○○5 C6H13CH3△ △ ○ ○○6 C12H25CH3△ △ △ △△從表2可以看出，在R1，R2兩者的碳原子數是1-4的情況下(化合物2，3，4)，都能得到優異的保濕效果、使用感。
與此相反，R1，R2是氫時(化合物1)，發粘感強，另外，在R1是C12的情況(化合物6)下，保濕性、使用感變得都不好。另一方面，R1，R2的碳原子數之和為7，比化合物4少的情況下，如果R1為6(化合物5)，則仍具有保濕感下降的傾向。
由于以上原因，本發明的基劑中R1，R2同時是碳原子數為1-4的烴基是必要的。
另外，當實際制造時，由于對R1，R2全部被烴基置換沒有限定，所以對于其未置換(H)的化合物的允許存在比例進行了研究。另外，未置換的比例用相對于烴基數(X)的氫原子數(Y)的比例Y/X表示。還有，下表3中，1∶2＝5∶95意味著以5∶95的比例混合化合物1和化合物2，調整到規定的Y/X。
表3化合物R1R2Y/X發粘感(評價2)1 H H - △2CH3CH30.004 ◎1∶2＝5∶950.053 ◎1∶2＝20∶80 0.202 △從表3可以看出，對于R1，R2即使有未反應的物質存在，其量如果少(Y/X＝0.053)，則沒有大的影響，但如果Y/X為0.202，則明顯產生發粘感。本發明者們進一步詳細研究的結果表明，Y/X為0.15以下是必要的。
下面，本發明者們對氧亞烷基、氧亞乙基的存在和作為皮膚外用劑(相對于上述基本組成A，5重量％配合)的適應性進行了研究。結果顯示在下面的表4中。另外，對于化合物7-11，使用R1，R2是CH3的物質。
表4化合物 EO PO評價 (1)(2)(3) (4) (5)7 20 0 ○ ○××○8 15 5 ◎ ◎◎◎◎2 10 10 ◎ ◎◎◎◎9 6 14 ◎ ◎◎◎◎10 0 20調制困難(低水溶性)1125 25 ◎ ○◎◎◎12式(V)*○ △××△*式(V) 從表4可以看出，氧亞烷基和氧亞乙基兩者的存在是本發明的保濕性、使用性不可缺少的，由于式(V)表示的化合物12的效果也低，所一般認為不只是調整親水性、疏水性的效果。本發明者們通過進一步詳細研究，弄清楚了相對于氧亞烷基和氧亞乙基的總和的氧亞乙基適合比例是20-80重量％。
進一步地，本發明者們用同一亞烷基數、氧亞乙基數制造嵌段聚合物、無規聚合物，并進行了比較。
表5化合物 發粘感(評價2)13 CH3O(EO)5(PO)10(EO)5CH3○2 CH3O[(EO)10/(PO)10]CH3◎從上述表5可以看出，無論是嵌段聚合物還是無規聚合物，都可以起到本發明的效果，特別是在無規聚合物的情況下，可以得到優異的使用感。
下面，本發明者們對向本發明的環氧化物衍生物皮膚外用劑(上述基本處方A)的配合量進行了進一步的研究。
表6評價項目化合物8配合量(％)00.010.5 5.040.0 70.0評價1 × ○◎ ◎ ◎ ◎評價2 × ○◎ ◎ ◎ ○評價3 × ○◎ ◎ ◎ ◎評價4 × ○◎ ◎ ◎ ◎評價5 × ○◎ ◎ ◎ ◎根據表6所示的結果，本發明的化合物的添加效果從約0.01重量％可以確認，特別顯著地確認是0.5重量％以上。但是，如果達到70重量％，由于稍微開始產生發粘，則優選配合達到約40重量％。
關于本發明的環氧化物衍生物，本發明者們在進一步研究各種配合的過程中，發現了在環氧化物衍生物中具有在甘油等保濕劑中所看到的發粘改善效果。即，在表6中，即使在沒有配合環氧化物衍生物的試驗區中，也可以確認起因于甘油等的發粘。與此相反，如果添加環氧化物衍生物，則不僅能抑制發粘加劇，而且還能夠改善起因于其它保濕劑的發粘。
如下表所示，環氧化物衍生物(I)和甘油各自具有保濕效果、改善粗糙的效果，在它們并用的系統中，其保濕效果、粗糙改善效果協同地顯著地得到改善。
表7組成配合量(％)環氧化物衍生物*5 - 5甘油 - 5 5離子交換水 959590傳導測定評價(120分鐘后)△△◎*CH3O[(EO)15/(PO)5]CH3因此，本發明者們對環氧化物衍生物的作用進行了進一步詳細的研究。其結果，判明了在本發明的環氧化物衍生物中也具有除甘油等之外的其它保濕劑的角質浸透促進作用。即，如圖1所示，與單有甘油(對照)相比，在合并使用本發明的環氧化物衍生物的情況(試樣2)下，甘油的浸透量增大了約40％。圖1的試驗方法如下。
(1)被試驗料表8試樣1(對照)試樣2甘油 10％10％環氧化物衍生物* 0 5離子交換水 90 85*CH3O[(EO)15/(PO)5]CH3(2)試驗方法試驗采用膠帶剝離法進行。膠帶剝離法是涂布藥物后，用膠帶剝離角質層，求得角質層內藥物濃度的方法，是作為估計人皮膚的藥物吸收量的手段而一般使用的方法。具體地說，按照下述(1)-(7)的順序操作，從用膠帶剝離的角質層回收的甘油量調查甘油的浸透性。另外，試驗通過4名評論員進行，以其平均值進行評價。
(1)用肥皂洗凈評論員兩臂前臂內側部位。
(2)涂布試樣(20ml/20cm2)。在前臂內側部位，對于右臂，在靠近手腕的地方涂布試樣1，在靠近肘關鍵的地方涂布試樣2。對于左臂，在和右臂相反的位置涂布試樣1、2。
(3)放置4小時。
(4)用肥皂洗凈兩臂前臂內側部位。
(5)角質層膠帶剝離(8層)。
(6)用離子交換水從膠帶提取甘油。
(7)甘油定量(HPLC)。
進一步地，本發明者們使用木糖醇代替作為保濕劑的甘油，同樣進行了研究。另外，試驗方法除了將放置時間(3)定為6小時之外，和上述甘油的膠帶剝離法相同。使用的試樣如下述表9。
表9試樣3(對照)試樣4乙醇55甘油66雙丙甘醇55木糖醇 33環氧化物衍生物* 05離子交換水 81 76*CH3O[(EO)15/(PO)5]CH3結果顯示在圖2中。從圖2可以看出，對于A-D 4名評論員無論哪一名，與沒有配合環氧化物衍生物的試樣3(對照)相比，在配合環氧化物衍生物的情況(試樣4)下，木糖醇對角質層的浸透量增加了。
以上內容暗示了環氧化物衍生物促進了對于甘油和木糖醇等保濕劑等的經皮吸收。
進一步地，本發明者們為了調查對于保濕劑以外的親水性藥劑的環氧化物衍生物的效果，使用熊果苷(氫醌-β-D-吡喃葡萄糖苷)，同樣進行了研究。另外，試驗方法按照上述甘油的膠帶剝離法。使用的試樣和其結果顯示在下述表10中。
表10試樣5(對照)試樣6甘油10 10環氧化物衍生物* 010熊果苷 66苯氧乙醇0.3 0.3乙醇10 10離子交換水 73.7 63.7熊果苷回收量(μg) 0.9 4.6甘油回收量(μg) 129.7156.8*CH3O[(EO)15/(PO)5]CH3從表10可以看出，與沒有配合環氧化物衍生物的試樣5(對照)，在配合環氧化物衍生物的情況(試樣6)下，熊果苷、甘油對角質層的浸透量都增加了。
以上內容暗示了即使對于保濕劑和熊果苷等美白劑等，環氧化物衍生物也促進了經皮吸收。
雖然本發明的環氧化物衍生物發揮經皮吸收促進效果的作用機理不明了，但是可推測為本發明的環氧化物衍生物通過使保濕劑和美白劑等親水性藥劑與基劑的親和性降低，促進了經皮吸收。
即，理論上，由于藥劑基劑中的活度越大，藥物的皮膚透過速度越快，所以在藥劑的飽和溶解度以下的范圍內，通過使藥劑和基劑的親和性降低(藥劑和基劑的溶解度參數值的差擴大)，可以擴大向皮膚的分配。
作為本發明的環氧化物衍生物(I)的特征，可以舉出在具有高水溶性(對水的溶解度100％以上)的同時，也具有高的脂溶性(對酯的溶解度100％以上)。這樣的溶解特性來自環氧化物衍生物(I)的化學結構。而且，像這樣兼備水溶性和脂溶性的水性基劑，具有可以配合在水性基劑中而使基劑的溶解度參數變大的功能，且作為皮膚外用劑的基劑具有優異的適應性的物質到目前為止還沒有。
固而，通過在水性基劑中添加這樣的環氧化物衍生物(I)，可以推測基劑的溶解度參數變化很大而使如保濕劑的親水性藥劑和基劑的親和性顯著降低，其結果角質浸透性提高。因此，作為親水性藥劑，如果使用像保濕劑一樣是水溶性且浸透到皮膚中而且發揮效果的藥劑，例如水溶性維生素和氨基酸、美白劑等的話，則可以期望提高其效果。作為可以期望促進經皮吸收的藥劑，優選親水性高的藥劑，對此沒有限定，要是以表示水溶性、脂溶性的水/辛醇分配系數(1ogP值)為指標之一的話，則0以下的藥劑是有效的，更優選-1以下。作為LogP值為-1.0以下的水溶性藥劑，例如可以列舉出氫醌配糖體和衍生物、抗壞血酸及其衍生物、水楊酸衍生物等。所謂logP值是根據在Chemical Reviews vol.71(6)，525(1971)等中定義的對水和辛醇的物質分配的容易程度，表示極性的系數。
另一方面，對于角質透過性比較高的脂溶性藥劑，相反地，一般認為，通過配合環氧化物衍生物，可以抑制經皮吸收。例如，脂溶性藥劑在水性基劑中可溶化和分散的情況下，通過添加環氧化物衍生物，基劑和藥劑的溶解度參數的差縮小，藥物和基劑的親和性提高，角質浸透性被抑制。因而，對于希望盡可能不滲透到皮膚中的脂溶性藥劑(例如防腐劑、紫外線吸收劑等)，通過配合環氧化物衍生物，可以期望抑制經皮吸收。作為可以期望抑制經皮吸收的藥劑，對此沒有限定，水/辛醇分配系數(logP值)為0.5以上的藥劑是有效的，更優選1.0以上。作為LogP值為1.0以上的脂溶性藥劑，例如可以列舉出對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丁酯、苯氧乙醇、甲氧基肉桂酸辛酯等。
如上所述，通過在水性基劑中配合本發明的環氧化物衍生物(I)，對于像保濕劑和美白劑這樣的親水性藥劑，可以發揮經皮吸收促進作用。另一方面，對于像防腐劑和紫外線這樣的脂溶性藥劑，可以期望經皮吸收抑制作用。另外，在油性基劑中，可以推測環氧化物衍生物發揮與它們相反的作用。因此，本發明的環氧化物衍生物可以起到經皮吸收控制劑的作用。
本發明的環氧化物衍生物(I)由于根據EO鏈和AO鏈的數或比例，可以調整其性質，所以也具有容易控制與作為對象的藥劑的配合性的優點。
下面，對于本發明的皮膚外用劑的適合的配合例進行說明。
配合例1膏霜A.油相硬脂酸 10.0重量％硬脂醇4.0硬脂酸丁酯8.0硬脂酸單甘油酯2.0維生素E醋酸酯 0.5維生素A棕櫚酸酯 0.1甲氧基肉桂酸辛酯 2.0澳洲堅果油1.0茶籽油1.0香料 0.4防腐劑適量B.水相化合物13 5.0甘油 4.01，2-戊二醇 3.0透明質酸鈉1.0氫氧化鉀 2.0抗壞血酸磷酸鎂0.1L-精氨酸鹽酸鹽0.01依地酸三鈉0.05蒸餾水余量(制法和評價)將A油相部和B水相部分別加熱到70℃，完全溶解。將A相添加到B相中，用乳化機進行乳化。使用熱交換機冷卻乳化物，得到膏霜。得到的膏霜光滑度優異，無發粘感，且可以確認保濕效果、粗糙改善效果。
配合例2膏霜A.油相十六烷醇 4.0重量％凡士林 7.0
肉豆蔻酸異丙酯8.0角鯊烷15.0硬脂酸單甘油酯2.2POE(20)山梨糖醇酐單硬脂 2.8酸酯維生素E煙酸酯 2.0香料 0.3抗氧化劑 適量防腐劑適量B.水相化合物2 10.0甘油 10.0透明質酸鈉0.02雙丙甘醇 4.0吡咯烷酮羧酸鈉1.0依地酸二鈉0.01蒸餾水余量(制法和評價)按照配合例1，得到膏霜。得到的膏霜光滑度優異，無發粘感，且可以確認保濕效果、粗糙改善效果。
配合例3乳液A.油相角鯊烷 5.0重量％油酸油酯 3.0凡士林 2.0脫水山梨糖醇倍半油酸酯 0.8聚氧乙烯油基醚(20EO) 1.2月見草油 0.5香料 0.3防腐劑適量
B.水相化合物9 8.01，3-丁二醇 4.5乙醇 3.0羧乙烯基聚合物 0.2氫氧化鉀 0.1L-精氨酸L-天冬氨酸鹽 0.01依地酸鹽 0.05蒸餾水 余量(制法和評價)按照配合例1，得到乳液。得到的乳液光滑度優異，無發粘感，且可以確認保濕效果、粗糙改善效果。
配合例4粉底A.油相十六烷醇 3.5重量％脫臭羊毛脂4.0霍霍巴油 5.0凡士林2.0角鯊烷6.0硬脂酸單甘油酯2.5POE(60)硬化蓖麻油 1.5POE(20)十六烷基醚 1.0吡哆醇三棕櫚酸酯 0.1防腐劑適量香料 0.3B.水相化合物8 2.0丙二醇10.0調合粉末 12.0
乙二胺羥乙基三醋酸三鈉 1.0蒸餾水 余量(制法和評價)按照配合例1，得到粉底。得到的粉底光滑度優異，無發粘感，且可以確認保濕效果、粗糙改善效果。
配合例5化妝水A.醇相乙醇 5.0重量％POE油基醇醚 2.0化合物11 3.0香料 0.05B.水相1，3-丁二醇 9.5吡咯烷酮羧酸鈉0.5煙酰胺0.3甘油 5.0二嗎啉代噠嗪酮0.1蒸餾水余量(制法和評價)在B水相中添加A醇相，進行可溶化，得到化妝水。得到的化妝水光滑度優異，無發粘感，且可以確認保濕效果、粗糙改善效果。
配合例6口紅(1)巴西棕櫚蠟 1.0重量％(2)小燭樹蠟 2.0(3)精制地蠟 10.0(4)角鯊烷 余量(5)三異辛酸甘油酯 9.0(6)二異硬脂酸甘油酯 13.0
(7)化合物9 5.0(8)硅酮樹脂 8.0(9)羥丙基-β-環糊精 1.0(10)澳洲堅果油脂肪酸膽固醇酯3.5(11)合成硅酸鈉鎂0.5(12)疏水性二氧化硅 0.5(13)蒸餾水 2.0(14)氮化硼 10.0(15)著色劑 適量(16)防腐劑 適量(17)香料適量(制法和評價)在加熱到60℃的(10)中分散(11)-(12)，在其中添加均一溶解的(9)和(13)并充分攪拌。將其添加到分別加熱溶解了的(1)-(8)中并充分攪拌，進一步添加(14)-(17)，并分散攪拌，之后，填充到容器中，得到口紅。得到的口紅光滑度優異，無發粘感，且可以確認保濕效果、粗糙改善效果。
配合例7乳液POE(20)POP(2)十六烷醇醚 1.0重量％硅氧烷KF96(20cs)(信越化學社制)2.0液體石蠟 3.0丙二醇5.0甘油 2.0乙醇 5.0羧乙烯基聚合物0.3羥丙基纖維素 0.12-氨基甲基丙醇0.1維生素A酸 0.05環氧化物衍生物2.0羥基脯氨酸0.1海藻糖1.0
防腐劑 適量香料適量蒸餾水 余量(制法和評價)用上述處方，根據常規方法制造乳液。得到的乳液光滑度優異，無發粘感，且可以確認保濕效果、粗糙改善效果。
配合例8收斂化妝水雙丙甘醇 2.0重量％檸檬酸 0.03檸檬酸鈉 0.05環氧化物衍生物 0.1乙醇 15.0聚氧乙烯(15摩爾加成)油基醇醚 0.5羥基脯氨酸 0.03海藻糖 0.5防腐劑 適量香料 適量蒸餾水 余量(制法和評價)用上述處方，根據常規方法制造化妝水。得到的化妝水光滑度優異，無發粘感，且可以確認保濕效果、粗糙改善效果。
配合例9膏霜A.油相十六烷醇2.0重量％凡士林2.0角鯊烷20.0甘油單硬脂酸酯2.0吐溫603.0(POE(20)山梨糖醇酐單硬脂酸酯)肉豆蔻酸異丙酯6.0
甘草酸十八烷酯 0.5甘油單-2-乙基己酰基-二對甲氧基 0.05肉桂酸酯4-甲氧基-4′-叔丁基二苯酰基甲烷 0.05BHT 0.01防腐劑 0.3香料0.2B.水相甘油10.0丙二醇 5.0環氧化物衍生物 0.1羥基脯氨酸 0.05海藻糖 5.0依地酸三鈉 0.1氫氧化鉀1.0蒸餾水 余量(制法和評價)分別將油相部A和水相部B加熱到70℃，完全溶解后，將油相部A混合到水相部B中，用乳化機進行乳化處理。用熱交換機將乳化物最終冷卻到30℃，得到膏霜。得到的膏霜光滑度優異，無發粘感，且可以確認保濕效果、粗糙改善效果。
如上所述，通過配合環氧化物衍生物，本發明的皮膚外用劑使用感觸特別是光滑度特別優異，無發粘感，且具有保濕效果和粗糙改善效果。另外，如果并用其它保濕劑，則環氧化物衍生物促進所述保濕劑的角質浸透性，保濕效果、粗糙改善效果顯著提高。而且，即使對于美白劑等，也促進經皮吸收。
II.清涼效果對于本發明的環氧化物衍生物對清涼劑的清涼效果和刺激性的影響進行研究。即，用下述試驗用基本組成B調制皮膚外用劑，進行評價。
試驗用基本組成B
(1)乙醇 5.0重量％(2)甘油 3.0(3)1，3-丁二醇 5.0(4)L-薄荷醇 0.1(5)被試驗化合物 5.0(6)蒸餾水 余量表11被試驗化合物 刺激B清涼感持續性評價(7) (8)CH3O[(EO)6/(PO)14]CH3◎ ◎CH3O[(EO)16/(PO)5]CH3◎ ◎CH3O[(EO)25/(PO)25]CH3◎ ◎甘油△ ×離子交換水 × ×從表11可以看出，如果配合甘油等一般性的保濕劑，則由清涼劑產生的皮膚刺激(刺痛感)雖然得到若干改善，但清涼感的持續性沒有提高。另外，有時也產生由保濕劑的增量產生的發粘感。
與此相反，配合在兩個烴基末端結合EO/PO衍生物的情況下，溫和的清涼感長時間持續，也沒有確認皮膚刺激(刺痛感)和發粘。
因此，本發明者們調查了由環氧化物衍生物的有無產生的薄荷醇的釋放性的變化。結果表示在圖3中。在圖3中，對照物是乙醇溶液，樣品是含有10％環氧化物衍生物的乙醇溶液，兩種溶液的薄荷醇的初期濃度都是1％。作為環氧化物衍生物，使用CH3O[(EO)15/(PO)5]CH3。將兩者的溶液放在室溫下的開放系統中，經時進行取樣，測定薄荷醇的濃度，算出殘存率。
從圖3可以理解，在沒有配合環氧化物衍生物的情況下，在當初1小時的時間內，幾乎一下子釋放出薄荷醇。為此，不能得到薄荷醇效果的持續性，另外也易于感到刺痛感。與此相反，在配合了環氧化物衍生物的情況下，由于薄荷醇徐徐放出，一般認為其效果長時間持續，沒有刺痛感，溫和的清涼感長時間持續。
環氧化物衍生物對于清涼劑的作用機理不明了，但可以推測如下。圖4是顯示以含有薄荷醇的O/W型乳化組合物為例的模型圖。在沒有配合環氧化物衍生物的體系(a)中，薄荷醇自然而然地很好地放出。與此相反，一般認為，在配合了環氧化物衍生物的體系(b)中，由于環氧化物衍生物與水和薄荷醇易于親和，所以在基劑中保持薄荷醇，其結果薄荷醇一點一點地放出，溫和的清涼感持續，刺痛等刺激減少了。而且，本發明者們對于環氧化物衍生物進行了研究。另外，在各試驗中，使用用上述基本組成調制的組合物B。
首先，本發明者們對環氧化物衍生物的R1，R2與作為皮膚外用劑的適應性的相關性進行了研究。結果顯示在表12中。另外，無論哪種化合物，EO、PO部都使用[(EO)10/(PO)10]。
表12被試驗化合 親和性 光滑度 發粘 刺激B 清涼感持續物序號 R1R2(6)(1)(2)(7)(8)1 H H ×× △ △ ×2 CH3CH3◎ ◎ ◎ ◎ ◎3 C2H5CH3◎ ◎ ◎ ◎ ◎4 C4H9C4H9○ ○ ○ ○ ○5 C6H9CH3△ △ △ ○ ○6 C12H25CH3△ △ △ △ △表12表明，在R1，R2兩者的碳原子數是1-4的情況下(化合物2，3，4)，都能確認清涼感的持續效果和良好的使用感觸，幾乎沒有刺痛感等的皮膚刺激。與此相反，R1，R2是氫時(化合物1)，以及R1是C12的情況(化合物6)下，無論哪種化合物的評價都不好。另一方面，R1，R2的碳原子數之和為7，比化合物4少的情況下，如果R1為6(化合物5)，則仍具有使用感觸下降的傾向。
由于以上原因，本發明的環氧化物衍生物中R1，R2同時是碳原子數為1-4的烴基是必要的。
另外，當實際制造時，由于對于R1，R2全部被烴基置換沒有限定，所以對于其未置換(H)的化合物的允許存在比例進行了研究。另外，未置換的比例用相對于烴基數(X)的氫原子數(Y)的比例Y/X表示。還有，下表13中，1∶2＝5∶95意味著以5∶95的比例混合化合物1和化合物2，調整到規定的Y/X。
表13化合物親和性 光滑度 發粘 刺激B 持續性序號 R1R2Y/X(6)(1) (2) (7) (8)1H H - ××△△×2CH3CH30.004◎◎◎◎◎1∶2＝5∶950.053◎◎◎◎◎1∶2＝20∶80 0.202○△△△○上述表13表明，對于R1，R2，即使存在未反應的物質，其量如果少(Y/X＝0.053)，則沒有大的影響，如果Y/X為0.202，則顯然各評價降低。而且，本發明者們詳細研究的結果表明，Y/X為0.15以下是必要的。
下面，本發明者們對環氧化物衍生物的氧亞烷基、氧亞乙基的存在和作為皮膚外用劑的適合性進行了研究。結果顯示在下面的表14中。另外，在化合物2和化合物7-11的環氧化物衍生物中，R1＝R2＝CH3表14化合物 親和性 光滑度 發粘 刺激B 清涼感持續序號 EO PO (6)(1) (2) (7) (8)7 20 0○ ○ ○△△8 15 5◎ ◎ ◎◎◎2 10 10 ◎ ◎ ◎◎◎9 614 ◎ ◎ ◎◎◎10 020 調制困難(低水溶性)11 25 25 ◎ ◎ ○◎◎12式(V) * △ ○ △△×*式(V) 表14表明，氧亞烷基和氧亞乙基兩者的存在是本發明效果所不可缺少的。另外，由于式(V)表示的化合物12的效果也低，所以一般認為本發明的效果不只是調整親水性、疏水性的效果。本發明者們通過進一步詳細研究，弄清楚了相對于氧亞烷基和氧亞乙基的總和的氧亞乙基的適合比例是20-80重量％。
進一步地，本發明者們用同一亞烷基數、氧亞乙基數的嵌段聚合物、無規聚合物進行了比較。
表15化合物 發粘感(評價2)13 CH3O(EO)5(PO)10(EO)5CH3○2 CH3O[(EO)10/(PO)10]CH3◎上述表15表明，無論是嵌段聚合物還是無規聚合物，都可以起到本發明的效果，特別是在無規聚合物的情況下，可以得到優異的使用感。
下面，本發明者們對向環氧化物衍生物的皮膚外用劑的配合量進行了進一步的研究。在上述基本組成B中，使用上述化合物8，使配合量改變來調制皮膚外用劑。用蒸餾水來調整增減。各評價的結果顯示在表16中。
表16化合物8親和性 光滑度 發粘 刺激B 清涼感持續配合量(％) (6)(1)(2)(7)(8)0× × × × ×0.1 ○ ○ ○ ○ ○5.0 ◎ ◎ ◎ ◎ ◎40.0◎ ◎ ◎ ◎ ◎80.0◎ ◎ ○ ◎ ◎根據表16所示的結果，從約0.1重量％可以確認本發明的環氧化物衍生物的添加效果。特別顯著的確認是5.0重量％以上。但是，如果達到80重量％以上，則由于有稍微開始產生發粘的傾向，優選配合量為約40重量％為止。
下面，對于配合清涼劑的皮膚外用劑的適合的配合例進行說明。
配合例1化妝水
A.醇相乙醇 5.0重量％POE油基醇醚 2.0化合物6 3.02-乙基己基-對二甲基氨基苯甲酸酯 0.181-薄荷醇 0.01香料 0.05B.水相1，3-丁二醇 9.5吡咯烷酮羧酸鈉 0.5煙酰胺 0.3甘油 5.0蒸餾水 至100(制法和評價)在B水相中添加A醇相，使可溶化，得到化妝水。得到的化妝水清涼感持續性優異，無刺激性，使用感良好。
配合例2乳液(O/W)A.油相硬脂酸 3.0重量％十六烷醇 1.0羊毛脂衍生物 3.0液體石蠟 5.02-乙基己基硬脂酸酯 3.01-薄荷醇 0.3d-樟腦 0.1POE十六烷醚2.0甘油單硬脂酸酯 2.0防腐劑 適量香料 適量B.水相1，3-丁二醇6.0三乙醇胺 1.0
化合物2 20.0蒸餾水至100(制法和評價)混合溶解水相B，保持在70℃。在70-80℃下加熱溶解油相A的油分后，按順序添加其它成分，使溫度為70℃。邊攪拌邊添加油相至水相中進行乳化，得到乳液。得到的乳液清涼感持續性優異，無刺激性，使用感良好。
配合例3胭脂紅乳液(カ-マインロ-シヨン)A.乙醇相乙醇15重量％甘油21，3-丁二醇 2化合物1310香料適量B.粉末相三氧化二鐵 0.15氧化鋅 0.5高嶺土 2.0C.水相樟腦0.2苯酚0.02蒸餾水 至100(制法和評價)混合乙醇相并溶解。混合溶解水相，在其中添加粉末相、乙醇相并攪拌，使粉末分散，得到胭脂紅乳液。得到的乳液清涼感持續性優異，無刺激性，使用感良好。
配合例4膏霜(O/W)A.油相硬脂醇 6.0重量％硬脂酸 2.0氫化羊毛脂 4.0角鯊烷 9.0
辛基十二烷醇 10.01-薄荷醇 0.3d-樟腦 0.1POE十六烷基醚 3.0甘油單硬脂酸酯 2.0防腐劑 適量香料 適量B.水相1，3-丁二醇6.0PEG15004.0化合物220.0蒸餾水 至100(制法和評價)混合溶解水相B，保持在70℃，在70-80℃下加熱溶解油相A的油分后，按順序添加其它成分，使溫度為70℃。邊攪拌邊添加油相至水相中，用均質機使乳化粒子均勻，脫氣、過濾、冷卻，得到膏霜。得到的膏霜清涼感持續性優異，無刺激性，使用感良好。
配合例5凝膠(水性凝膠)A.保濕劑相雙丙甘醇 7.0重量％POE油基醇醚 2.01-薄荷醇 0.01香料 0.05防腐劑 適量B.水相羧乙烯基聚合物0.4甲基纖維素0.2PEG1500 8.0化合物2 3.0氫氧化鉀 0.1防褐色劑 適量螯合劑適量著色劑 適量蒸餾水 至100(制法和評價)使水溶性高分子在蒸餾水中均勻溶解后，添加PEG1500、化合物2、防褐色劑、著色劑、螯合劑，調整水相B。接著，往雙丙甘醇中添加表面活性劑，在50-55℃下加熱溶解，邊攪拌，邊往在其中添加了防腐劑、香料、薄荷醇的保濕相A中徐徐添加事先調整了的水相B。最后，添加堿性水溶液，為了中和進行充分的攪拌。得到的凝膠清涼感持續性優異，無刺激性，使用感良好。
配合例6除臭棒(蠟系棒)水合氯化鋁 23.0重量％滑石 15.0固形石蠟 2.0硬脂醇 8.0液體石蠟 14.5環狀二甲基聚硅氧烷 26.5山梨糖醇酐脂肪酸酯 1.0化合物6 10.01-薄荷醇 0.01香料 適量(制法和評價)在液體石蠟中加熱融解固形適量、硬脂醇、山梨糖醇酐脂肪酸酯并混合。進一步地，添加化合物6、1-薄荷醇、環狀二甲基聚硅氧烷、香料，用均質機進行均勻分散混合，澆注冷卻固化成型。得到的蠟系棒清涼感持續性優異，無刺激性，使用感良好。
配合例7生發藥水苦參提取物(50％乙醇提取液) 1.0重量％(干燥重量0.04)N，N-雙(2-羥乙基)-二十四烷胺氧化物 1.0N，N-二甲基癸基胺氧化物 1.0化合物135.0日扁柏醇1.0
維生素B60.2維生素E醋酸酯 0.02薄荷醇 0.2當歸提取物 1.0水楊酸 0.1玫瑰花提取物(乙醇提取液)0.5丙二醇 2.0透明質酸鈉 0.01聚氧乙烯(10)單硬脂酸酯 2.075％乙醇余量(制法和評價)用上述處方，根據常規方法調制生發藥水。得到的生發藥水清涼感持續性優異，無刺激性，使用感良好。
如上所述，本發明通過配合清涼劑和特定的環氧化物衍生物，提供一種皮膚外用劑，該皮膚外用劑清涼效果長時間持續、而且無刺痛等刺激、使用感觸也良好。
權利要求
1.一種含有用下述通式(I)表示的環氧化物衍生物的皮膚外用劑，R1O-[(AO)m(EO)n]-R2(I)式中，AO是碳原子數為3-4的氧亞烷基，EO是氧亞乙基，m和n分別是上述氧亞烷基、氧亞乙基的平均加成摩爾數，為1≤m≤70，1≤n≤70；相對于碳原子數3-4的氧亞烷基和氧亞乙基的總和的氧亞烷基的比例是20-80重量％；碳原子數3-4的氧亞烷基和氧亞乙基既可以嵌段加成也可以無規加成；R1、R2既可以是相同也可以是不同的碳原子數為1-4的烴基或氫原子，相對于R1和R2的烴基數的氫原子數的比例是0.15以下。
2.根據權利要求1記載的皮膚外用劑，其特征在于通式(I)的環氧化物衍生物是氧亞烷基和氧亞乙基無規加成的。
3.權利要求1或2記載的皮膚外用劑，其特征在于配合0.01-70重量％的上述環氧化物衍生物(I)。
4.以上述通式(I)表示的環氧化物衍生物為有效成分的保濕劑。
5.以上述通式(I)表示的環氧化物衍生物為有效成分的皮膚粗糙改善劑。
6.以上述通式(I)表示的環氧化物衍生物為有效成分的發粘改善劑。
7.以上述通式(I)表示的環氧化物衍生物為有效成分的經皮吸收促進劑。
8.一種皮膚外用劑，其特征在于含有上述通式(I)表示的環氧化物衍生物和親水性藥劑，且環氧化物衍生物是親水性藥劑的經皮吸收促進劑。
9.根據權利要求8記載的皮膚外用劑，其特征在于親水性藥劑是保濕劑。
10.根據權利要求9記載的皮膚外用劑，其特征在于保濕劑是甘油和木糖醇。
11.根據權利要求8記載的皮膚外用劑，其特征在于親水性藥劑是選自氫醌衍生物以及抗壞血酸衍生物的至少一種。
12.以上述通式(I)表示的環氧化物衍生物為有效成分的經皮吸收控制劑。
13.根據權利要求1或2記載的皮膚外用劑，其特征在于進一步含有清涼劑。
14.根據權利要求13記載的皮膚外用劑，其特征在于配合0.1-80重量％的上述環氧化物衍生物(I)。
15.根據權利要求13或14的皮膚外用劑，其特征在于清涼劑是薄荷醇或樟腦。
16.根據權利要求13-15任一權利要求記載的皮膚外用劑，其特征在于配合0.001-20重量％的清涼劑。
17.一種人的皮膚保濕方法，其特征在于在人的皮膚上涂布根據權利要求1-3任一權利要求記載的皮膚外用劑。
18.一種改善人的皮膚粗糙的方法，其特征在于在人的皮膚上涂布根據權利要求1-3任一權利要求記載的皮膚外用劑。
19.一種改善皮膚外用劑發粘的方法，其特征在于在皮膚外用劑中配合有效量的上述通式(I)表示的環氧化物衍生物。
20.一種親水性藥劑的經皮吸收促進方法，其特征在于在含有親水性藥劑的皮膚外用劑中配合有效量的上述通式(I)表示的環氧化物衍生物，將其涂布在人的皮膚上。
全文摘要
本發明的皮膚外用劑含有用下述通式(I)表示的環氧化物衍生物。R
文檔編號A61K8/34GK1408339SQ0212327
公開日2003年4月9日 申請日期2002年6月17日 優先權日2001年9月28日
發明者大森隆司, 岡本亨, 鹿子木宏之, 宮原令二, 難波富幸, 中根俊彥, 浜野洋平, 武岡永里子 申請人:株式會社資生堂