專利名稱：高效抗菌組合藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)是一種高效抗菌組合藥物。
背景技術(shù)：
20世紀(jì)80年代以來(lái)，由于抗生素使用增多和使用不當(dāng)，導(dǎo)致細(xì)菌的耐藥性增加，例如，肺炎鏈球菌引起細(xì)菌性腦膜炎、中耳炎、敗血癥和肺炎的重要致病菌，是兒童院外感染的主要致病菌，是成年人尤其是老年人社區(qū)感染的首位致病菌，由于肺炎鏈球菌對(duì)青霉素及其其他β內(nèi)酰胺抗生素產(chǎn)生來(lái)了耐藥性，20世紀(jì)90年代以來(lái)耐青霉素的肺炎鏈球菌在全球廣泛傳播(國(guó)外醫(yī)學(xué)，藥學(xué)分冊(cè)200027(6)344)，藥物的治療效果下降，危及病人的生命。
銅綠假單胞菌亦稱綠膿桿菌是最嚴(yán)重的醫(yī)院獲得性感染的常見(jiàn)病原菌，極易產(chǎn)生獲得性耐藥，加上不易被呼吸道防御機(jī)制殺滅，臨床治療很困難，銅綠假單胞菌肺炎病死率高達(dá)30％以上，銅綠假單胞菌敗血癥的病死率高達(dá)80-90％，銅綠假單胞菌是目前各醫(yī)院內(nèi)感染中最廣泛、最嚴(yán)重的問(wèn)題之一(實(shí)用抗感染藥物手冊(cè)人民衛(wèi)生出版社2001年殷凱生582頁(yè))。
因此，開(kāi)發(fā)新的、高效的抗感染藥物顯地非常迫切。本發(fā)明所提供的抗菌組合藥物，在對(duì)抗肺炎鏈球菌和綠膿桿菌等致病菌方面，具有比單一組分更為突出的優(yōu)點(diǎn)。
呋芐青霉素(furbenicillin)(Can.966853專利)于1969年由美國(guó)Bristol-Myer公司合成，但國(guó)外未見(jiàn)上市，國(guó)內(nèi)率先開(kāi)發(fā)上市，呋芐青霉素是一廣譜半合成酰脲類青霉素，具有較強(qiáng)的抗菌活性，對(duì)溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、腦膜炎球菌、肺炎球菌、腸球菌、流感桿菌、產(chǎn)堿桿菌、奇異變形桿菌、傷寒桿菌、副傷寒桿菌、綠膿桿菌等革蘭氏陽(yáng)性菌和陰性菌均具有廣譜抗菌活性，對(duì)綠膿桿菌具有高度活性，外膜穿透力強(qiáng)，在青霉素蛋白親和力實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，呋芐青霉素和其他酰脲類青霉素，以及其他β-內(nèi)酰胺類抗生素對(duì)大腸桿菌K-12與綠膿桿菌K799/WT PBPs親和力研究，發(fā)現(xiàn)呋芐青霉素與兩種細(xì)菌的必須PBP都呈多位點(diǎn)結(jié)合，且結(jié)合作用較強(qiáng)，對(duì)大腸桿菌pbp2和PBP3有高度親和力，對(duì)大腸桿菌PBP1a和PBP1b也有較強(qiáng)的親和力，酰脲類青霉素中阿洛西林對(duì)大腸桿菌3種致死性PBP(PBP1b、PBP2、PBP3)的親和力不如呋芐青霉素，而美洛西林、哌拉西林對(duì)大腸桿菌PBP1aPBP1bPBP2的親和力均不如呋芐青霉素，對(duì)綠膿桿菌PBP1a、PBP2、PBP3的親和力優(yōu)于哌拉西林，對(duì)PBP2、PBP3的親和力，明顯超過(guò)第三代頭孢頭孢哌酮，從安全性和有效性來(lái)看，酰脲類青霉素是最有應(yīng)用價(jià)值的抗綠膿桿菌的抗生素，世界衛(wèi)生組織基本藥物專家委員會(huì)已將酰脲類青霉素列為基本藥物，主要用于綠膿桿菌的感染(李家泰，中華內(nèi)科雜志1989；6332)，呋芐青霉素同多數(shù)β-內(nèi)酰胺類抗生素一樣，也具有對(duì)β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定的弱點(diǎn)，對(duì)一些細(xì)菌的作用依然不夠強(qiáng)大，因此在使用呋芐青霉素時(shí)，加一種能夠有效地抑制β-內(nèi)酰胺酶作用的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，就更有利于呋芐青霉素穩(wěn)定地發(fā)揮其抗菌作用，特別對(duì)產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的病原體而言更是如此，因此呋芐青霉素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組成的組合藥物將擴(kuò)大其抗菌譜，增強(qiáng)其抗菌作用。
他唑巴坦是1985年日本Taiho公司開(kāi)發(fā)的不可逆競(jìng)爭(zhēng)性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(USP4562073)，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和陰性菌產(chǎn)生的染色體或質(zhì)粒介導(dǎo)的β-內(nèi)酰胺酶均有抑制作用，本身僅有微弱的抗菌活性，故不能單獨(dú)作為抗菌藥物使用，主要與β-內(nèi)酰胺類抗生素配伍用于各類嚴(yán)重感染和耐藥菌株感染，目前，只有他唑巴坦鈉與哌拉西林的(1∶8)復(fù)方——他唑西林上市。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種抗菌譜更廣，抗菌作用更強(qiáng)的呋芐青霉素與他唑巴坦組成的高效抗菌組合藥物，本發(fā)明抗菌組合藥物是由呋芐青霉素或其藥學(xué)上可以接受的藥用鹽與他唑巴坦或他唑巴坦衍生物或其藥學(xué)上可以接受的藥用鹽之重量百分比為10∶1至1∶10(含端點(diǎn))，在制成的粉針劑組合物中，當(dāng)他唑巴坦的衍生物為他唑巴坦半水合物時(shí)，呋芐青霉素為呋芐青霉素游離酸、呋芐青霉素鈉、呋芐青霉素鈉二水合物、呋芐青霉素鉀、呋芐青霉素鉀三水合物、及其藥用鹽，在制成的粉針劑組合物中，當(dāng)他唑巴坦為他唑巴坦酸、他唑巴坦鈉、他唑巴坦鉀，他唑巴坦鈉一水合物，以及其藥學(xué)上可接受的藥用鹽時(shí)，呋芐青霉素為呋芐青霉素鈉二水合物、呋芐青霉素鉀三水合物。
本發(fā)明高效抗菌藥物組合藥物的優(yōu)點(diǎn)是制成的粉針劑可以用于治療細(xì)菌感染，例如呼吸系統(tǒng)感染、肝膽系統(tǒng)感染、腹腔感染、尿路感染、軟組織和創(chuàng)面感染、盆腔感染、敗血癥、腦膜炎、以及其他婦科感染，粉針劑通常適用于治療對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素敏感的微生物感染，也對(duì)一些耐青霉素微生物有效，用于人類的感染疾病的治療，也適用于獸類感染疾病的治療，其優(yōu)點(diǎn)是抗菌譜更廣，抗菌作用更強(qiáng)，是原來(lái)抗菌藥物不能比擬的。
本發(fā)明的高效一抗菌組合藥物經(jīng)體外試驗(yàn)證明，其抗菌活性及抗菌譜比呋芐青霉素單獨(dú)應(yīng)用時(shí)作用更強(qiáng)。
表1呋芐青霉素及呋芐青霉素組合物體外抗菌活性比較(MIC50mg/l)細(xì)菌(株數(shù)) 呋芐青霉素組合物(8∶1)他唑巴坦頭孢他啶金葡球菌(8) 0.5 0.125 128 32腦膜炎雙球菌(4) 0.031 0.008 256 0.016肺炎鏈球菌(12) 0.031 0.008 128 0.5溶血性鏈球菌(14)0.062 0.016 256 0.5大腸桿菌(18)4 0.125 256 0.5克雷白氏桿菌(11)128 4 256 1銅綠假單胞菌(7) 4 2 ＞256 8流感桿菌(12)1 0.25＞256 0.5奇異變形桿菌(11)8 0.25＞256 0.06陰溝桿菌(8) 162 ＞256 32綜上所述，按照本發(fā)明的高效抗菌組合藥物，他唑巴坦與呋芐青霉素之間具有顯著的協(xié)同作用，能夠明顯增強(qiáng)呋芐青霉素的抗菌活性，擴(kuò)大其抗菌譜，有利于增強(qiáng)藥物的臨床療效，使老藥煥發(fā)新的青春，本發(fā)明的高效抗菌組合藥物通常為注射給藥，以靜脈滴注為主。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳述，實(shí)施例1本高效抗菌組合藥物由呋芐青霉素鉀三水合物1克與他唑巴坦鈉一水合物0.125克制成組合制劑，按粉針劑制備工藝程序操作進(jìn)行，實(shí)施例2本高效抗菌組合藥物由呋芐青霉素鉀三水合物1克與他唑巴坦鈉一水合物0.25克制成組合制劑，按粉針劑制備工藝程序操作進(jìn)行，實(shí)施例3本高效抗菌組合藥物由呋芐青霉素鉀三水合物1克與他唑巴坦鈉一水合物1克制成組合制劑，按粉針劑制備工藝程序操作進(jìn)行，實(shí)施例4本高效抗菌組合藥物由呋芐青霉素鉀三水合物1克與他唑巴坦鈉0.1克制成組合制劑，按粉針劑制備工藝程序操作進(jìn)行，實(shí)施例5本高效抗菌組合藥物由呋芐青霉素鉀三水合物1克與他唑巴坦鈉0.5克制成組合制劑，按粉針劑制備工藝程序操作進(jìn)行，實(shí)施例6本高效抗菌組合藥物由呋芐青霉素鉀三水合物1克與他唑巴坦鈉1克制成組合制劑，按粉針劑制備工藝程序操作進(jìn)行，實(shí)施例7本高效抗菌藥物組合藥物由呋芐青霉素鈉二水合物1克與他唑巴坦鈉0.125克制成組合制劑，按粉針劑制備工藝程序操作進(jìn)行，實(shí)施例8本高效抗菌藥物組合藥物由呋芐青霉素鈉二水合物2克與他唑巴坦鈉0.25克制成組合制劑，按粉針劑制備工藝程序操作進(jìn)行，實(shí)施例9本高效抗菌藥物組合藥物由呋芐青霉素鈉二水合物4克與他唑巴坦鈉0.5克制成組合制劑，按粉針劑制備工藝程序操作進(jìn)行，此外，兩個(gè)活性成分也可以分別填充在兩個(gè)不同的西林瓶中，形成組合包裝，在臨床治療中發(fā)揮其協(xié)同作用。
本發(fā)明不限于以上所述的實(shí)施例。
權(quán)利要求
1.一種高效抗菌藥物組合物，其特征在于組方中呋芐青霉素或其藥學(xué)上可以接受的藥用鹽與他唑巴坦或他唑巴坦衍生物或其藥學(xué)上可以接受的藥用鹽之重量百分比為10∶1至1∶10(含端點(diǎn))。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高效抗菌藥物組合物，其特征在于組合物制成的粉針劑中，當(dāng)他唑巴坦的衍生物為他唑巴坦半水合物時(shí)，呋芐青霉素為呋芐青霉素游離酸、呋芐青霉素鈉、呋芐青霉素鈉二水合物、呋芐青霉素鉀、呋芐青霉素鉀三水合物、及其藥學(xué)上可接受的藥用鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高效抗菌藥物組合物，其特征在于他唑巴坦可以是他唑巴坦酸、他唑巴坦鈉、他唑巴坦鉀，他唑巴坦鈉一水合物，以及其藥學(xué)上可接受的藥用鹽時(shí)，呋芐青霉素為呋芐青霉素鈉二水合物、呋芐青霉素鉀三水合物。
全文摘要
一種高效抗菌藥物組合物，它是由呋芐青霉素及其藥學(xué)上可以接受的藥用鹽和β－內(nèi)酰胺酶抑制劑他唑巴坦以及藥學(xué)上可接受的藥用鹽混合而成，呋芐青霉素或其藥用鹽與他唑巴坦、他唑巴坦衍生物或其藥學(xué)上可接受的藥用鹽之重量百分比為10∶1至1∶10(含端點(diǎn))，該組合藥物的抗菌譜更廣，抗菌作用更強(qiáng)，特別是對(duì)綠膿桿菌和肺炎鏈球菌表現(xiàn)強(qiáng)大的殺菌作用。
文檔編號(hào)A61K31/43GK1448135SQ0211565
公開(kāi)日2003年10月15日 申請(qǐng)日期2002年4月1日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月1日
發(fā)明者劉力 申請(qǐng)人:劉力