專利名稱：用于減輕阿樸嗎啡副作用的復方鼻腔給藥制劑的制作方法
技術領域：
本發明是一種新型復方制劑，特別是用于治療帕金森氏綜合征、男性勃起功能障礙和女性性功能障礙并減輕阿樸嗎啡副作用的復方鼻腔給藥制劑。
背景技術：
阿樸嗎啡是多巴胺受體激動劑，是作用于中樞的藥物，其作用部位在下丘腦。阿樸嗎啡治療帕金森氏綜合征有良好的效果，治療陽痿或性功能障礙也已有廣泛的研究和報道。美國專利第5,888,534和5,994,363號等已公開用于改善男性勃起障礙。美國專利第5,945,117號也已公開阿樸嗎啡用于改善女性性功能障礙。WO99/27905已公開用阿樸嗎啡鼻腔給藥治療勃起功能障礙。已知舌下含服阿樸嗎啡片(通常含有2.5-10mg的阿樸嗎啡)對患有性勃起功能障礙的男性患者可有效誘發并維持足以性交的勃起；同樣對女性性功能障礙也有效。但有部分患者會出現惡心、嘔吐、眩暈及異常味覺等副作用。美國I期臨床研究中對12例女性進行了阿樸嗎啡單方鼻腔給藥的藥物動力學研究。結果表明，僅在5min內，藥物就通過鼻粘膜吸收進入全身循環，22-28min達到最大作用濃度。美國184例男性患者II期臨床試驗結果表明，單方阿樸嗎啡鼻腔給藥0.25mg、0.5mg和1.0mg后，勃起成功率分別達到81％、89％和91％，完成性交率達69％、73％和82％，而安慰劑僅35％。阿樸嗎啡鼻腔給藥最常見副作用為惡心嘔吐、眩暈及異常味覺，其發生率約為5-10％、3％及5％。因此，仍需研究更為安全、有效的復方制劑。
發明內容
本發明的目的是提供一種用于治療帕金森氏綜合征和男性勃起功能障礙及女性性功能障礙的阿樸嗎啡復方鼻腔給藥制劑。通過使用加有止吐作用的藥物復方，可消除和減少在治療中出現的惡心、嘔吐、眩暈及異常味覺等副作用。在液體制劑中加入天然或合成的高分子化合物，用以延長藥物在鼻腔滯留時間。也可加入芳香性物質，使鼻腔給藥后有芳香、舒適的感覺。該制劑中藥物有向腦傳遞的優點，使用方便、安全、有效、順應性好。
本發明涉及用阿樸嗎啡治療帕金森氏綜合征和性功能障礙的同時，消除或減少不必要的副作用。阿樸嗎啡在治療性功能障礙時，優先在性活動前約15-20分鐘給藥，以便在性活動期間維持有效的阿樸嗎啡血藥水平及腦組織水平。該水平足以誘發勃起而又低于引起惡心、嘔吐的量。阿樸嗎啡的血藥水平應不超過7ng/ml，優選為0.5-4ng/ml，最優為1-2ng/ml。
阿樸嗎啡包括該化合物的游離堿及其藥學上可接受的鹽。除鹽酸鹽外，其它鹽是枸櫞酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、抗壞血酸鹽、蘋果酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、葡萄糖酸鹽及甘氨酸鹽等。
止吐劑是防止或減少惡心及嘔吐的藥物。能與阿樸嗎啡聯合使用的止吐劑包括格拉司瓊、雷莫司瓊、托烷司瓊、昂丹司瓊、多潘立酮、胃復安、尼古丁、洛貝林硫酸鹽、鹽酸布克力嗪、鹽酸塞克力嗪、茶苯海拉明、東莨菪堿、氯丙嗪、甲哌氯丙嗪、匹哌馬嗪、硫乙拉嗪、鹽酸奧昔噴地、苯甲酰胺、美托哌丙嗪、曲美芐胺、鹽酸苯嗪胺、地芬尼多、薄荷腦、薄荷油或冰片等。阿樸嗎啡與止吐劑的重量比例因藥而易。如阿樸嗎啡和尼古丁的優選重量比大約10-2∶1，特別優選為5∶1。
上述止吐劑可以單獨使用或合用。制劑中還可以加入其它芳香成分。
本發明鼻腔給藥制劑可以是滴鼻劑、噴霧劑、凝膠劑、軟膏劑、乳膏劑、膜劑、粉末劑和各類微粒制劑。
鼻腔給藥制劑也可含有輔助劑如稀釋劑，防腐劑，穩定劑，促透劑，增溶劑，乳化劑，增稠劑，芳香劑，pH緩沖劑等。
防腐劑應在抑菌濃度范圍內對人體無害、無刺激性、無特殊嗅味、不影響制劑的理化性質。例如對羥基苯甲酸酯、苯甲酸及其鹽、山梨酸、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、醋酸洗必泰、硫柳汞及季銨化合物類陽離子表面活性劑等。
制劑中所加入的穩定劑有抗氧化劑如焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、抗壞血酸、硫脲、半胱氨酸、生育酚及卵磷脂等。上述穩定劑用量的優選為制劑的0.01％-5％(w/v)。其它有螯合劑，如依地酸、依地酸二鈉、枸櫞酸、酒石酸等。依地酸二鈉用量的優選為0.005％-0.05％(w/v)。pH緩沖劑，如枸櫞酸緩沖鹽、醋酸緩沖鹽、磷酸緩沖鹽等，用量優選為0.1mol/L-0.2mol/L。
人鼻腔粘膜表面積達150平方厘米，表層上皮有大量微絨毛，且上皮下層毛細血管和淋巴管豐富，此處給藥可避免肝臟首過效應，用很少量即可達到滿意的血藥濃度。一般只需口服劑量的1/10-1/15。鼻腔與腦脊液間有特殊的通路，現已證實鼻腔給藥是向腦內輸送藥物的新途徑。藥物的分子量大小及其親水親脂性對其通過鼻腔粘膜的難易程度影響很大。較大的分子量在有促透劑存在時也可較好地吸收。常用的促透劑有十二烷基硫酸鈉，膽酸衍生物，透明質酸，吐溫、司盤、聚氧乙烯月桂醚等表面活性劑及桿菌肽等環形肽類。其用量約0.005％-10％，優選量為0.01％-5％。上述物質同時有增溶、乳化作用。
高分子化合物環糊精及其衍生物如β環糊精、羥丙基β環糊精、二甲基β環糊精等均能形成藥物的包合物，可增加藥物在鼻粘膜的溶解度，有利于藥物的吸收；纖維素類衍生物如羧甲基纖維素等對制劑粘稠性有調節作用，可延長藥物與鼻粘膜的接觸時間，延緩吸收，提高生物利用度。這類物質還有聚乙烯醇、聚丙烯酸鹽及其衍生物如卡波普等。
本發明涉及阿樸嗎啡用于治療帕金森氏綜合征和男性勃起功能障礙及女性性功能障礙，同時可以消除或減少惡心、嘔吐、眩暈、異常味覺等副作用的復方鼻腔給藥制劑。制劑中含有止吐成分，也可加入芳香物質，使鼻腔給藥后有清香、舒適的感覺；在液體制劑中加入天然或合成的高分子化合物，用以延長藥物在鼻腔中的滯留時間。該制劑有藥物向腦傳遞的優點，使用方便、安全、有效、順應性好。
具體實施例方式
上述制劑通過動物試驗觀察其止吐效果。8只狗分成二組，每組4只，雌雄各半。第一組鼻內滴入含鹽酸格拉司瓊的制劑，第二組鼻內滴入不含鹽酸格拉司瓊的制劑，兩制劑其它成分均相同。每狗滴鼻0.2ml，觀察在指定時間的嘔吐情況。結果表明第一組4只狗均未發生嘔吐現象，而第二組有二只出現惡心嘔吐。(見表1)表1 阿樸嗎啡鼻內給藥后狗發生嘔吐的資料比較治 療劑量(mg)不同時間嘔吐發生率(分鐘)0581015203060鼻內(含格拉司瓊)2.8 ---- - - - -鼻內(不含格拉司瓊) 2.8 --2/4 - 2/4 - - -皮下*0.4 --4/4 - 2/4 - - -舌下*2 ---- 1/4 - 1/4 -*資料來自美國專利第5,994,363號的實施例3。
結果與實施例2基本相似。第一組均無嘔吐現象發生。第2組有二只發生嘔吐。
已知狗是研究阿樸嗎啡嘔吐反應的合適模型。且狗對阿樸嗎啡誘發嘔吐的敏感性是人的5-10倍。如該阿樸嗎啡制劑用于狗后不出現嘔吐現象，則其用于人體時必會有滿意的安全性與順應性。
本發明通過以上描述和實施例進行了說明，以上描述為非限制性的，并不限制本發明的權利要求范圍。
權利要求
1.一種治療帕金森氏綜合征和男性勃起功能障礙及女性性功能障礙的鼻腔給藥制劑，其特征在于給予患者治療劑量的阿樸嗎啡或其藥學上可接受的鹽及其水合物并含有止吐劑的復方鼻腔給藥制劑。
2.按照權利要求1所述的制劑，其特征在于止吐劑是格拉司瓊、雷莫司瓊、托烷司瓊和昂丹司瓊中的一種。
3.按照權利要求1所述的制劑，其特征在于止吐劑是多潘立酮、胃復安、尼古丁和洛貝林硫酸鹽中的一種。
4.按照權利要求1所述的制劑，其特征在于止吐劑是鹽酸布克力嗪、鹽酸塞克力嗪、茶苯海拉明和東莨菪堿中的一種。
5.按照權利要求1所述的制劑，其特征在于止吐劑是氯丙嗪、甲哌氯丙嗪、匹哌馬嗪、硫乙拉嗪、鹽酸奧昔噴地、苯甲酰胺、美托哌丙嗪、曲美芐胺、鹽酸苯喹胺和地芬尼多中的一種。
6.按照權利要求1所述的制劑，其特征在于止吐劑是薄荷腦、薄荷油和冰片中的一種。
7.按照權利要求1所述的制劑，其特征在于上述止吐劑可以單用或合并使用。
8.按照權利要求1所述的制劑，其特征在于所述的鼻腔給藥制劑是滴鼻劑、噴霧劑、凝膠劑、軟膏劑、乳膏劑、膜劑、粉末劑或各類微粒制劑。
9.按照權利要求1或8所述的制劑，其特征在于在液體制劑中加入天然或合成的高分子化合物。
10.按照權利要求1或8所述的制劑，其特征在于制劑配方中含有輔助劑，如稀釋劑、防腐劑、穩定劑、促透劑、增溶劑、乳化劑、增稠劑、芳香劑及pH緩沖劑等。
全文摘要
一種用于治療帕金森氏綜合征和男性勃起功能障礙及女性性功能障礙的阿樸嗎啡復方鼻腔給藥制劑。通過使用加有止吐作用的藥物的復方制劑,可消除或減少阿樸嗎啡在治療中出現的惡心、嘔吐、眩暈及異常味覺等副作用。加入芳香性物質,使鼻腔給藥后有清香、舒適的感覺。在液體制劑中加入天然或合成的高分子化合物,用以延緩藥物在鼻腔的滯留時間。該制劑有藥物向腦傳遞的優點,使用方便、安全、有效、順應性好。
文檔編號A61P25/16GK1375292SQ0211125
公開日2002年10月23日 申請日期2002年4月1日 優先權日2002年4月1日
發明者陳國神, 蔣新國, 張望剛, 陸偉, 鄭高利, 陳鈞 申請人:浙江省醫學科學院, 復旦大學