專利名稱：局部地治療痤瘡的器件的制作方法
技術領域：
本發明專利申請是于1997年6月19日遞交的第97196862.4號中國專利申請的分案申請。
背景領域90％的十幾歲的少年長有痤瘡，男性和女性在20多歲或30多歲也會長，甚至可能在整個成年期都長。在《治療痤瘡的新途徑》一書(W.J.Cunliffe，ed.Martin Dunitz，London，1989)中敘述了痤瘡的發展過程。
痤瘡通常是毛囊皮脂腺小囊(器官)的慢性失調，特征是在臉，胸、背、偶而在頸和上臂等特定的大部分皮膚可見部位出現粉刺(黑頭)、丘疹、膿瘡、囊腫、結節，經常留下瘢痕。
毛囊皮脂腺體很大程度上處于內源激素(主要是雄激素)的控制下，內源激素(主要是雄激素)在產生過量皮脂的青春期通常以非同尋常的高濃度存在于血液中。皮膚角質層(角質層)的角化速度的同時提高可能使癥狀更加惡化。由于角化細胞增殖，它們能形成閉合的栓狀物或粉刺，伴隨著產生的皮脂增多，成為滯留在皮膚上的細菌增殖的理想培養基，這些細菌如革蘭氏陽性厭氧細菌的Propionibacterium acnes。
最后，堵塞的小囊破裂，排出內容物引起局部的腫脹和炎癥。暴露的小囊可能由于儲藏皮膚深層受損細胞中的色素而發黑。
痤瘡是多階段的病癥，而且在很嚴重的情況下才導致病人去醫院治療，并且在皮膚上長期留下瘢痕而很不自在。所以需要改進痤瘡的治療，有效地防止癥狀發展到最嚴重狀態，并且可以用于大多數患者，沒有不良效果。
現在已經有許多治療痤瘡的治療方法，但每種治療方法都有局限性，這是需要克服的。大多數情況下，治療痤瘡的局部配方形式是奶液、凝膠、乳劑或洗液，其中含有選定的試劑。這些試劑包括激素或激素增效劑和拮抗物(見歐洲專利EP AI 0563 813和美國專利US 5,439,923)，抗微生物試劑(見美國專利US 4,446,145，英國專利GB 2,088,717、GB2,090,135、GB 1,054,124、美國專利US 5,409,917)，水楊酸(見美國專利US 4,514,385、US 4,355,028、歐洲專利EP AI 0 052 705、法國專利FR-A2,581,542、和FR-A 2,607,498)。用奶液、凝膠、乳劑和洗液局部治療痤瘡的有關問題包括缺乏準確的應用方法，和與此相關的缺乏控制應用在靶位點的準確劑量。奶液、凝膠、乳劑或洗液的應用要使得暴露的面積適當超過受損皮膚覆蓋的面積，從而將正常的健康皮膚與抗痤瘡配方接觸。例如，水楊酸對正常皮膚長時間接觸有刺激，特別是在高濃度時。
口服給藥抗痤瘡劑目前用于嚴重的痤瘡病例。這些在Sykes N.I.和Webster G.F.在《藥物》雜志(Drugs)48，59-70(1994)上“痤瘡最適治療方法綜述”中有總結。已經有人敘述口服抗痤瘡藥物有巨大的副作用。例如，異維甲酸(isotretinoin)是維生素A的衍生物，具有致畸性的危險，對懷孕期的婦女可能帶來風險。口服給藥抗生素也適于治療痤瘡，但可能誘發出現不良影響，包括腹部痙攣、黑舌頭、咳嗽、腹瀉、疲勞、口疼痛和其它不良癥狀。
在痤瘡治療方面已使用過的有粘性的親水凝膠敷料形式中的水楊酸(US 5,258,421)，和在清洗紗布塊中結合使用的泛酸或泛酸衍生物(PCTWO 93/21899)。
另外，在美國專利5,409,917中已經敘述了將含有頭孢菌素的膏藥用于治療痤瘡，所用方法是生產尼古丁膏藥的方法。由于膏藥對于與痤瘡相關的特定情況不是最佳的，包括最適的抗痤瘡試劑含量，和在暴露的皮膚如臉上多個位置放置膏藥，因此膏藥還沒有被接受為傳遞抗痤瘡配方的用藥程式。
所以需要方法和器件治療病人的痤瘡，并且不良作用最小，效果最大，使用簡單和舒服。
本發明的目的本發明論述了治療痤瘡和痤瘡狀的疾病并使不良影響最小，治療效果最大的需求。本發明涉及膏藥形式的局部傳遞器件，大小和厚度適于長時間在選定的痤瘡狀位點傳遞抗痤瘡藥劑。膏藥至少含有適于治療痤瘡的兩種混合化合物形式的藥劑。
更準確他說，本發明提供一種用于在選定部位長期釋放抗痤瘡藥物的膏藥形式的器件，其包括底背薄膜、釋放襯里、以及一個以上的基質層，該一個以上的基質層用作抗痤瘡藥物的載體或者與用于抗痤瘡藥物的載體結合，其特征在于，該膏藥形式的器件包含至少兩種適合用于治療痤瘡的藥物，所述至少兩種藥物包括有效量的至少兩種活性成分，該活性成分至少來自兩個不同的活性成分的組，并且所述至少兩個不同的組選自的組類包括溶角蛋白劑、抗刺激劑、防腐劑、抗微生物試劑、激素、激素增效劑、激素拮抗劑和其它適于治療痤瘡的試劑。
在另一個實施方案中，治療痤瘡和痤瘡狀的皮膚疾病的膏藥含有適于局部應用的局部可接受載體，如丙烯酸酯、紙、硅氧烷、纖維素等等；加濕劑；抗氧化劑；穩定劑；其中該膏藥能將有效量的抗痤瘡藥劑傳遞到待治療的痤瘡狀的皮膚(即粉刺、小膿瘡、丘疹)中。
圖2b是與圖2a中的相同的膏藥的側面視圖；圖3顯示水楊酸和三氯苯氧氯酚在本發明的膏藥中的穩定性；圖4a顯示就本發明的兩種膏藥和一種凝膠中水楊酸透過人角質層的流量；圖4b是關于本發明的兩種膏藥的圖4a的放大圖。
本文所用術語“局部應用”是指直接放在外部皮膚上。
本說明書所用術語“穩定”是指具有延長到超過幾個星期的保質期。
本文所用術語“有效量”是指足以產生抗痤瘡效果的量。
本發明提供治療患痤瘡病人的方法和器件，該器件已經最佳化，使不良影響最小，使效果最大，使用簡單和舒服。本文在此揭示的痤瘡和痤瘡狀疾病的局部治療方法利用一種膏藥以達到局部抗痤瘡效果，這樣的效果是由于抑制角質細胞和痤瘡的致病過程的微生物的增殖以及減少有關炎癥而取得的。已經設計了這樣的膏藥以便有效地將抗痤瘡藥劑傳遞到角質層(暴露于外部環境的表皮的最外層)，隨后滲透進毛囊皮脂腺單位(在真皮中)，毛囊皮脂腺單位是痤瘡狀病癥的發源地，但抗痤瘡藥劑滲透進此系統循環的量非常有限。這是通過皮膚滲透流量研究證實的(下面的實施例12)，該研究表明穿過角質層的水楊酸的量與含有2％的水楊酸的凝膠配方相比則是非常小的。
為了保證膏藥的使用簡單而舒服，已經確定了單個膏藥的適當的大小和厚度。本發明推薦的膏藥可以根據治療的面積(即，粉刺、丘疹、膿皰)以各種大小尺寸生產。膏藥的大小可以分成小到0.5至2平方厘米和大膏藥可達到40平方厘米。通常膏藥的大小是0.5到1.3平方厘米，最好是0.8平方厘米。
本發明的膏藥是穩定的，能夠安全和有效地傳遞抗痤瘡配方。例如，儲有含抗痤瘡藥劑的膏藥可以保持有效達兩年之久，在儲藏過程中任何化學變化都可能發生，但在預定的失效日期之前，可以相信是無害的。
圖1描述適于治療痤瘡的膏藥的例子。在這一實施方案中，膏藥可以包括底背的薄膜層1，單一的對合成壓敏感的膠粘劑層2和釋放襯里3，抗痤瘡配方包含在對合成壓敏感的膠粘劑層中。
在其它實施方案中，不止一種基質定位于釋放襯里和底背層之間(參見圖2a和2b)。根據圖2a和圖2b和實施例4敘述的膏藥包括底背薄膜層1，對合成壓敏感的外周膠毅劑層也紙基質5，和釋放襯里3。膏藥可能具有的紙基質直徑為5/8”(英寸)(約1.6厘米)，和/或外周膠粘劑層直徑為7/8”(約2.2厘米)。
底背薄膜層1可以由塑料或纖維或紡織布或非紡織布材料組成，這些材料可以是多孔的或閉塞的。有時利用多孔的材料因為在毛皮脂單位中的一些皮膚滯留細菌是厭氧的。
底背薄膜層可以由任何適當的材料如紙、玻璃紙、塑料薄膜如聚乙烯、聚酯、聚氨酯、聚氯乙烯和聚酰胺，織布和金屬薄片組成，這些材料是不可、滲透的，并且與分布在膠粘劑聚合物基質中的抗痤瘡配方不反應。底背薄膜可以是合成的或透明或不透明的或鮮艷色調的或涂鋁的或它們的組合，厚度，范圍在1到5密耳(mils)(約25倒130微米)，通常在2到3.5密耳(約50到90微米)，最好是3密耳(約76微米)，該薄膜可以由CoTranTM9720(3M)，Saranex(Dow Chemicals)，Multilam鮮艷色調的聚酯薄膜1009(3M)，或任何在本領域認為具有所需要特性的任何其它材料形成。
膏藥具有膠粘劑聚酯基質2，它靠近底背層，由合成膠粘劑如丙烯、橡膠、硅氧烷、纖維素、紙或其它適當的材料組成，這些材料可能具有對壓力敏感的特性，直接或通過外周膠粘劑附著于皮膚。膠粘劑聚酯基質至少含有一層含有膠粘劑的物質和/或其它添加劑。膠粘劑聚酯基質可以由一層以上組成，但優選地由一層組成。這一膠粘劑聚酯基質的厚度的范圍在0.5到30密耳(約13-760微米)，通常是0.5到6密耳(13到152微米)，優選地0.5到2.5密耳(約13到64微米)，更優選為2.5密耳(約64微米)。膠粘劑聚合物基質中所含的是抗痤瘡藥劑的混合物，這一混合物包含任何溶角蛋白劑、抗刺激劑、防腐劑、抗微生物劑、激素、激素增效劑、激素拮抗劑和其它適于治療痤瘡的藥劑，最好加入增溶劑。
膠粘劑聚合物基質可以由惰性物質組成，這些物質也是生物學上的和局部可接受的并且與上面敘述的分布其中的活性物質相容。
最好是，具有膠粘劑特性的局部可接受的聚合物可以是基于丙烯的聚合物如蒙山多公司(Monsanto)銷售的GELVA系列和National Starch公司銷售的DURO-TAK系列，基于橡膠的聚合物如National Starch公司銷售的DURO-TAK系列；以及基于硅氧烷的聚合物如Dow Corning公司銷售的BIO-PSA X7-4302 SILlCONE PSA。
所述的膠粘劑聚合物基質也可以由紙材料組成，優選的是Whatman濾紙，通過外周膠粘劑層附著于皮膚。這樣的膠粘劑聚合體基質的厚度通常是7密耳(約178微米)。
將一釋放襯里3背靠著置于膠粘劑聚合物基質的表面，這些聚合物基質在對著底背層的表面。釋放襯里可以由溶解于所述基質的任何物質都不能滲透的材料組成，這一襯里在使用前是容易剝離或脫落的，釋放襯里的組成物質可以是聚氯乙烯、聚酯、聚二氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、紙、等等材料，用膠粘劑，最好是用容易釋放的硅配方包衣或不包衣。
最好是釋放襯里由REXAM Release銷售的天然的，高度壓緊的聚苯乙烯薄膜(級別編碼10106或15462)或REXAM Release，銷售的一種硅化的聚酯薄膜。釋放襯里的厚度范圍可以在3到10密耳(約76到250微米)，或最好是10密耳(約250微米)。
最好，膏藥的大小范圍在0.5到2平方厘米，厚度范圍在7到24密耳(約178到610微米)。
在本發明的實施方案中，已經選擇了結合多種抗痤瘡藥劑治療痤瘡。這些藥劑包括溶角蛋白劑如水楊酸，它們與抗刺激劑、防腐劑、抗微生物藥劑和/或其它治療痤瘡的化合物如脲、尿囊素、羥基喹啉化合物共軛，以便通過膏藥直接傳遞到治療的部位。抗刺激劑抵消與在皮膚上應用溶角蛋白劑有關的局部刺激。防腐劑限制了引起痤瘡的有機體的生長。另外，抗微生物藥劑可以在疾病的中度/或重度階段增強組合物的整個抗痤瘡特性。使用增溶劑保證膏藥中的活性藥劑的形式適于從膏藥擴散到皮膚。
通常用于局部應用的抗微生物藥劑可以是青霉素、頭孢菌素、其它β-內酰胺化合物、氨基糖苷、四環素、紅霉素、抗真菌劑等等和它們的組合。可取的是，在痤瘡狀皮膚上局部應用抗微生物藥劑如紅霉素、四環素、可林霉素，頭孢菌素。
通常在痤瘡狀皮膚上局部應用的防腐劑是三氯苯氧氯酚(Triclosan，Irgasan DP 300)、苯氧異丙醇、間苯二酚、氯己定、聚維酮和碘。
通常局部用于痤瘡狀皮膚上的溶角蛋白劑是水楊酸、苯甲酰過氧化物、硫、視黃酸和任何一種果酸和α-羥基酸。
通常在痤瘡狀皮膚上局部應用的抗刺激劑是α-沒藥醇、法尼醇、春黃菊提取物和甘草次酸。
應用本發明的抗痤瘡配方的增溶劑包括甘油、丙二醇、聚乙醇、山梨醇和山梨醇衍生物，優選山梨聚糖一油酸酯。
本發明的組合物也可以包括其它局部可接受的試劑如溶劑、抗氧化劑、增濕劑等等。
根據優選的實施方案，本發明提供如上所述的一種器件，它還包括關于載體和配方的總重量成比例—一種或多種溶角蛋白劑，每種的量在0.1到10.0％w/w，優選0.1到2.0％w/w，更優選是0.6％w.w；—一種或多種抗刺激劑，每種的量是0.01到5.0％w/w，優選0.01到3.0％w/w，更優選是1.0％w/w；—一種或多種防腐劑，每種的量是0.05到2.0％w/w，優選0.1到1.0％w/w，更優選是0.3％w/w；以及—一種或多種增溶劑，每種的量是0.1到5％w/w，優選1到3.0％w/w，更優選是2％w/w。
本發明進一步通過實施例進行解釋。實施例不構成本發明的限制范圍，該范圍是由所附的權利要求確定的。利用了水楊酸作為溶角蛋白劑，其量為0.1至2％w/w以及抗刺激劑如α-沒藥醇，其量為0.01到3％w/w，防腐劑如三氯苯氧氯酚(Irgasan DP 300)，其量為0.1到1％w/w，和增溶劑如山梨聚糖-油酸酯，量為0.1到5％w/w，將所有這些分散在各種膠粘劑聚合物基質中，進行實施例。在至少4小時的時期中達到有控制地傳遞，優選在至少24小時的時期中，更優選在至少8小時的時期中。
表1單個膠粘劑傳遞系統的組合物
注1.α-沒藥醇是6-甲基-2-(4-甲基-3-環己烯-1-基)-5-庚烯-2-醇2.Iragasan DP 300是2，4，4’-三氯-2’-羥基二苯醚生產具有上述組合物的膏藥的方法如下在293.88克Gelva737共聚物樹脂溶液中加入水楊酸(0.6克)，Irgasan DP 300(0.3克)，α-沒藥醇(1.0克)，山梨聚糖-油酸酯(2.0克)(總的固體含量約為32.7％，在室溫下攪拌混合物直到所有的成分溶解。允許混合物停留幾分鐘，以便除去氣泡。
如下將膠粘劑混合物配制成膏藥的方法利用適當的涂敷裝置[BYK Gardner銷售的正方形工具鋼的多重間隙敷料器(Multi Clearance Applicator)]，投料間隙為5或10密耳(約130-250微米)，將膠粘劑混合物層涂覆在硅化處理過的聚酯薄膜上，并在爐中以76-78℃干燥15-18分鐘。然后，將透氣的聚氨酯薄膜(BertekMedfilm 390)在膠粘劑薄膜上壓成薄片.然后將該體系分層，并進一步在容易脫落的硅聚苯乙烯薄膜(REXAM釋放)上壓成薄片。最后干燥的聚合物基質的厚度是3到5密耳(約76-130微米)。
然后將多層薄片復合物切成正常大小1厘米(真正大小為0.8平方厘米)的圓形，厚度為7到18密耳(約178-457微米)。
如下將膠粘劑混合物配制成膏藥體系利用具有5密耳(約130微米)的敷料器間隙的適宜涂敷裝置，將膠粘劑混合物層覆蓋在硅化處理過的聚酯薄膜上。將涂層留置在爐中以80℃干燥17分鐘，然后用封閉的聚乙烯薄膜分層。
方法的最后是將多層復合物切成圓形的膏藥，大小為1平方厘米，厚度為7.5到20密耳(約為190-500微米)，最后裝入柔韌的、成袋狀的薄膜制品中，薄膜是由紙、低密度聚乙烯、鋁箔和Surlyn組成。實施例4制備一種含有平坦的膠粘劑層和一種不帶膠粘劑特性的聚合物基質的膏藥形式的傳遞器件在這一實施例中，將物質如抗微生物藥劑、防腐劑、溶角蛋白劑、抗刺激劑和增溶劑配置在聚合物基質中，其中聚合物可以有也可以沒有膠粘劑特性。
制備這一種膏藥的過程說明如下在10克乙醇(分析純)中，加入水楊酸(0.1克)、α-沒藥醇(0.1克)、Iragasan DP 300(0.03克)和山梨聚糖-油酸酯(0.2克)，攪拌混合物直到所有成分溶解。
用3毫升上面的乙醇溶液浸泡Whatman濾紙片，在室溫下使水流干。然后，在40℃的爐中干燥紙片5分鐘，最后切成所需的大小和形狀(即圓形5/8”直徑或5平方厘米面積)。
用平坦的基于丙烯的膠粘劑如Duro-Tak87-2287或Duro-Tak87-2353涂覆硅化處理過的聚酯薄膜。在78-80℃的爐中干燥該雙層系統15分鐘，然后，用聚乙烯薄膜如CoTranTM9720層壓成薄片。將整個系統切成所需要的大小和形狀(即7/8”直徑的圓形或7平方厘米的面積)。
將聚酯薄膜移走，在暴露的薄片上，將浸泡溶液的紙放置于中心位置。最后，將多層系統覆蓋在聚苯乙烯薄膜上，可以在背面做上記號(參見圖2a，和2b)。
在應用測試物質之前24小時，在測試位點盡可能靠近皮膚剪掉六只健康的新西蘭兔的皮毛。
將測試物質施加到未受損未擦傷過的皮膚上，用無刺激的膠帶將1英寸的方薄紗膏藥固定在每個測試區。使皮膚與測試物質接觸24小時時間，在除去膏藥后30到60分鐘，然后是72小時，對動物進行檢驗有無紅斑、水腫，和任何病斑或其它毒性效應的體征。
研究表明膏藥在一些受試位點產生很輕微的紅斑帶有一些剝落的皮屑，但沒有水腫。另外，在研究過程中沒有觀察到其它毒性作用。
評估的初步刺激得分是0.54，表明可以認為測試物質不是有關法規16 CFR 1500.3(c)款(4)項所規定的初級皮膚刺激劑。
實驗過程包括兩個階段1、誘發階段將一組20只豚鼠與測試物質膏藥接觸，將一組10只豚鼠與已知的敏化劑二硝基氯苯(DNCB)，接觸。在施用藥劑之前，利用電剪子盡可能地貼近皮膚，將運物的毛剃掉。在20只豚鼠每個剃毛處施加上測試物質的膏藥，用無刺激膠帶固定。將膏藥保留在原位置6小時，然后除去。在施藥后24和48小時評估測試位點的紅斑。在隨后兩星期中，在同一位點重復這一過程每周一次，總共有三次6小時的接觸。在最后一次施用膏藥后，動物保持不加處理狀態約兩星期。
如前面所述，對10只豚鼠的陽性對照組應用溶于50％乙醇的0.75％DNCB溶液，并給以評分。
在下面的表中，表示測試物質的膏藥和陽性對照的各個得分。
表3實驗動物個體對于測試物質的評分(紅斑)
在三個誘導階段內，沒有值得注意的測試物質膏藥引起的紅斑。
表4.實驗動物個體對于陽性對照組的評分(紅斑)
在這一測試過程中，動物表現出無紅斑至微弱的以及微弱融合的紅斑。
2.激發階段經兩星期休息后，測試組和陽性對照組在原先位點另以激發。對測試組施加測試物質，對陽性對照組施加DNCB。采用的程度如上所述，只是皮膚評估是在施用后24、48和72小時做的。下面的表中表示了結果。
表5對于測試物質的個體實驗動物的評估(紅斑)
在激發階段，在測試或首次實驗的測試物質組中，在任何點都未見紅斑。
表6對于陽性對照組的個體動物評分(紅斑)
在這一測試過程中，實驗動物表現出沒有紅斑以至微弱的以及微弱融合的紅斑。
40名健康的異性志愿者年齡在20到55歲參與了該研究。
1、誘發階段在這一部分，利用了重復損害膏藥測試與最大化測試。在40名志愿者的上背的完整的皮膚上應用1％的十二烷基硫酸鈉溶液。然后施用測試產品并用無刺激膠帶固定。保留測試物質48小時，在除去膏藥后查看位點30分鐘。然后在同一位點再施用新膏藥。每星期3次施用新膏藥，在除去后48小時進行評估。通過這一方法，連續重復施用膏藥3星期(總共應用10次)。
利用另外的膏藥測試確定膏藥的接觸光敏感性，在誘發階段，與重復膏藥測試平行進行，在除去5個重復的膏藥(系列)后，五次用太陽刺激器或UVA(5焦耳)輻射膏藥測試位置。在單個處理后1小時、6和24小時評估受試膏藥的光毒性的潛力。
2、激發階段在三星期結束后，接著15大天休息時期。在休息時期結束時，進行膏藥測試如下在應用測試物質膏藥后，首先在背上施用十二烷基硫酸鈉溶液。在激發測試中，在施用后48小時除去膏藥，并在施用后24、48和72小時進行評估。在激發過程中，在另一個位點應用第二個測試膏藥，在除去該膏藥后，用UVA(5焦耳)輻射該位點。在施用后72小時和96小時進行查看。
由同一研究人員，在同樣條件下進行兩個階段的評估。打分是根據標準IC DRG規定。結果在兩個階段都是陰性的，所以可以認為測試膏藥是具有“低過敏原性質的”和“經皮膚測試的”。
參與這項研究的20名志愿者，包括男性和女性(15到50歲)，他們的上背部沒有任何皮膚問題。
將測試物質的膏藥開始施用于志愿者的上背部24小時，用無刺激Scanpor膠帶固定)然后除去。除去后一個小時，用潮濕的羊毛球，溫和擦拭皮膚位點并給予評分。在同一位點，為4小時后，重復應用測試物質。連續應用測試物質20天(總共施用10次；在周末休息)。
結果顯示沒有明顯的測試膏藥誘發的紅斑，水腫或滲出.所以該產品可認為是“無刺激性的”。
在體外流量的研究中，利用了人尸體的角質層。利用新鮮的死后的皮膚樣品，通過Kligman，A.M.等人在人角質層的分離的薄片的制備，在《皮膚病檔案》雜志(Arch.Derm.)88，702，1963中敘述的技術，從皮膚剝離角質層。
圖4(4a和圖4b)表示對本發明偽抗痤瘡膏藥(膏藥1)，同一類型的膏藥但具有雙倍厚度的膠粘劑基質(膏藥2)，和含有2％的水楊酸的參考凝膠配方之間皮膚流量的測定(表示為在任何時間每單位面積的滲透的水楊酸的積累量)進行的比較研究。
結果顯示出與對照的凝膠的配方相比，兩個厚度的膠粘劑基質的抗痤瘡膏藥的滲透非常有限，從而保證了推薦的杭痤瘡膏藥的局部效果。
權利要求
1.一種用于在選定部位長期釋放抗痤瘡藥物的膏藥形式的器件，其包括底背薄膜、釋放襯里、以及一個以上的基質層，該一個以上的基質層用作抗痤瘡藥物的載體或者與用于抗痤瘡藥物的載體結合，其特征在于，該膏藥形式的器件包含至少兩種適合用于治療痤瘡的藥物，所述至少兩種藥物包括有效量的至少兩種活性成分，該活性成分至少來自兩個不同的活性成分的組，并且所述至少兩個不同的組選自的組類包括溶角蛋白劑、抗刺激劑、防腐劑、抗微生物試劑、激素、激素增效劑、激素拮抗劑和其它適于治療痤瘡的試劑。
2.根據權利要求1所述的器件，其特征在于所述一個以上的基質層中的單個基質層是不同的。
3.根據權利要求1或2所述的器件，其特征在于還含有一種或多種增溶劑。
4.根據權利要求1到3的任何一項所述的器件，其含有一種或多種溶角蛋白劑、一種或多種抗刺激劑、一種或多種防腐劑、以及一種或多種增溶劑。
5.根據權利要求1到4的任何一項所述的器件，其中所述載體是一種膠粘的聚合物基質。
6.根據權利要求1到5的任何一項所述的器件，其中溶角蛋白劑選自于以下組中水楊酸、過氧化苯甲酰、硫、視黃酸和任何數目的果酸及α-羥基酸。
7.根據權利要求1到6的任何一項所述的器件，其中抗刺激劑選自于以下組中α-沒藥醇、法尼醇、甘草次酸和春黃菊提取物。
8.根據權利要求1到7的任何一項所述的器件，其中防腐劑選自于以下組中三氯苯氧氯酚、苯氧異丙醇、間苯二酚、氯己定、聚維酮和碘。
9.根據權利要求3到8的任何一項所述的器件，其中增溶劑選自于以下組中甘油、丙二醇、聚乙醇、山梨醇和山梨醇衍生物，優選山梨聚糖一油酸酯。
10.根據權利要求1到9的任何一項所述的器件，其還含有抗微生物藥劑，該抗微生物藥劑最好選自于紅霉素、四環素、頭孢菌素和克林霉素。
11.根據權利要求1到10的任何一項所述的器件，其還包含其他的治療痤瘡的藥劑，如脲、尿囊素、和羥基喹啉化合物。
12.根據權利要求1到11的任何一項所述的器件，其還包含其它局部可接受的試劑，如溶劑、抗氧劑、增濕劑等。
全文摘要
本發明提供一種用于在選定部位長期釋放抗痤瘡藥物的膏藥形式的器件，其包括底背薄膜、釋放襯里、以及一個以上的基質層，該基質層用作抗痤瘡藥物的載體或者與用于抗痤瘡藥物的載體結合，其特征在于，該膏藥形式的器件包含至少兩種適合用于治療痤瘡的藥物，其包括有效量的至少兩種來自兩個不同的活性成分組的活性成分，并且所述至少兩個不同的組選自于溶角蛋白劑、抗刺激劑、防腐劑、抗微生物試劑、激素、激素增效劑、激素拮抗劑和其它適于治療痤瘡的試劑。
文檔編號A61P31/04GK1398582SQ0210784
公開日2003年2月26日 申請日期2002年3月22日 優先權日1996年6月20日
發明者斯皮羅斯·福蒂諾斯 申請人:拉維藥物有限公司