專利名稱：磷酸伯氨喹在制藥中的新用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及磷酸伯氨喹的新用途，尤其是涉及磷酸伯氨喹在制藥中的新用途。
磷酸伯氨喹(Primaquine Phosphate)為N4-(6-甲氧基-8-喹啉基)-1，4-戊二胺二磷酸鹽，其分子結構式為 分子式為C15N21N3O·2H3PO4，該藥品為橙紅色結晶性粉末，無臭、味苦，可溶解于水，不溶于氯仿和乙醚。
長期以來，磷酸伯氨喹一直作為抗瘧疾病的藥物使用，1995年出版的《中國藥典》(第二部)也僅僅將該藥歸屬于抗瘧疾類藥物，到目前為止，未見有關磷酸伯氨喹作為治療畜禽類血液原蟲病藥物的報道。
實際上，本發明涉及磷酸伯氨喹在制備治療焦蟲病藥物中的應用；本發明也涉及磷酸伯氨喹在制備治療弓形蟲病藥物中的應用；
本發明還涉及磷酸伯氨喹在制備治療附紅細胞體病藥物中的應用；更具體地說，本發明涉及磷酸伯氨喹作為治療畜、禽類焦蟲病、弓形蟲病、附紅細胞體病的藥物。
磷酸伯氨喹治療血液原蟲病的作用機理為該藥對焦蟲、附紅細胞體及弓形蟲的配子體均有強大的殺滅作用，該藥在動物體內可以分解、產生代謝產物6-羥基衍生物，6-羥基衍生物具有較強的氧化性能，可以干擾血液原蟲——焦蟲、附紅細胞體、弓形蟲所寄生的細胞中三磷酸吡啶核苷酸(NADP)的還原，從而阻斷血液原蟲生長所必需的營養物質的供應途徑，致使血液原蟲由于缺乏營養而死亡，本發明人通過組織培養試驗觀察到磷酸伯氨喹能損害血液原蟲紅細胞外期的線粒體。
為了更好地理解本發明的實質，下面以磷酸伯氨喹的藥理試驗及結果來說明其用途。
血蟲快克注射液的制備將10Kg的磷酸伯氨喹溶解于200Kg注射無菌水后、再加入400g尼泊金，充分攪拌，配成25mg/ml含量的藥物溶液，精濾、罐裝成2ml/支和5ml/支的針劑、熔封、消毒后備用。
強力弓焦靈片劑的制備將20Kg的磷酸伯氨喹、39.3kg的淀粉依據片劑的常規方法制備成0.07g/片的片劑，該片劑有效成分含量22.5mg，備用。
一、動物毒性試驗選用10-15Kg健康仔豬，30-50Kg健康寧夏灘羊及200-300Kg健康黃牛，按給藥量不同進行分組，各組每天肌肉注射一次血蟲快克注射液，連續注射四天。
試驗結果統計如表一表一
注上述可見反應指注射后動物出現精神抑郁、運動遲緩等癥狀；上述剖檢表現為肝臟質脆易碎、腎臟表面有微小點狀出血等癥狀；上述死亡現象表現為呼吸促迫，呈明顯的腹式呼吸，呻吟，皮膚蒼白無血色，心率加速，臥地不起。
上述分別以-、+、++…等表示癥狀的從無到有。
從上表可以看出，給牛和羊注射8mg/kg的血蟲快克時，出現輕微的可見臨床反應和前胃輕微遲緩癥狀，豬在該劑量時無異常反應；該藥物對羊的半數致死量為11mg/kg，該藥量達13mg/kg時，羊的死亡率為100％；該藥品用藥量在6mg/kg以下時，為安全劑量；綜上所述，該藥物的臨床有效治療用藥量為0.7-1.5mg/kg，這個劑量在臨床治療中易掌握，安全范圍大。
二、穩定性試驗試驗A組將藥品直接置于日光下曝曬，氣溫28-32℃，每天觀察并記錄觀察結果，并于三個月時，給患畜注射，劑量1mg/kg，連續注射三次，注射前后均采血涂片觀察；試驗B組將藥品置光線充足的室內，室溫18-25℃，每周觀察并記錄觀察結果，并于一年時給患畜注射，劑量同A組，注射前后均采血涂片觀察。
試驗C組將藥品置于封裝于帶黑紙蓋的盒內，室溫18-25℃，每日觀察并記錄觀察結果，與兩年時給患畜者注射，劑量同A組，注射前后均采血涂片觀察。
表二 通過上述試驗表明磷酸伯氨喹注射液遇光后色澤加深，但不會產生沉淀渾濁、結晶析出、流動性變化等現象，而且在避光保存兩年后的殺蟲率與出廠藥品殺蟲率相近，說明該藥品化學性狀穩定，其水溶液可以作為注射劑型批量生產。
三、臨床治療效果觀察
1.對焦蟲病的治療A.采用注射劑治療選取確診為焦蟲病的牛、羊為治療對象，將其按照注射劑量的不同分為A、B、C三組，連續進行三天的肌肉注射，每天一次，第四天采集血涂片觀察，A組注射劑量為0.7mg/kg、B組注射劑量為1mg/kg、C組注射劑量為1.5mg/kg。
療效標準臨床癥狀減輕或消失，血涂片中蟲體死亡，為顯效；臨床癥狀沒有減輕，血涂片中蟲體死亡，為有效；臨床癥狀與治療前相比，血涂片蟲體死亡與治療前沒有區別，病情有加重趨勢，為無效。
治療結果如表三和表四表三血蟲快克注射液臨床治療結果
表四血蟲快克注射液治療患畜血涂片觀察結果
B.采用片劑的治療選取患有焦蟲病的牛、羊、犬，按照1mg/kg體重的劑量，每日一次，連服三次服用，效果統計如表五表五
通過上述臨床治療和試驗證實，無論是片劑—強力弓焦靈，還是注射液—血蟲快克，均對牛、羊等畜類的焦蟲病有較高有臨床治愈率該藥物的針劑按0.7mg/kg肌肉注射，經過一次注射后，對牛的殺蟲率達87％，對羊的殺蟲率94％；按1mg/kg肌肉注射，殺蟲率牛為98％，羊為99％；按1.5mg/kg肌肉注射，殺蟲率與1mg/kg注射的結果相同；不同劑量經三次注射后，殺蟲率均達到100％；該藥物的片劑按1mg/kg的劑量服用，對牛的治愈率達到98.5％，對羊和犬的治愈率達99％，經統計學比較，沒有差異，說明該藥殺焦蟲效果可靠，是血液原蟲病中治療焦蟲病的有效藥品。在治療試驗觀察中，患畜臨床癥狀消退較為緩慢，蟲體死亡后，采用注射液治療的患畜須經歷4-7天，采用片劑治療的患畜須經歷1-2周才可康復，因此，配合適當的對癥治療，有助于患畜盡快痊愈。
2.對弓形蟲病和附紅細胞體混合病癥的治療A.采用注射劑治療選取患有弓形蟲病和附紅細胞體病綜合癥的豬、犬，分別注射血蟲快克，統計數據如表六表六
B.采用片劑治療選取患有弓形蟲病和附紅細胞體病綜合癥的豬、犬，分別服用強力弓焦靈，統計數據如表七表七
通過上述臨床治療和試驗證實，無論是片劑—強力弓焦靈，還是注射液—血蟲快克，均對豬、犬等畜類的弓形蟲病和附紅細胞體病有較高有臨床治愈率，尤其是對于綜合癥的治療效果顯著。該藥物的針劑按1-1.5mg/kg肌肉注射，經過3-4次注射后，對豬和犬的治愈率分別達到98％和97％；該藥物的片劑按1.2-1.5mg/kg的劑量服用，對豬和犬的治愈率分別達到98.5％和99％，經統計學比較，沒有差異，說明該藥殺弓形蟲和附紅細胞體蟲效果可靠，是治療弓形蟲病和附紅細胞體病的有效藥品。
綜上所述，本發明的優點在于1.本發明發掘了已知藥物——磷酸伯氨喹的新的醫療用途，開拓了新的應用領域；2.本發明的磷酸伯氨喹藥物，性狀穩定，可以制備成片劑、針劑等劑型，尤其是針劑，試驗表明磷酸伯氨喹水針劑在避光保存兩年后的殺蟲率與出廠藥品殺蟲率相近；3.本發明的磷酸伯氨喹藥物，其中毒劑量超出有效劑量的10倍以上，有效治療用藥量范圍寬，在臨床治療中劑量容易掌握，安全范圍大；4.本發明所述的磷酸伯氨喹，其作用機理在于阻斷血液原蟲營養物質的供應途徑，從而殺滅血液原蟲；5.本發明的磷酸伯氨喹藥物，可同時殺死焦蟲、弓形蟲和附紅細胞體三種病原體，達到一藥三治的目的；6.本發明的藥物，在其用藥量達1-1.5mg/kg時，殺蟲率達到100％，治愈率高。
實施例1用本技術領域公知的方法制備磷酸伯氨喹注射液，該注射劑中磷酸伯氨喹的標示量可為90-110％，取原料藥—磷酸伯氨喹10kg，防腐劑—尼泊金400g，加入到400kg的無菌水溶液中，溶解，充分攪拌，配成25mg/ml的溶液，然后精濾，罐裝成2ml安培的注射針劑，熔封、消毒、包裝，即為成品—血蟲快克注射液。
實施例2用本技術領域公知的方法制備磷酸伯氨喹注射液，該注射劑中磷酸伯氨喹的標示量可為90-110％，取原料藥—磷酸伯氨喹10kg，防腐劑—尼泊金400g，加入到200kg的無菌水溶液中，溶解，充分攪拌，配成50mg/ml的溶液，然后精濾，罐裝成2ml安培的注射針劑，熔封、消毒、包裝，即為成品—血蟲快克注射液。
實施例3用本技術領域公知的方法制備磷酸伯氨喹注射液，該注射劑中磷酸伯氨喹的標示量可為90-110％，取原料藥—磷酸伯氨喹10kg，防腐劑—尼泊金400g，加入到400kg的無菌水溶液中，溶解，充分攪拌，配成25mg/ml的溶液，然后精濾，罐裝成5ml安培的注射針劑，熔封、消毒、包裝，即為成品—血蟲快克注射液。
實施例4用本技術領域公知的方法制備磷酸伯氨喹片劑，該片劑中磷酸伯氨喹的標示量為90-110％，取原料藥—磷酸伯氨喹20kg，淀粉39.3kg，制漿淀粉4.5kg，干混15分鐘，再濕混10分鐘，制粒，60-70℃下干燥，然后用6mm標準凹沖壓成0.07g的芯片，其有效含量為22.5mg，后包衣，包裝為成品——強力弓焦靈片。
權利要求
1.磷酸伯氨喹在制備治療焦蟲病藥物中的應用。
2.磷酸伯氨喹在制備治療弓形蟲病藥物中的應用。
3.磷酸伯氨喹在制備治療附紅細胞體病藥物中的應用。
4.按權利要求1、2或3所述的磷酸伯氨喹的新用途，其特征是上述磷酸伯氨喹作為治療畜、禽類焦蟲病、弓形蟲病、附紅細胞體病的藥物。
全文摘要
本發明涉及磷酸伯氨喹在制藥中的新用途,實際上涉及磷酸伯氨喹在制備治療畜、禽類焦蟲病、弓形蟲病及附紅細胞體蟲病藥物中的應用。該物質具有阻斷血液原蟲營養物質的供應途徑,可同時殺滅血液中的焦蟲、弓形蟲及附紅細胞體蟲病原體,達到一藥治多種疾病的目的,而且殺蟲效果好,治愈率高。
文檔編號A61K31/675GK1371689SQ0210728
公開日2002年10月2日 申請日期2002年3月22日 優先權日2002年3月22日
發明者李吉明 申請人:李吉明