治療核因子－kb介導的疾病和障礙的方法

專利名稱：治療核因子－kb介導的疾病和障礙的方法
技術領域：
本發明提供治療對抑制核因子-κB轉錄因子有應答的疾病或障礙的方法，包括將磺酰氨基羰基衍生物或其藥學上可接受的鹽對需要治療的患者給藥。
背景技術：
抑制核因子-κB(“NF-κB”)轉錄因子介導的活性將提供有價值的治療折磨世界數百萬人民的疾病或障礙的方法。這是因為NF-κB介導大量與前炎性細胞因子產生有關的基因和其他與多種疾病和障礙病原學密切相關的生物分子的轉錄，關于這些疾病和障礙還沒有完全有效的治療措施。在這些被認為對抑制NF-κB有應答的疾病和障礙中，值得注意的是類風濕性關節炎與骨關節炎、自體免疫疾病、牛皮癬、哮喘、心血管疾病(例如動脈粥樣硬化、急性冠脈綜合征(包括心肌梗塞和不穩定絞痛)和充血性心力衰竭)、阿爾茨海默氏病、多發性硬化、癌癥、II型糖尿病、代謝性X綜合征和炎性腸疾病(“IBD”)。這些疾病和障礙在今日社會中是最普遍的，導致數不清的痛苦和死亡。
上述疾病和障礙的當前治療方法是不令人滿意的，因為它們通常要求手術改變或摘除病變部位或者使用治療癥狀的藥物，這些藥物不會終止、或者理想地逆轉正在經歷著的疾病過程。例如，盡管存在很多修正動脈粥樣硬化危險因子的市售藥物(例如減少血漿脂質和抗高血壓藥)，不過不存在直接修正動脈粥樣硬化過程本身的療法。進而，在全部冠狀動脈疾病中有60％以上不能單用傳統的危險因子加以解釋。
關于上述疾病的當前治療不成功的一種解釋是多基因產物很可能與每種疾病或障礙有關。典型的藥物療法僅針對這些基因產物之一。而且，很多用于治療這些疾病和障礙的當前藥物表現不可取的副作用，例如很多用于治療關節炎的非固醇類抗炎藥(“NSAID”)都觀察到胃潰瘍。治療這些疾病和障礙的手術方法的缺點包括高度侵入性操作的使用，導致疼痛、瘢痕形成，有時導致感染。
相形之下，抑制NF-κB潛在地能夠停止、甚至逆轉正在經歷著的上述疾病和障礙的進展。NF-κB抑制劑是有效的，因為它們能夠防止、阻滯、甚至停止與這些疾病和障礙的大量介質產生有關的基因的活化作用中共同的關鍵步驟。換句話說，NF-κB抑制劑在上游發揮作用，抑制多前炎性介質的產生，而傳統的藥物治療方案不太有效，也許因為它們在下游發揮作用，通常僅針對這些介質之一。
核因子-κB是一類異種蛋白二聚物，它響應于炎癥、病毒或細菌感染或者其他要求基因表達迅速改變程序的生物疾病和障礙，在大量基因的活化中充當序列特異性轉錄因子。NF-κB在正常情況下被隔離在細胞質中，以非活性形式與一種抑制性蛋白質、即κB抑制劑(“IκB”)結合。IκB因而與NF-κB結合，生成NF-κB-IκB配合物，但是NF-κB迅速經由有待闡明的發信號過程轉化為活性形式。
事實上在所有細胞類型中都發現了NF-κB，包括T淋巴細胞、單核細胞、巨噬細胞、內皮細胞和平滑肌細胞。響應于刺激物，例如炎性細胞因子、反應性氧中間體或來自微生物的脂多糖，NF-κB-IκB配合物的IκB組分經由這樣一種過程裂解，該過程包括磷酸化、polyubiquitinylation和降解的連續步驟。經過修飾的IκB蛋白的降解作用暴露NF-κB上的核定位序列，使NF-κB易位至細胞核，在那里它與其靶基因結合，引發轉錄。
NF-κB為引發轉錄而與之結合的基因是表達前炎性細胞因子的基因。這些前炎性細胞因子包括腫瘤壞死因子-α(“TNF-α”)、白介素-1(“IL-1”)、IL-6、IL-8、細胞間粘連分子-1(“ICAM-1”)、血管細胞粘連分子-1(“VCAM-1”)、E-選擇蛋白、單核細胞趨化性蛋白-1(“MCP-1”)、誘導一氧化氮合成酶、組織因子和環加氧酶-2(“COX-2”)。表達前炎性細胞因子的基因的轉錄活化結果是這些細胞因子的組織定位產生，在受影響的組織中開始或加重炎性過程。
本發明提供使用磺酰氨基羰基衍生物或其藥學上可接受的鹽治療已知對抑制NF-κB有應答的疾病和障礙的方法。
下列美國專利公開了使用某些磺酰氨基羰基衍生物作為酰基輔酶A膽固醇酰基轉移酶(ACAT)抑制劑，用于治療高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化的方法美國專利No.5,245,068及其分案5,384,328；美國專利No.5,214,206及其分案5,288,757；美國專利No.5,254,715及其分案5,336,690；美國專利No.5,198,466及其分案5,364,882；美國專利No.5,491,172及其分案5,633,287；和美國專利No.5,254,589及其后續5,981,595。
美國專利No.6,093,744公開了使用某些磺酰氨基羰基衍生物作為ACAT抑制劑的方法，用于調節血漿膽固醇水平和降低血清或血漿Lp(a)水平，用于治療治療高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、外周血管疾病和再狹窄。
美國專利No.6,117,909公開了使用某些磺酰氨基羰基衍生物作為ACAT抑制劑的方法，用于降低血清或血漿Lp(a)水平，用于治療腦血管疾病(包括中風)、外周血管疾病和再狹窄。
美國專利No.6,124,309及其分案專利No.6,143,755和6,093,719公開了使用磺酰氨基羰基衍生物作為ACAT抑制劑結合HMG-CoA還原酶抑制劑的方法，用于恢復內源性血管內皮依賴性活性，包括提高內皮的正常擴張能力、誘導血管舒張以調制血管狀況和血流、減少血管壁的粘連性和減少血小板的凝結，用于治療心肌梗塞和急性缺血性綜合征，包括心絞痛、冠狀動脈疾病、高血壓、腦血管意外、一過性缺血發作、慢性阻塞性肺部疾病、慢性低氧性肺疾病、肺性高血壓、腎性高血壓、慢性腎疾病、糖尿病的微血管并發癥和鐮狀細胞性貧血的血管閉塞性并發癥。
由于NF-κB與炎性疾病的引發和進展有關，提供迅速體外篩選大量化合物抑制NF-κB介導基因轉錄能力的方法的篩選測定將是一種有價值的工具。這樣一種篩選測定將在尋求治療對抑制NF-κB有應答的疾病的化合物中是重要的一步。
我們現已發現某些磺酰氨基羰基衍生物抑制NF-κB介導轉錄的能力。因此，本發明提供治療對抑制NF-κB有應答的疾病或障礙的方法，包括將磺酰氨基羰基衍生物或其藥學上可接受的鹽對需要治療的患者給藥。為實施本發明所需要做的是將磺酰氨基羰基衍生物或其藥學上可接受的鹽對所述患者給藥，每日1至6次，用于治療類風濕性關節炎、骨關節炎、自體免疫疾病、牛皮癬、哮喘、心血管疾病(例如動脈粥樣硬化、急性冠脈綜合征(包括心肌梗塞和不穩定絞痛)和充血性心力衰竭)、阿爾茨海默氏病、多發性硬化、癌癥、II型糖尿病、代謝性X綜合征和炎性腸疾病。用于本發明方法的磺酰氨基羰基衍生物或其藥學上可接受的鹽的適當劑量和給藥方式的確定完全在醫藥領域普通技術人員的能力范圍之內。
發明概述本發明提供治療對抑制核因子-κB轉錄因子有應答的疾病或障礙的方法，包括將磺酰氨基羰基衍生物或其藥學上可接受的鹽對需要治療的患者給藥。
美國專利No.5,491,172及其分案5,633,287所公開的磺酰氨基羰基衍生物在本發明中是有用的，二者均引用在此作為參考文獻。因而，本發明的一種實施方式是治療對抑制核因子-κB轉錄因子有應答的疾病或障礙的方法，包括將式I的磺酰氨基羰基衍生物或其藥學上可接受的鹽對需要治療的患者給藥 其中X和Y選自氧、硫和(CR’R”)n，其中n是1至4的整數，R’和R”各自獨立地是氫、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、酰氧基、環烷基、任選被取代的苯基，或者R’和R”一起構成螺環烷基或羰基；其條件是X和Y至少有一個是(CR’R”)n，進一步的條件是若X和Y都是(CR’R”)n，R’和R”是氫，n是1，則R1和R2是芳基；
R是氫、1至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、或芐基；R1和R2各自獨立地選自(a)苯基或苯氧基，它們各自是未取代的或者被1至5個選自如下的取代基取代苯基，具有1至6個碳原子的烷基，它是直鏈或支鏈的，具有1至6個碳原子的烷氧基，它是直鏈或支鏈的，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個碳原子，并且是直鏈或支鏈的，和-(CH2)pNR3R4，其中p是0或1，每個R3和R4選自氫或具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基；(b)1-或2-萘基，它是未取代的或者被1至3個選自如下的取代基取代苯基，具有1至6個碳原子的烷基，它是直鏈或支鏈的，具有1至6個碳原子的烷氧基，它是直鏈或支鏈的，羥基，苯氧基，氟，氯，溴，
硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個碳原子，并且是直鏈或支鏈的，-(CH2)pNR3R4，其中p、R3和R4具有如上所定義的含義；(c)芳基烷基；(d)具有1至20個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它是飽和的或者含有1至3條雙鍵；和(e)金剛烷基或環烷基，其中該環烷基部分具有3至6個碳原子；其條件是(i)若X是(CH2)n，Y是氧，R1是取代的苯基，則R2是取代的苯基；(ii)若Y是氧，X是(CH2)n，R2是苯基或萘基，則R1不是直鏈或支鏈烷基鏈；和(iii)下列化合物除外X Y R R1R2CH2O H (CH2)CH3PhCH2O H CH3PhCH2O H i-Pr進一步的條件是選自下組的化合物除外氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-雙(苯基)苯基酯。
優選的是治療對抑制核因子-κB轉錄因子有應答的疾病或障礙的方法，包括將式I的磺酰氨基羰基衍生物對需要治療的患者給藥其中R1是苯基或者是在2，6-位被二取代的苯基；
其中R2是苯基或者是在2，6-位被二取代的苯基；其中每個R1和R2是苯基；其中每個苯基是在2，6-位被二取代的；其中R1是在2，6-位被二取代的苯基，R2是在2，4，6-位被三取代的苯基；其中R1是2，6-雙(1-甲基乙基)苯基，R2是2，6-雙(1-甲基乙基)苯基或2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基；或者其中R1和R2之一是基團 其中t是0或1至4；w是0或1至4，其條件是t與w之和不大于5；R5和R6各自獨立地選自氫或具有1至6個碳原子的烷基，或者當R5是氫時，R6可以選自關于R7所定義的基團；R7是苯基或被1至3個取代基取代的苯基，取代基選自具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基、苯氧基、羥基、氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、-COOH、-COO烷基(其中烷基具有1至4個碳原子)或-(CH2)pNR3R4(其中p、R3和R4具有如上所定義的含義)。
優選的是治療對抑制核因子-κB轉錄因子有應答的疾病或障礙的方法，包括將式I的磺酰氨基羰基衍生物或其藥學上可接受的鹽對需要治療的患者給藥，其中X是氧、硫或(CR’R”)n；Y是氧、硫或(CR’R”)n，其條件是X和Y至少有一個是(CR’R”)n，其中n是1至4的整數，R’和R”各自獨立地是氫、1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、任選被取代的苯基、鹵素、羥基、烷氧基、酰氧基、環烷基，或者R’和R”一起構成羰基或3至10個碳原子的螺環烷基；R是氫；R1是任選被取代的苯基、1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基、3至10個碳原子的環烷基；R2是任選被取代的苯基、1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基、3至8個碳原子的環烷基、任選被取代的苯氧基，其條件是僅當X是(CR’R”)n時，R1才能是任選被取代的苯氧基，且僅當Y是(CR’R”)n時，R2才能是任選被取代的苯氧基，進一步的條件是R1和R2至少有一個是任選被取代的苯基或苯氧基。
優選的是治療對抑制核因子-κB轉錄因子有應答的疾病或障礙的方法，包括將式I的磺酰氨基羰基衍生物或其藥學上可接受的鹽對需要治療的患者給藥，其中X是氧；Y是(CR’R”)n，其中n是1至2的整數；R是氫；R1是任選被取代的苯基；R2是任選被取代的苯基或苯氧基、1至10個碳的直鏈或支鏈烷基或3至8個碳的環烷基；R’和R”各自獨立地是氫、1至6個碳的直鏈或支鏈烷基、任選被取代的苯基、鹵素、羥基、烷氧基、酰氧基、環烷基，或者R’和R”一起構成羰基或螺環烷基。
優選的是治療對抑制核因子-κB轉錄因子有應答的疾病或障礙的方法，包括將式I的磺酰氨基羰基衍生物或其藥學上可接受的鹽對需要治療的患者給藥，其中R1和R2之一是苯基；更優選地其中R1和R2之一是取代的苯基；進而更優選地其中R1和R2之一是在2，6-位被二取代的苯基。
更優選的是治療對抑制核因子-κB轉錄因子有應答的疾病或障礙的方法，包括將式I的磺酰氨基羰基衍生物或其藥學上可接受的鹽對需要治療的患者給藥，其中R1和R2都是在2，6-位被二取代的苯基。
在另一種更優選的實施方式中，該方法使用式I的磺酰氨基羰基衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中R1是在2，6-位被二取代的苯基，R2是在2，4，6-位被三取代的苯基。
優選的是治療對抑制核因子-κB轉錄因子有應答的疾病或障礙的方法，包括將式I的磺酰氨基羰基衍生物或其藥學上可接受的鹽對需要治療的患者給藥，選自(1，2，3，4-四氫-萘-2-羰基)-氨基磺酸2，6-二異丙基-苯基酯；[雙-(4-氯-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二異丙基-苯基酯；(溴-苯基-乙酰基)-氨基磺酸2，6-二異丙基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-羥基-2，6-二異丙基-苯基酯；甲基-[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二異丙基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二異丙基-4-硝基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-氟-2，6-二異丙基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二甲氧基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-氨基-2，6-二異丙基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，4，6-三甲氧基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-叔丁基-2，6-二異丙基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-乙酰基-2-異丙基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二異丙基-4-甲氧基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二氯-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸十二烷基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-溴-2，6-二異丙基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二異丙基-4-甲基-苯基酯；[1-(4-二甲氨基-苯基)-環戊烷羰基]-氨基磺酸2，6-二異丙基-苯基酯；[1-(4-硝基-苯基)-環戊烷羰基]-氨基磺酸2，6-二異丙基-苯基酯；3，5-二異丙基-4-{[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]氨磺酰氧基}-苯甲酸甲基酯；氨基磺酸(苯乙酰基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[金剛烷乙酰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽；氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽；氨基磺酸(癸酰基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸(十二烷酰基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；2，6-雙(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]苯乙酰胺；2，6-雙(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]苯乙酰胺-鈉鹽；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯-鈉鹽；氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯丙基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙酰基)]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙酰基)]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽；氨基磺酸反式-[(2-苯基環丙基)羰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙酰基)]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[2-硫代苯基(thiophenyl)(乙酰基)]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[3-硫代苯基(thiophenyl)(乙酰基)]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸(氧代苯乙酰基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙酰基)]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸(1-氧代-2-苯丙基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸(環戊基苯基乙酰基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸(環己基乙酰基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸(二苯乙酰基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸(三苯乙酰基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基磺酸[(1-苯基環戊基)羰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸(1-氧代-2-苯丁基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸(環己基苯基-乙酰基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯丙基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸(1-氧代-3-苯丙基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙烯基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[羥基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯鈉鹽；氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；和氨基磺酸[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯。
更優選的是治療對抑制核因子-κB轉錄因子有應答的疾病或障礙的方法，包括將名為氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯的式I磺酰氨基羰基衍生物或其藥學上可接受的鹽對需要治療的患者給藥。
進而更優選的是治療對抑制核因子-κB轉錄因子有應答的疾病或障礙的方法，包括將名為氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯的式I磺酰氨基羰基衍生物對需要治療的患者給藥。
美國專利No.6,093,744所公開的磺酰氨基羰基衍生物在本發明中也是有用的，引用在此作為參考文獻。因而，本發明的另一種實施方式是治療對抑制核因子-κB轉錄因子有應答的疾病或障礙的方法，包括將式I I的磺酰氨基羰基衍生物或其藥學上可接受的鹽對需要治療的患者給藥 其中R1是氫、烷基或烷氧基；R2至R5是烷基、烷氧基或未取代或取代的苯基；R6是-CN，-(CH2)0-1-NR7R8，-O-(CH2)1-10-Z，其中Z是-NR9R10、OR1或CO2R1，-OC(＝O)R11，-SR11，-SCN，-S(CH2)1-10Z，-S(O)1-2R12，其中R12是羥基、烷氧基、烷基、(CH2)1-10Z或NR7R8，-C(＝O)XR11，或-CH2-R13，其中R13是(CH2)0-5-Y-(CH2)0-5Z或具有1至3條雙鍵的1至20個碳的烷基，該烷基任選地被一個或多個選自-CN、NO2、鹵素、OR1、NR9R10和CO2R1的部分取代；其中R7和R8各自獨立地選自-氫，R7和R8至少有一個不是氫；-(CH2)1-10Z，其中Z是如上所定義的，R9和R10各自獨立地選自氫、烷基和未取代或取代的苯基，或者R9和R10與它們所連接的氮一起構成選自如下的環 和 其中R14、R15和R16各自獨立地選自氫、烷基和未取代或取代的苯基；-C(＝Q)XR11，其中X是一條鍵或NH，Q是O或S，R11是氫、烷基、未取代或取代的苯基；-(CH2)0-5-Y-(CH2)0-5Z，其中Z是如上所定義的，Y是苯基或一條鍵；-C(＝O)-CR17R18Z；-C(＝O)NHCR17R18Z，其中R17和R18各自獨立地是氫、烷基、苯基、取代的苯基或天然存在的氨基酸的側鏈；-S(O)1-2R19，其中R19是烷基、未取代或取代的苯基、萘基或雜芳族環、或NR9R10；或者R7和R8與它們所連接的氮一起構成選自如下的環 和 其中R14、R15和R16同上，其條件是選自如下的化合物除外[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-甲酰基-2，6-二異丙基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-(2-氰基-乙烯基)-2，6-二異丙基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二異丙基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基酯二鹽酸鹽；-氨基磺酸4-[雙-(2-羥基-乙基)-氨基]-2，6-二異丙基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二異丙基-4-(3-苯基-硫脲基)-苯基酯；和[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二異丙基-4-氨磺酰基-苯基酯。
優選的是治療對抑制核因子-κB轉錄因子有應答的疾病或障礙的方法，包括將式II的磺酰氨基羰基衍生物或其藥學上可接受的鹽對需要治療的患者給藥，其中R1是氫或1至4個碳原子的烷基；R2至R5各自是1至4個碳原子的烷基；R6是-NR7R8，其中R7和R8各自獨立地選自氫，R7和R8至少有一個不是氫，-(CH2)1-10Z，-C(＝Q)XR11，或-S(O)1-2R19。
更優選的是治療對抑制核因子-κB轉錄因子有應答的疾病或障礙的方法，包括將式II的磺酰氨基羰基衍生物或其藥學上可接受的鹽對需要治療的患者給藥，其中R7是氫，R8是-C(＝O)CR17R18Z，其中Z是NH2，R17和R18之一是天然存在的氨基酸的側鏈，另一個是氫。
還優選的是治療對抑制核因子-κB轉錄因子有應答的疾病或障礙的方法，包括將式II的磺酰氨基羰基衍生物或其藥學上可接受的鹽對需要治療的患者給藥，其中R1是氫或1至4個碳原子的烷基；R2至R5各自是1至4個碳原子的烷基；R6是NR7R8，其中R7和R8與它們所連接的氮一起構成選自下組的環 其中R14和R15各自獨立地選自氫、烷基和苯基；和 其中R16是氫、烷基或苯基。
還優選的是治療對抑制核因子-κB轉錄因子有應答的疾病或障礙的方法，包括將式II的磺酰氨基羰基衍生物或其藥學上可接受的鹽對需要治療的患者給藥，其中R1是氫或1至4個碳原子的烷基；R2至R5各自是1至4個的烷基；R6是NR7R8，其中R7和R8之一是氫，另一個是S(O)1-2R19，其中R19是烷基、未取代或取代的苯基、萘基或雜芳族環。
更優選的是使用式II化合物或其藥學上可接受的鹽的本發明方法，其中R1是氫或1至4個碳的烷基；R2至R5是1至4個碳的烷基；R6是-C(＝O)XR11或-CH2R13，其中X、R11和R13是如上關于式II所定義的。
還優選的是治療對抑制核因子-κB轉錄因子有應答的疾病或障礙的方法，包括將式II的磺酰氨基羰基衍生物或其藥學上可接受的鹽對需要治療的患者給藥，其中R1是氫或1至4個碳原子的烷基；R2至R5是1至4個碳原子的烷基；R6是-O-(CH2)1-10Z，-O-C(＝O)R11，-SH，-SCN，-S(CH2)1-10Z，或-S(O)1-2R12，其中Z、R11和R12是如上關于式II所定義的。
還優選的是治療對抑制核因子-κB轉錄因子有應答的疾病或障礙的方法，包括將式II的磺酰氨基羰基衍生物或其藥學上可接受的鹽對需要治療的患者給藥，其中R1是氫或1至4個碳原子的烷基；R2至R5是1至4個碳原子的烷基；R6是O(CH2)1-10NR9R10，其中R9和R10是如上關于式II所定義的。
尤其優選的是治療對抑制核因子-κB轉錄因子有應答的疾病或障礙的方法，包括將式II的磺酰氨基羰基衍生物或其藥學上可接受的鹽對需要治療的患者給藥，選自6-(3，5-二異丙基-4-{[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]氨磺酰氧基}-苯基)-己酸乙酯；3-[3-(3，5-二異丙基-4-{[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]氨磺酰氧基}-苯基)-脲基]-丙酸乙酯；{[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-2，6-二異丙基-苯基]-乙酰基}-氨基磺酸2，6-二異丙基-苯基酯；[2-(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-((S)-2-氨基-4-甲基-戊酰氨基)-2，6-二異丙基-苯基酯；與三氟乙酸所生成的化合物；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-(3-叔丁基-脲基)-2，6-二異丙基-苯基酯；[2-(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-(3-氨基-丙酰氨基)-2，6-二異丙基-苯基酯；與三氟乙酸所生成的化合物；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-(2-氰基-乙烯基)-2，6-二異丙基-苯基酯；[2-(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-((S)-2-氨基-3-羥基-丙酰氨基)-2，6-二異丙基-苯基酯；與三氟乙酸所生成的化合物；[2-(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-((S)-2-氨基-4-氨基甲酰基-丁酰氨基)-2，6-二異丙基-苯基酯；與三氟乙酸所生成的化合物；[2-(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰氨基)-2，6-二異丙基-苯基酯；與三氟乙酸所生成的化合物；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-[3-(3，5-二氯-苯基)-硫脲基]-2，6-二異丙基-苯基酯；(S)-[5-叔丁氧羰基氨基-5-(3，5-二異丙基-4-{[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]氨磺酰氧基}-苯基氨基甲酰基)-戊基]-氨基甲酸叔丁酯；(S)-[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-(2，6-二氨基-己酰氨基)-2，6-二異丙基-苯基酯二鹽酸鹽；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-(2-叔丁氧羰基氨基-乙酰氨基)-2，6-二異丙基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-(2-氨基-乙酰氨基)-2，6-二異丙基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-(2-叔丁氧羰基氨基-4-甲硫基-丁酰氨基)-2，6-二異丙基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-(2-氨基-4-甲硫基-丁酰氨基)-2，6-二異丙基-苯基酯三氟乙酸鹽；3-[3-(3，5-二異丙基-4-{[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]氨磺酰氧基}-苯基)-脲基]-丙酸乙酯；3-[3-(3，5-二異丙基-4-{[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]氨磺酰氧基}-苯基)-脲基]-丙酸；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-[2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰氨基]-2，6-二異丙基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-(5-氨基-戊酰氨基)-2，6-二異丙基-苯基酯三氟乙酸鹽(1∶1)；(D)-[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-(2-氨基-丙酰氨基)-2，6-二異丙基-苯基酯三氟乙酸鹽(1∶1)；
(L)-[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-(2-氨基-丙酰氨基)-2，6-二異丙基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-2，6-二異丙基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-(3-二甲氨基-丙氧基)-2，6-二異丙基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-(3-二甲氨基-丙氧基)-2，6-二異丙基-苯基酯鹽酸鹽；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-(3-氨基-丙氧基)-2，6-二異丙基-苯基酯鹽酸鹽；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二異丙基-4-氰硫基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-氰基-2，6-二異丙基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-[(2-氨基-乙酰氨基)-甲基]-2，6-二異丙基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-(芐氨基-甲基)-2，6-二異丙基-苯基酯一鹽酸鹽；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-氨基甲酰基-2，6-二異丙基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-羥甲基-2，6-二異丙基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-乙酰氨基-2，6-二異丙基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-(2-羥基-乙氨基)-2，6-二異丙基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-[3-(2，6-二異丙基-苯基)-脲基]-2，6-二異丙基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二異丙基-4-(3-苯基-脲基)-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二異丙基-4-(噻吩-2-磺酰氨基)-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-(5-二甲氨基-萘-1-磺酰氨基)-2，6-二異丙基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二異丙基-4-甲磺酰氨基-苯基酯；6-(3，5-二異丙基-4-{[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]氨基磺酰氧基}-苯基)-己酸乙酯；和6-(3，5-二異丙基-4-{[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]氨基磺酰氧基}-苯基)-己酸。
還優選的是治療對抑制核因子-κB轉錄因子有應答的疾病或障礙的方法，包括將磺酰氨基羰基衍生物或其藥學上可接受的鹽對需要治療的患者給藥，選自(9H-呫噸-9-羰基)-氨基磺酸2，6-二異丙基-苯基酯；((E)-2-甲基-3-苯基-丙烯酰基)-氨基磺酸2，6-二異丙基-苯基酯；和(2-氧代-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基磺酸2，6-二異丙基-苯基酯。
美國專利No.5,254,715及其分案5,336,690所公開的磺酰氨基羰基衍生物在本發明中也是有用的，二者均引用在此作為參考文獻。因而，本發明的另一種實施方式是治療對抑制核因子-κB轉錄因子有應答的疾病或障礙的方法，包括將磺酰氨基羰基衍生物對需要治療的患者給藥，選自氨基甲酸，[(苯氨基)磺酰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基甲酸，[(苯氨基)磺酰基]-，2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基酯；氨基甲酸，[(苯氨基)磺酰基]-，2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基酯；
氨基甲酸，[(二癸氨基)磺酰基]-，2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基酯；氨基甲酸，[[雙(1-甲基乙基)氨基]磺酰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基甲酸，[(二戊氨基)磺酰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基甲酸，[[(二苯甲基)氨基]磺酰基]甲基-，2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基酯；DL-色氨酸，]a/-甲基-N-[[[(三環并[3.3.1.13，7]癸-2-基氧基)羰基]氨基]磺酰基]-，甲基酯；氨基甲酸，磺酰基雙-，雙[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]酯；氨基甲酸，[[[2-(苯甲基)苯基]氨基]磺酰基]-，2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基酯；甲基[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；十二烷基[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲氧基苯基[[(2，2-二苯乙基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲氧基苯基[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基-[[(二苯甲基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基[[(2，2-二苯乙基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基[[雙(苯甲基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[(二苯基-氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[(二丁基-氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；
2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[[雙(苯甲基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[(1H-苯并咪唑-2-基氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[[(2，2-二苯乙基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[[(二苯甲基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基-苯基[[(二苯甲基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基-苯基[[[雙(2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基-苯基[[(2，2-二苯乙基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基-苯基[(二丁氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基-苯基[(二戊氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基-苯基[[雙(1-甲基乙基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基-苯基[(二己氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基-苯基[(己氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基-苯基[[甲基(2-苯乙基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基-苯基[[[雙-3-(二甲氨基)丙基]氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基-苯基[(甲基辛基氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基-[[雙[(四氫-2-呋喃基)甲基]氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基-苯基[(二辛氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基-苯基[[[甲基2-(2-吡啶基)乙基]氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；鹽酸鹽；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基-苯基[[[甲基2-(2-吡啶基)乙基]氨基]磺酰基]氨基甲酸酯，鈉鹽；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基-苯基[(十二烷基氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[[雙(1-甲基乙基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[[(1-甲基乙基)苯基甲基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[(己基-氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[(二辛基-氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[[環己基(1-甲基乙基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[(甲基-辛氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[(二己基-氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；十二烷基[[(2，4，6-三甲氧基苯基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯(4-嗎啉基磺酰基)氨基甲酸；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯(1-哌啶基磺酰基)氨基甲酸；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯(1-吡咯烷基磺酰基)氨基甲酸；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯[(2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)磺酰基]氨基甲酸；
2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[(二丁氨基)磺酰基]氨基甲酸酯一鈉鹽；和2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基[[(二苯甲基)氨基]磺酰基]甲基氨基甲酸酯。
美國專利No.5,214,206及其分案5,288,757所公開的磺酰氨基羰基衍生物在本發明中也是有用的，二者均引用在此作為參考文獻。因而，本發明的另一種實施方式是治療對抑制核因子-κB轉錄因子有應答的疾病或障礙的方法，包括將磺酰氨基羰基衍生物對需要治療的患者給藥，選自脲，N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(二丙氨基)磺酰基]-；脲，N-(2，2-二甲基-4-苯基-1，3-二噁烷-5-基)-N’-[[(三環[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]磺酰基]-，(4S-順式)-；脲，N-(2，2-二甲基-4-苯基-1，3-二噁烷-5-基)-N’-[[(2，2-二甲基-4-苯基-1，3-二噁烷-5-基)氨基]磺酰基]-，立體異構體；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[[雙(1-甲基乙基)氨基]磺酰基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[[(二苯甲基)氨基]磺酰基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(二苯氨基)磺酰基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(二丁氨基)磺酰基]脲；N-[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]磺酰基]-N’-(二苯甲基)脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]磺酰基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[[(2，2-二苯乙基)氨基]磺酰基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(9H-芴-9-基氨基)磺酰基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[[雙(苯甲基)氨基]磺酰基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[[(1-甲基乙基)(苯甲基)氨基]磺酰基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(二辛氨基)磺酰基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(4-苯基-1-哌啶基)磺酰基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(二己氨基)磺酰基]脲；N-[[雙[3-(二甲氨基)丙基]氨基]磺酰基]-N’-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(己氨基)磺酰基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[[雙-[(四氫-2-呋喃基)甲基]氨基]磺酰基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(二乙氨基)磺酰基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(甲基辛基氨基)磺酰基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[[環己基(1-甲基乙基)氨基]磺酰基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(二戊氨基)磺酰基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[[雙(2-甲基丙基)氨基]磺酰基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[[乙基(2-丙烯基)氨基]磺酰基]脲；N-[[雙(3-甲基丁基)氨基]磺酰基]-N’-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(二癸氨基)磺酰基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(二-十二烷基氨基)氨磺酰基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(二異丙氨基)磺酰基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(二環己氨基)磺酰基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(甲基十八烷基氨基)磺酰基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(二-2-丙烯氨基)磺酰基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[[(1，1-二甲基乙基)(1-甲基乙基)氨基]磺酰基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[[雙(1-甲基丙基)氨基]磺酰基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(甲基十四烷基氨基)磺酰基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-(1-吡咯烷基磺酰基)脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-(1-哌啶基磺酰基)脲；N’-[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]磺酰基]-N，N-雙(苯甲基)脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(二丁氨基)磺酰基]脲；一鈉鹽；和N’-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N-甲基-[(二丁氨基)磺酰基]脲。
美國專利No.5,198,466及其分案5,364,882所公開的磺酰氨基羰基衍生物在本發明中也是有用的，二者均引用在此作為參考文獻。因而，本發明的另一種實施方式是治療對抑制核因子-κB轉錄因子有應答的疾病或障礙的方法，包括將磺酰氨基羰基衍生物對需要治療的患者給藥，選自氨基磺酸，[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]氨基]羰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸，[[[[1-[4-(二甲氨基)苯基]環戊基]甲基]氨基]羰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；(2，3-二氫-吲哚-1-羰基)-氨基磺酸2，6-二異丙基-苯基酯；氨基磺酸，[[(三苯甲基)氨基]羰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；
十八烷基[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]羰基]氨基磺酸酯；十二烷基-N-[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]羰基]氨基磺酸酯；癸基[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]羰基]氨基磺酸酯；(±)1-甲基庚基[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]羰基]氨基磺酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]羰基]氨基磺酸酯；(±)1-甲基十一烷基[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]羰基]氨基磺酸酯；和十二烷基[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]羰基]氨基磺酸酯；鈉鹽。
美國專利No.5,245,068及其分案5,384,328所公開的磺酰氨基羰基衍生物在本發明中也是有用的，二者均引用在此作為參考文獻。因而，本發明的另一種實施方式是治療對抑制核因子-κB轉錄因子有應答的疾病或障礙的方法，包括將磺酰氨基羰基衍生物對需要治療的患者給藥，選自氨基甲酸，[(十二烷基氧基)磺酰基]-，十二烷基酯；氨基甲酸，[(十二烷基氧基)磺酰基]-，[1，1’3’，1”-三聯苯]-2’-基酯；氨基硫代甲酸(carbamothioic acid)，[(十二烷基氧基)磺酰基]-，S-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]酯；氨基甲酸，(苯氧基磺酰基)-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基甲酸，[(2，6-二甲基苯氧基)磺酰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；
氨基甲酸，[(2，6-二氟苯氧基)磺酰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基甲酸，[(十六烷基氧基)磺酰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，2，6-二甲氧基苯基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，1-甲基庚基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)-4-硝基苯基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，1，2-乙二基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，1，2，3-丙三基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，4-溴-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，[1，1’3’，1”-三聯苯]-2’-基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲氧基苯基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，4-氟-2，3，5，6-四(1-甲基乙基)苯基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，4-氯-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；豆甾-5，22-二烯-3-醇，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]氨基甲酸酯，(3α)-；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基酯；豆甾烷-3-醇，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]氨基甲酸酯，(3α)-；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，4-甲氧基-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯；氨基甲酸，[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基甲酸，[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，2，4，6-三(1，1-二甲基乙基)苯基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，4-[[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]二硫]-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，2，4-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，4-[(二甲氨基)甲基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，三環[3.3.1.13，7]癸-2-基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，4-羥基-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，環己基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，3，3’，5，5’-四(1-甲基乙基)[1，1’-聯苯]-4，4’-二基酯；氨基甲酸，[[4-羥基-2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，三環[3.3.1.13，7]癸-1-基酯；
氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，2-(1，1-二甲基乙基)-6-甲基苯基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，5-甲基-2-(1-甲基乙基)環己基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，S-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，(2，6-二乙基苯基)甲基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，(2S，6S)-2，6-雙(1-甲基乙基)環己基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，4-(1，1-二甲基乙基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，4-氟苯基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，2，4-二氟苯基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，五氟苯基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，2，6-二氟苯基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，(2R，6S)-2，6-雙(1-甲基乙基)環己基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，2，3，5，6-四甲基苯基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，3-吡啶基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，2，6-二甲基苯基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，4-乙酰基-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，4-氟-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基(苯氧基磺酰基)氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[(己氧基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[(十二烷基氧基-磺酰基]氨基甲酸酯；十二烷基[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]-磺酰基]氨基甲酸酯；甲基[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]-磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[(己氧基)-磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[(十二烷基氧基)-磺酰基]氨基甲酸酯；和2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]-磺酰基]氨基甲酸酯。
美國專利No.5,254,589及其分案5,981,595所公開的磺酰氨基羰基衍生物在本發明中也是有用的，二者均引用在此作為參考文獻。因而，本發明的另一種實施方式是治療對抑制核因子-κB轉錄因子有應答的疾病或障礙的方法，包括將磺酰氨基羰基衍生物對需要治療的患者給藥，選自N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-(6-乙氧基-2-苯并噻唑基)磺酰基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-(2-十八烷基磺酰基)脲；N-[2，4，6-三甲氧基苯基]-N’-(2-十八烷基磺酰基)脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-(十四烷基磺酰基)脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-甲基-N’-(十四烷基磺酰基)脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-(十二烷基磺酰基)脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-(十六烷基磺酰基)脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-甲基-N’-(十二烷基磺酰基)脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-(十三烷基磺酰基)脲；N-[2，4，6-三甲氧基苯基]-N’-(十六烷基磺酰基)脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-(2-甲基-2-十五烷基磺酰基)脲；N-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基-N’-(十二烷基磺酰基)脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-(1-苯基-1-十四烷基磺酰基)脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-(1-苯基-1-壬磺酰基)脲；和N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-(2-癸磺酰基)脲。
本發明方法排除下列磺酰氨基羰基衍生物脲，N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(二甲氨基)磺酰基]-；氨基磺酸，[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]羰基]-，己基酯；脲，N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[[甲基(2-苯乙基)氨基]磺酰基]-；氨基甲酸，[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，一鹽酸鹽；脲，N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(丁基甲基氨基)磺酰基]-；脲，N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[[(1-甲基乙基)氨基]磺酰基]-；脲，N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(丁基乙基氨基)磺酰基]-；氨基甲酸，[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]磺酰基]-，[1，1’3’，1”-三聯苯]-2’-基酯；
氨基甲酸，[(2，6-二甲氧基苯氧基)磺酰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基甲酸，[(2，4-二氟苯氧基)磺酰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基甲酸，[(2，4，6-三甲氧基苯氧基)磺酰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基甲酸，[(2，6-二甲氧基苯氧基)磺酰基]-，2，6-二甲氧基苯基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]甲基-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，乙基酯，鈉鹽；[3-(2，4，6-三異丙基苯基)丙酰基]氨基磺酸2，6-二異丙基苯基酯；[氟-(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸2，6-二異丙基苯基酯；[(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸[1，1’3’，1”]三聯苯-2’-基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，4-氯苯基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，(3-吡啶基)甲基酯；[(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸4-氯-2，6-二異丙基苯基酯；[(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸2，6-二異丙基-4-(3-苯基-硫脲基)苯基酯；[(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸4-甲酰基-2，6-二異丙基苯基酯；[2-(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸4-((R)-2-氨基-4-甲基-戊酰氨基)-2，6-二異丙基苯基酯；與三氟乙酸所生成的化合物；[(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸4-[雙-(2-羥基乙基)氨基]-2，6-二異丙基苯基酯；[(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸2，6-二異丙基-4-氨磺酰基苯基酯；苯乙酰胺，N-[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]磺酰基]-2，4，6-三(1-甲基乙基)-；[2-(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸2，6-二異丙基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)苯基酯；與一般的無機中性組分所生成的化合物；[2-(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸4-氨基甲基-2，6-二異丙基苯基酯；與一般的無機中性組分所生成的化合物；[2-(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸4-((S)-2-氨基-3-苯基-丙酰氨基)-2，6-二異丙基苯基酯；與三氟乙酸所生成的化合物；[2-(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸4-((S)-2-氨基-3-甲基-戊酰氨基)-2，6-二異丙基苯基酯；與三氟乙酸所生成的化合物；(2，3-二苯基丙烯酰基)氨基磺酸3，4-二氯苯基酯；(4-苯基-丁-3-烯酰基)氨基磺酸2，6-二異丙基苯基酯；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-苯甲基-N’-(十四烷基磺酰基)脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-(辛磺酰基)脲；N-(2，4-二氟苯基)-N’-(十四烷基磺酰基)脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-(癸磺酰基)脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-(2-十五烷基磺酰基)脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[[6-(2，3-二氫-1，3-二氧代-1H-異吲哚-2-基)己基]磺酰基]脲；N-[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基-羰基]-14-廿七烷磺酰胺；和N-[2，4，6-三甲氧基苯基]-N’-(十四烷基磺酰基)脲。
本發明的另一種實施方式是抑制動物NF-κB轉錄因子的方法，包括將NF-κB抑制量的磺酰氨基羰基衍生物或其藥學上可接受的鹽對該動物給藥。
另一種發明實施方式是磺酰氨基羰基衍生物或其藥學上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物用于治療對抑制核因子-κB轉錄因子有應答的疾病或障礙。
另一種發明實施方式是藥物組合物，包含核因子-κB轉錄因子抑制量的磺酰氨基羰基衍生物或其藥學上可接受的鹽。
本發明的另一種實施方式是治療對抑制核因子-κB轉錄因子有應答的疾病或障礙的方法，包括將磺酰氨基羰基衍生物或其藥學上可接受的鹽對需要治療的患者給藥，其中所要治療的疾病或障礙是類風濕性關節炎、骨關節炎、自體免疫疾病、牛皮癬、哮喘、心血管疾病、急性冠脈綜合征、充血性心力衰竭、阿爾茨海默氏病、多發性硬化、癌癥、II型糖尿病、代謝性X綜合征或炎性腸疾病。
優選的是治療對抑制核因子-κB轉錄因子有應答的疾病或障礙的方法，包括將磺酰氨基羰基衍生物或其藥學上可接受的鹽對需要治療的患者給藥，其中所要治療的疾病或障礙是類風濕性關節炎、骨關節炎、系統性紅斑狼瘡、Grave氏病、重癥肌無力、胰島素抗性、自身免疫溶血性貧血、伴有抗膠原抗體(Abs)的硬皮病、惡性貧血、糖尿病、牛皮癬、哮喘、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、不穩定絞痛、充血性心力衰竭、阿爾茨海默氏病、多發性硬化、癌癥、II型糖尿病、代謝性X綜合征或炎性腸疾病。
更優選的是治療對抑制核因子-κB轉錄因子有應答的疾病或障礙的方法，包括將磺酰氨基羰基衍生物或其藥學上可接受的鹽對需要治療的患者給藥，其中所要治療的疾病或障礙是類風濕性關節炎。
還更優選的是治療對抑制核因子-κB轉錄因子有應答的疾病或障礙的方法，包括將磺酰氨基羰基衍生物或其藥學上可接受的鹽對需要治療的患者給藥，其中所要治療的疾病或障礙是骨關節炎。
還更優選的是治療對抑制核因子-κB轉錄因子有應答的疾病或障礙的方法，包括將磺酰氨基羰基衍生物或其藥學上可接受的鹽對需要治療的患者給藥，其中所要治療的疾病或障礙是胰島素抗性。
還更優選的是治療對抑制核因子-κB轉錄因子有應答的疾病或障礙的方法，包括將磺酰氨基羰基衍生物或其藥學上可接受的鹽對需要治療的患者給藥，其中所要治療的疾病或障礙是哮喘。
還更優選的是治療對抑制核因子-κB轉錄因子有應答的疾病或障礙的方法，包括將磺酰氨基羰基衍生物或其藥學上可接受的鹽對需要治療的患者給藥，其中所要治療的疾病或障礙是動脈粥樣硬化。
還更優選的是治療對抑制核因子-κB轉錄因子有應答的疾病或障礙的方法，包括將磺酰氨基羰基衍生物或其藥學上可接受的鹽對需要治療的患者給藥，其中所要治療的疾病或障礙是心肌梗塞。
還更優選的是治療對抑制核因子-κB轉錄因子有應答的疾病或障礙的方法，包括將磺酰氨基羰基衍生物或其藥學上可接受的鹽對需要治療的患者給藥，其中所要治療的疾病或障礙是不穩定絞痛。
還更優選的是治療對抑制核因子-κB轉錄因子有應答的疾病或障礙的方法，包括將磺酰氨基羰基衍生物或其藥學上可接受的鹽對需要治療的患者給藥，其中所要治療的疾病或障礙是充血性心力衰竭。
還更優選的是治療對抑制核因子-κB轉錄因子有應答的疾病或障礙的方法，包括將磺酰氨基羰基衍生物或其藥學上可接受的鹽對需要治療的患者給藥，其中所要治療的疾病或障礙是阿爾茨海默氏病。
還更優選的是治療對抑制核因子-κB轉錄因子有應答的疾病或障礙的方法，包括將磺酰氨基羰基衍生物或其藥學上可接受的鹽對需要治療的患者給藥，其中所要治療的疾病或障礙是癌癥。
還更優選的是治療對抑制核因子-κB轉錄因子有應答的疾病或障礙的方法，包括將磺酰氨基羰基衍生物或其藥學上可接受的鹽對需要治療的患者給藥，其中所要治療的疾病或障礙是炎性腸疾病。
還更優選的是治療對抑制核因子-κB轉錄因子有應答的疾病或障礙的方法，包括將磺酰氨基羰基衍生物或其藥學上可接受的鹽對需要治療的患者給藥，其中所要治療的疾病或障礙是多發性硬化。
還更優選的是治療對抑制核因子-κB轉錄因子有應答的疾病或障礙的本發明方法，包括將磺酰氨基羰基衍生物或其藥學上可接受的鹽對需要治療的患者給藥，其中所要治療的疾病或障礙是II型糖尿病。
還更優選的是治療對抑制核因子-κB轉錄因子有應答的疾病或障礙的本發明方法，包括將磺酰氨基羰基衍生物或其藥學上可接受的鹽對需要治療的患者給藥，其中所要治療的疾病或障礙是代謝性X綜合征。
本發明的另一種實施方式是用于體外篩選化合物抑制NF-κB介導基因轉錄的能力的方法，包括利用熒光檢測法分析含有經過刺激的NF-κB的測定混合物。
優選的是用于體外篩選化合物抑制NF-κB介導基因轉錄的能力的方法，包括利用熒光檢測法分析含有經過刺激的NF-κB的測定混合物，其中該測定是一種基于細胞的測定法。
還優選的是用于體外篩選化合物抑制NF-κB介導基因轉錄的能力的方法，包括利用熒光檢測法分析含有經過刺激的NF-κB的測定混合物，其中該測定是一種基于細胞的測定法，并且是以高通量篩選模式進行的。
更優選的是用于體外篩選化合物抑制NF-κB介導基因轉錄的能力的方法，包括利用熒光檢測法分析含有經過刺激的NF-κB的測定混合物，其中該測定包括步驟a)將NF-κB結合位點和含有cDNA的質粒載體穩定地轉染至細胞內，該cDNA編碼能夠裂解無熒光底物產生熒光裂解產物的酶、能夠裂解熒光底物產生無熒光裂解產物的酶或能夠裂解熒光底物產生熒光裂解產物的酶；步驟b)將步驟a)的細胞平板接種在培養液中；步驟c)培養步驟b)的經過平板接種的細胞混合物；步驟d)用細胞因子或細胞因子與試驗其NF-κB抑制作用的化合物的混合物刺激步驟c)的細胞；步驟e)向步驟d)的經過刺激的細胞中加入熒光顯示劑；和步驟f)用熒光檢測法分析步驟e)的混合物。
進而更優選的是用于體外篩選化合物抑制NF-κB介導基因轉錄的能力的方法，包括利用熒光檢測法分析含有經過刺激的NF-κB的測定混合物，該測定包括步驟a)將NF-κB結合位點和含有cDNA的質粒載體穩定地轉染至細胞內，該cDNA編碼能夠裂解無熒光底物產生熒光裂解產物的酶、能夠裂解熒光底物產生無熒光裂解產物的酶或能夠裂解熒光底物產生熒光裂解產物的酶；步驟b)將步驟a)的細胞平板接種在培養液中；步驟c)培養步驟b)的經過平板接種的細胞混合物；步驟d)用細胞因子或細胞因子與試驗其NF-κB抑制作用的化合物的混合物刺激步驟c)的細胞；步驟e)向步驟d)的經過刺激的細胞中加入熒光顯示劑；和步驟f)用熒光檢測法分析步驟e)的混合物，其中在步驟a)中經歷轉染的細胞是ECV-304細胞；在步驟a)中被轉染的cDNA編碼β-內酰胺酶；在步驟a)中被轉染的NF-κB結合位點是HIV NF-κB結合位點；在步驟c)中所采用的細胞因子是TNF-α或IL-1β；或者在步驟e)中所采用的熒光顯示劑是CCF2染劑。
發明的詳細說明正如上文所討論的，本發明提供治療對抑制核因子-κB轉錄因子有應答的疾病或障礙的本發明方法，包括將磺酰氨基羰基衍生物或其藥學上可接受的鹽對需要治療的患者給藥。
如上所述，有些可用于本發明方法的磺酰氨基羰基衍生物也是ACAT酶的抑制劑，因此已經證明具有體內血清與血漿膽固醇和Lp(a)調節活性，不過在這些活性與磺酰氨基羰基衍生物抑制NF-κB介導轉錄、由此治療對抑制NF-κB有應答的疾病與障礙的能力之間不存在關聯。
上式I中，具有1至20個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴鏈的說明性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、正十一烷基、正十二烷基、正十六烷基、2，2-二甲基十二烷基、2-十四烷基和正十八烷基。
具有1至20個碳原子并且具有1至3條雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈的說明性實例包括乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-戊烯基、2-辛烯基、5-壬烯基、4-十一碳烯基、5-十七碳烯基、3-十八碳烯基、9-十八碳烯基、2，2-二甲基-11-二十碳烯、9，12-十八碳二烯基和十六碳烯基。
具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基例如包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、叔丁氧基和戊氧基。
如式I所用的具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基的說明性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正戊基、正丁基和叔丁基。
如式I所用的環烷基的說明性實例包括環戊基、環己基、環辛基、四氫萘基和1-或2-金剛烷基。
螺環烷基例如是螺環丙基、螺環丁基、螺環戊基和螺環己基。
芳基烷基的說明性實例是芐基、苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基、4-苯丁基、2-苯丁基、3-苯丁基、二苯甲基、2，2-二苯乙基和3，3-二苯丙基。
上式II中，具有1至10個碳原子的直鏈或支鏈碳鏈的說明性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基和正辛基。
烷氧基表示具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈基團，例如包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、叔丁氧基和戊氧基。
天然(必需)氨基酸是纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、蘇氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、賴氨酸、丙氨酸、精氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、甘氨酸、組氨酸、脯氨酸、絲氨酸、酪氨酸、天冬酰胺和谷氨酰胺。
優選的天然氨基酸是纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、蘇氨酸、賴氨酸、丙氨酸、甘氨酸、絲氨酸、天冬酰胺和谷氨酰胺。
苯基、萘基和雜芳族環是未取代的或者被1至5個取代基取代，取代基選自1至6個碳的烷基、烷氧基、鹵素、硝基、氰基、羧酸與烷基酯、氨基和羥基。
雜芳族環例如是2-、3-或4-吡啶基；2-、4-或5-嘧啶基；2-或3-噻吩基；異喹啉、喹啉、吡咯、吲哚和噻唑。
短語“磺酰氨基羰基衍生物”表示具有下列結構基序之一的化合物基序字母 基序結構 其中Q是O或S 美國專利No.5,254,715及其分案5,336,690描述了具有結構基序A的磺酰氨基羰基衍生物。
美國專利No.5,214,206及其分案5,288,757描述了具有結構基序B的磺酰氨基羰基衍生物。
美國專利No.5,198,466及其分案5,364,882描述了具有結構基序C的磺酰氨基羰基衍生物。
美國專利No.5,245,068及其分案5,384,328描述了具有結構基序D的磺酰氨基羰基衍生物。
美國專利No.5,491,172及其分案5,633,287和美國專利No.6,093,744描述了具有結構基序E的磺酰氨基羰基衍生物。
美國專利No.5,254,589及其后續5,981,595描述了具有結構基序F的磺酰氨基羰基衍生物。
短語“NF-κB抑制量”表示磺酰氨基羰基衍生物或其藥學上可接受的鹽足以抑制特定動物或動物群體NF-κB轉錄因子的量。例如在人或其他哺乳動物中，按照下述方法體外測量NF-κB活性，可以在實驗室環境中用實驗方法測定NF-κB抑制量。或者，按常規方法測量受疾病影響的情感，可以體內測定受治療動物的NF-κB抑制量。在臨床環境中，關于特定的所要抑制的NF-κB轉錄因子和所要治療的患者，可以按照美國食品與藥品管理局或相當的外國機構的規定測定NF-κB抑制量。
短語“自體免疫疾病”表示在《Merck診斷與治療手冊》第16版，Robert Berkow ed.，Merck Research Laboratories，Rahway，NewJersey，1992，p.340的“公認的自體免疫障礙”表20-3中分為“非常可能的”或“很可能的”疾病，引用在此作為參考文獻。分為非常可能的疾病包括系統性紅斑狼瘡、Grave氏病、重癥肌無力、胰島素抗性和自體免疫溶血性貧血，不一而足。分為很可能的疾病包括類風濕性關節炎、伴有抗膠原抗體(Abs)的硬皮病、惡性貧血和有些糖尿病，不一而足。
心血管疾病包括但不限于動脈粥樣硬化和急性冠脈綜合征。
急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome)包括但不限于心肌梗塞和不穩定絞痛。
術語“患者”表示哺乳動物，包括人、貓、狗、羊、豬、馬和牛。
術語“動物”表示哺乳動物，包括人、貓、狗、羊、牛、馬、豬、大鼠、小鼠、豚鼠、兔、猴和它們的轉基因變體。
術語“包含”與術語“包括”、“含有”或“以……為特征”是同義的，是包含的或開放式的，不排除另外的未列舉的要素或方法步驟在其所限定的發明范圍之外。
短語“由……組成”是封閉式的，排除本發明說明書沒有指定的任何要素、步驟或成分。
短語“基本上由……組成”限制其所限定的發明范圍為指定的要素或步驟和在實質上不影響發明的基本與新穎特征的其他要素或步驟。
有些可用于本發明的化合物可能具有手性中心，在這種情況下，所有它們的立體異構體、包括個別的立體異構體和對映體或非對映體的混合物在內都包括在可用于本發明的磺酰氨基羰基衍生物的范圍之內。
有些可用于本發明的化合物能夠進一步生成無毒的藥學上可接受的酸加成鹽和/或堿鹽。所有這些形式都在可用于本發明的化合物的范圍之內。
例如，可用于本發明的化合物的藥學上可接受的酸加成鹽包括從無機酸衍生的無毒的鹽，無機酸例如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸、亞磷酸等，以及從有機酸衍生的鹽，有機酸例如脂族一元與二元羧酸、苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸、鏈烷二酸、芳族酸、脂族與芳族磺酸等。這樣的鹽因而包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等。還涵蓋氨基酸的鹽，例如精氨酸鹽等，和葡萄糖酸鹽、半乳糖醛酸鹽(例如參見Berge S.M.等“藥物鹽類”《藥物科學雜志》1977；661-19)。
含有堿性官能團的可用于本發明的化合物的酸加成鹽是這樣制備的，使磺酰氨基羰基衍生物的游離堿形式與足量所需的酸接觸，酸的量通常是1摩爾當量，按常規方式生成鹽。
可用于本發明的化合物的藥學上可接受的堿鹽是與金屬陽離子或胺生成的，金屬陽離子例如堿金屬與堿土金屬陽離子，胺例如有機胺。作為陽離子使用的金屬實例是鈉、鉀、鎂、鈣等。適合的胺的實例是N，N-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、二環己胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普魯卡因(例如參見Berge，出處同上，1977)。
含有酸性官能團的可用于本發明的化合物的堿鹽是這樣制備的，使磺酰氨基羰基衍生物的游離酸形式與足量所需的堿接觸，堿的量通常是1摩爾當量，按常規方式生成鹽。
某些可用于本發明的化合物可能存在未溶劑化形式以及溶劑化形式，包括水合形式。一般來說，溶劑化形式、包括水合形式在內等同于未溶劑化形式，都涵蓋在可用于本發明的化合物范圍之內。
可用于本發明的磺酰氨基羰基衍生物的實施例如下。實施例是出于例證的目的，無論如何不被解釋為限制發明范圍。
實施例1氨基甲酸，[[(二苯甲基)氨基]磺酰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯實施例2氨基甲酸，[[(二苯甲基)氨基]磺酰基]-，2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基酯實施例3氨基甲酸，[[(二苯甲基)氨基]磺酰基]-，2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基酯實施例4氨基甲酸，[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]磺酰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯實施例5氨基甲酸，[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]磺酰基]-，2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基酯實施例6氨基甲酸，[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]磺酰基]-，2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基酯實施例7
脲，N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]磺酰基]-實施例8脲，N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[[(二苯甲基)氨基]磺酰基]-實施例9脲，N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[[(2，2-二苯乙基)氨基]磺酰基]-實施例10氨基甲酸，[[(2，2-二苯乙基)氨基]磺酰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯實施例11氨基甲酸，[[(2，2-二苯乙基)氨基]磺酰基]-，2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基酯實施例12氨基甲酸，[[(2，2-二苯乙基)氨基]磺酰基]-，2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基酯實施例13氨基甲酸，[(苯氨基)磺酰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯實施例14氨基甲酸，[(苯氨基)磺酰基]-，2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基酯實施例15氨基甲酸，[(苯氨基)磺酰基]-，2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基酯實施例16氨基甲酸，[(1H-苯并咪唑-2-基氨基)磺酰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯實施例17
N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[[雙(苯甲基)氨基]磺酰基]脲實施例18N-[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]磺酰基]-N’-(二苯甲基)脲實施例19N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(9H-芴-9-基氨基)磺酰基]脲實施例20N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[[雙(1-甲基乙基)氨基]磺酰基]脲實施例21N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(二丁氨基)磺酰基]脲實施例22N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[[(1-甲基乙基)-(苯甲基)氨基]磺酰基]脲實施例23N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(二辛氨基)磺酰基]脲實施例24氨基甲酸，[[雙(苯甲基)氨基]磺酰基]-，2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基酯實施例25氨基甲酸，[[雙(苯甲基)氨基]磺酰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯實施例26氨基甲酸，[(二苯氨基)磺酰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯實施例27氨基甲酸，[(二丁氨基)磺酰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯實施例28
氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯實施例29N’-[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]磺酰基]-N，N-雙(苯甲基)脲實施例30氨基甲酸，[(二丁氨基)磺酰基]-，2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基酯實施例31氨基甲酸，[(二戊氨基)磺酰基]-，2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基酯實施例32氨基甲酸，[[雙(1-甲基乙基)氨基]磺酰基]-，2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基酯實施例33氨基甲酸，[(二己氨基)磺酰基]-，2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基酯實施例34氨基甲酸，[(己氨基)磺酰基]-，2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基酯實施例35N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(4-苯基-1-哌啶基)磺酰基]脲實施例36N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(二己氨基)磺酰基]脲實施例37N-[[雙[3-(二甲氨基)丙基]氨基]磺酰基-N’-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]脲實施例38
氨基甲酸，[[甲基(2-苯乙基)氨基]磺酰基]-，2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基酯實施例39N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(己氨基)磺酰基]脲實施例40氨基甲酸，[[雙[3-(二甲氨基)丙基]氨基]磺酰基]-，2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基酯實施例41N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[[雙[(四氫-2-呋喃基)甲基]氨基]磺酰基]脲，(＝+/)-實施例42氨基甲酸，[[甲基[2-(2-吡啶基)乙基]氨基]磺酰基]-，2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基酯，一鹽酸鹽實施例43氨基甲酸，[(甲基辛基氨基)磺酰基]-，2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基酯實施例44脲，N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(二乙氨基)磺酰基]-實施例45脲，N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(甲基辛基氨基)磺酰基]-實施例46氨基甲酸，[(二辛氨基)磺酰基]-，2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基酯實施例47氨基甲酸，[[(2，2-二苯乙基)氨基]磺酰基]-，2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲氧基苯基酯實施例48氨基甲酸，(苯氧基磺酰基)-，2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基酯實施例49氨基甲酸，[(己氧基)磺酰基]-，2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基酯實施例50氨基甲酸，[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]磺酰基]-，2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲氧基苯基酯實施例51氨基甲酸，[(十二烷基氧基)磺酰基]-，2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基酯實施例52氨基甲酸，[(二癸氨基)磺酰基]-，2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基酯實施例53氨基甲酸，[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]磺酰基]-，十二烷基酯實施例54氨基甲酸，[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]磺酰基]-，甲基酯實施例55氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，十二烷基酯實施例56氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，甲基酯實施例57氨基甲酸，[(己氧基)磺酰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯實施例58氨基甲酸，(4-嗎啉基磺酰基)-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯實施例59
氨基甲酸，(1-哌啶基磺酰基)-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯實施例60氨基磺酸，[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]羰基]-，十八烷基酯實施例61氨基甲酸，[(十二烷基氧基)磺酰基]-，十二烷基酯實施例62氨基甲酸，[[雙(1-甲基乙基)氨基]磺酰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯實施例63脲，N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[[環己基(1-甲基乙基)氨基]磺酰基]-實施例64脲，N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(二戊氨基)磺酰基]-實施例65氨基甲酸，[[[(1-甲基乙基)苯甲基]氨基]磺酰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯實施例66氨基甲酸，(1-吡咯烷基磺酰基)-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯實施例67氨基甲酸，[(己氨基)磺酰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯實施例68脲，N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[[雙(2-甲基丙基)氨基]磺酰基]-實施例69氨基磺酸，[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]羰基]-，十二烷基酯實施例70脲，N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-(1-吡咯烷基磺酰基)-
實施例71脲，N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-(1-哌啶基磺酰基)-實施例72氨基甲酸，[(2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)磺酰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯實施例73脲，N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[[乙基(2-丙烯基)氨基]磺酰基]-實施例74脲，N-[[雙(3-甲基丁基)氨基]磺酰基]-N’-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-實施例75脲，N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(二癸氨基)磺酰基]-實施例76脲，N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(二-十二烷基氨基)磺酰基]-實施例77脲，N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(二丙基氨基)磺酰基]-實施例78脲，N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(二環己基氨基)磺酰基]-實施例79氨基甲酸，[[(2，4，6-三甲氧基苯基)氨基]磺酰基]-，十二烷基酯實施例80脲，N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(甲基十八烷基氨基)磺酰基]-實施例81脲，N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(二-2-丙烯基氨基)磺酰基]-實施例82脲，N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[[(1，1-二甲基乙基)(1-甲基乙基)氨基]磺酰基]-實施例83脲，N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[[雙(1-甲基丙基)氨基]磺酰基]-實施例84脲，N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(甲基十四烷基氨基)磺酰基]-實施例85氨基甲酸，[(二辛氨基)磺酰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯實施例86氨基甲酸，[[環己基(1-甲基乙基)氨基]磺酰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯實施例87氨基甲酸，[(甲基辛基氨基)磺酰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯實施例88氨基甲酸，[(二己氨基)磺酰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯實施例89氨基甲酸，[(二戊氨基)磺酰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯實施例90氨基磺酸，[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]羰基]-，癸基酯實施例91氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基酯實施例92氨基甲酸，[(十二烷基氧基)磺酰基]-，[1，1’3’，1”-三聯苯]-2’-基酯實施例93氨基硫代甲酸，[(十二烷基氧基)磺酰基]-，S-[2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基]酯實施例94氨基磺酸，[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]羰基]-，1-甲基庚基酯，(＝+/)-實施例95氨基磺酸，[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]羰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯實施例96氨基甲酸，[[(二苯甲基)氨基]磺酰基]-，2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基酯實施例97氨基甲酸，(苯氧基磺酰基)-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯實施例98氨基甲酸，[(2，6-二甲基苯氧基)磺酰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯實施例99脲，N’-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N-[(二丁氨基)磺酰基]-N-甲基-實施例100氨基甲酸，[[2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基酯實施例101DL-色氨酸，N-甲基-N-[[[(三環并[3.3.1.13，7]癸-2-基氧基)羰基]氨基]磺酰基]-，甲基酯實施例102氨基甲酸，[[2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯實施例103氨基甲酸，[(2，6-二氟苯氧基)磺酰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯實施例104脲，N-(2，2-二甲基-4-苯基-1，3-二噁烷-5-基)-N’-[[(三環并[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]磺酰基]-，(4S-#順式/)-實施例105脲，N-(2，2-二甲基-4-苯基-1，3-二噁烷-5-基)-N’-[[(2，2-二甲基-4-苯基-1，3-二噁烷-5-基)氨基]磺酰基]-，立體異構體實施例106氨基磺酸，(1-氧代癸基)-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯實施例107氨基甲酸，[(十六烷基氧基)磺酰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯實施例108氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，2，6-二甲氧基苯基酯實施例109氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，1-甲基庚基酯實施例110氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)-4-硝基苯基酯實施例111氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，1，2-乙二基酯實施例112氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，1，2，3-丙三基酯實施例113氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，4-溴-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯實施例114氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，[1，1’3’，1”-三聯苯]-2’-基酯實施例115氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)-4-甲氧基-苯基酯實施例116氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，4-氟-2，3，5，6-四(1-甲基乙基)苯基酯實施例117氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，4-氯-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯實施例118豆甾-5，22-二烯-3-醇，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]氨基甲酸酯，(3α)-實施例119氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基酯實施例120氨基磺酸，[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯實施例121豆甾烷-3-醇，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]氨基甲酸酯，(3α)-實施例122
氨基磺酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯實施例123氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，4-甲氧基-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯實施例124氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯實施例125氨基甲酸，[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯實施例126氨基甲酸，[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯實施例127氨基甲酸，[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，2，4，6-三(1，1-二甲基乙基)苯基酯實施例128氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，4-[[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]二硫]-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基酯實施例129氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，2，4-雙(1-甲基乙基)苯基酯實施例130氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，4-[(二甲氨基)甲基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯實施例131氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，三環并[3.3.1.13，7]癸-2-基酯實施例132氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，4-羥基-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯實施例133氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，環己基酯實施例134氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，3，3’，5，5’-四(1-甲基乙基)[1，1’-聯苯]-4，4’-二基酯實施例135氨基甲酸，[[4-羥基-2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯實施例136氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，三環并[3.3.1.13，7]癸-1-基酯實施例137氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，2-(1，1-二甲基乙基)-6-甲基苯基酯實施例138氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，5-甲基-2-(1-甲基乙基)環己基酯實施例139氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，S-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]酯實施例140氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，(2，6-二乙基苯基)甲基酯實施例141氨基甲酸，磺酰基雙-，雙[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]酯實施例142氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，(2S，6S)-2，6-雙(1-甲基乙基)環己基酯實施例143氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，4-(1，1-二甲基乙基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯實施例144(2-苯基-環丙烷羰基)氨基磺酸2，6-二異丙基苯基酯實施例145[(2，5-二甲氧基苯基)乙酰基]氨基磺酸2，6-二異丙基苯基酯實施例146[(2，4，6-三甲基苯基)乙酰基]氨基磺酸2，6-二異丙基苯基酯實施例147[(2，4，6-三甲氧基苯基)乙酰基]氨基磺酸2，6-二異丙基苯基酯實施例148(噻吩-2-基乙酰基)氨基磺酸2，6-二異丙基苯基酯實施例149(噻吩-3-基乙酰基)氨基磺酸2，6-二異丙基苯基酯實施例150氨基甲酸[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，4-氟苯基酯實施例151氨基甲酸[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，2，4-二氟苯基酯實施例152氨基甲酸[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，五氟苯基酯實施例153氨基甲酸[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，2，6-二氟苯基酯實施例154
乙酸2-(2，6-二異丙基-苯氧基磺酰氨基)-2-氧代-1-(2，4，6-三異丙基苯基)乙基酯實施例155環己基乙酰基-氨基磺酸2，6-二異丙基苯基酯實施例156[(2-甲氧基苯基)乙酰基]氨基磺酸2，6-二異丙基苯基酯實施例157(氧代苯基-乙酰基)氨基磺酸2，6-二異丙基苯基酯實施例158[(2-三氟甲基苯基)乙酰基]氨基磺酸2，6-二異丙基苯基酯實施例159(2-苯基-丙酰基)氨基磺酸2，6-二異丙基苯基酯實施例160二苯乙酰基-氨基磺酸2，6-二異丙基苯基酯實施例161(環戊基-苯基-乙酰基)氨基磺酸2，6-二異丙基苯基酯實施例162[羥基-(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸2，6-二異丙基苯基酯實施例163三苯乙酰基-氨基磺酸2，6-二異丙基苯基酯實施例164氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，(2R，6S)-2，6-雙(1-甲基乙基)環己基酯實施例165(1，2，3，4-四氫萘-2-羰基)氨基磺酸2，6-二異丙基苯基酯實施例166氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，2，3，5，6-四甲基苯基酯實施例167(3-甲基-2-苯基-戊酰基)氨基磺酸2，6-二異丙基苯基酯實施例168(1-苯基-環戊烷羰基)氨基磺酸2，6-二異丙基苯基酯實施例169(2-苯基-丁酰基)氨基磺酸2，6-二異丙基苯基酯實施例170(環己基-苯基-乙酰基)氨基磺酸2，6-二異丙基苯基酯實施例171(2，2-二苯基-丙酰基)氨基磺酸2，6-二異丙基苯基酯實施例172[雙-(4-氯苯基)乙酰基]氨基磺酸2，6-二異丙基苯基酯實施例173(9H-呫噸-9-羰基)氨基磺酸2，6-二異丙基苯基酯實施例174(9H-芴-9-羰基)氨基磺酸2，6-二異丙基苯基酯實施例175(溴-苯基-乙酰基)氨基磺酸2，6-二異丙基苯基酯實施例176(3-苯基-丙酰基)氨基磺酸2，6-二異丙基苯基酯實施例177氨基磺酸，[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]氨基]羰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯實施例178氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，3-吡啶基酯實施例179氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，2，6-二甲基苯基酯實施例180[(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸4-羥基-2，6-二異丙基苯基酯實施例181甲基-[(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸2，6-二異丙基苯基酯實施例182[(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸2，6-二異丙基-4-硝基苯基酯實施例183氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，4-乙酰基-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯實施例184氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，4-氟-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯實施例185[(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸4-氟-2，6-二異丙基苯基酯實施例186[(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸2，6-二甲氧基苯基酯實施例187[(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸4-氨基-2，6-二異丙基苯基酯實施例1886-(3，5-二異丙基-4-{[(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨磺酰氧基}苯基)己酸乙酯實施例189[(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸2，4，6-三甲氧基苯基酯實施例190[(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸4-叔丁基-2，6-二異丙基苯基酯實施例191[(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸4-乙酰基-2-異丙基苯基酯實施例192[(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸2，6-二異丙基-4-甲氧基苯基酯實施例193[(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸2，6-二氯苯基酯實施例1943-[3-(3，5-二異丙基-4-{[(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨磺酰氧基}苯基)脲基]丙酸乙酯實施例195[5-叔丁氧羰基氨基-5-(3，5-二異丙基-4-{[(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨磺酰氧基}苯基氨基甲酰基)戊基]氨基甲酸叔丁酯實施例196[(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸4-乙酰氨基-2，6-二異丙基苯基酯實施例197[2-(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸4-((S)-2，6-二氨基己酰氨基)-2，6-二異丙基苯基酯；與一般的無機中性組分所生成的化合物實施例198[(3，5-二異丙基-4-{[(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨磺酰氧基}苯基氨基甲酰基)甲基]氨基甲酸叔丁酯實施例199[(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸十二烷基酯實施例200[(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸4-(2-氨基-乙酰氨基)-2，6-二異丙基苯基酯實施例201[(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸4-((S)-2-氨基-4-甲硫基-丁酰氨基)-2，6-二異丙基苯基酯實施例202{[4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2，6-二異丙基苯基]乙酰基}氨基磺酸2，6-二異丙基苯基酯實施例203[(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸4-溴-2，6-二異丙基苯基酯實施例204[(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸4-[2-溴-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰氨基]-2，6-二異丙基苯基酯實施例205[(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸4-(3-二甲氨基-丙氧基)-2，6-二異丙基苯基酯實施例206[2-(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸4-((R)-2-氨基-丙酰氨基)-2，6-二異丙基苯基酯；與三氟乙酸所生成的化合物實施例207[(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸4-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-2，6-二異丙基苯基酯實施例208[2-(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸4-(3-氨基-丙氧基)-2，6-二異丙基苯基酯實施例209[(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸2，6-二異丙基-4-氰硫基苯基酯實施例210[(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸2，6-二異丙基-4-甲基苯基酯實施例211[1-(4-二甲氨基苯基)環戊烷羰基]氨基磺酸2，6-二異丙基苯基酯實施例212[(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸4-氰基-2，6-二異丙基苯基酯實施例213[1-(4-硝基苯基)環戊烷羰基]氨基磺酸2，6-二異丙基苯基酯實施例214[1-(3，5-二異丙基-4-{[(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨磺酰氧基}苯基氨基甲酰基)-3-甲硫基丙基]氨基甲酸叔丁酯實施例215[(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸4-[3-(2，6-二異丙基苯基)脲基]-2，6-二異丙基苯基酯實施例216[2-(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸4-((S)-2-氨基-4-甲基-戊酰氨基)-2，6-二異丙基苯基酯；與三氟乙酸所生成的化合物實施例217氨基磺酸，[[[[1-[4-(二甲氨基)苯基]環戊基]甲基]氨基]羰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯實施例218[(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸2，6-二異丙基-4-(3-苯基脲基)苯基酯實施例219[(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸4-(3-叔丁基脲基)-2，6-二異丙基苯基酯實施例220[2-(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸4-(3-氨基-丙酰氨基)-2，6-二異丙基苯基酯；與三氟乙酸所生成的化合物實施例221氨基甲酸，[[[2-(苯甲基)苯基]氨基]磺酰基]-，2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基酯實施例222(2，3-二氫吲哚-1-羰基)氨基磺酸2，6-二異丙基苯基酯實施例223氨基磺酸，[[(三苯甲基)氨基]羰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯實施例224[(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸4-(2-氰基-乙烯基)-2，6-二異丙基苯基酯實施例225[(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸2，6-二異丙基-4-(噻吩-2-磺酰氨基)苯基酯實施例226[(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸4-(5-二甲氨基萘-1-磺酰氨基)-2，6-二異丙基苯基酯實施例227[(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸2，6-二異丙基-4-甲磺酰氨基苯基酯實施例2283，5-二異丙基-4-{[(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨磺酰氧基}苯甲酸甲基酯實施例229[2-(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸4-(芐氨基-甲基)-2，6-二異丙基苯基酯；與一般的無機中性組分所生成的化合物實施例230[2-(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸4-((S)-2-氨基-3-羥基-丙酰氨基)-2，6-二異丙基苯基酯；與三氟乙酸所生成的化合物實施例231[2-(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸4-((S)-2-氨基-4-氨基甲酰基-丁酰氨基)-2，6-二異丙基苯基酯；與三氟乙酸所生成的化合物實施例232[2-(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸4-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰氨基)-2，6-二異丙基苯基酯；與三氟乙酸所生成的化合物實施例233[(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸4-羥甲基-2，6-二異丙基苯基酯實施例234[(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸4-氨基甲酰基-2，6-二異丙基苯基酯實施例235[(2，4，6-三異丙基苯基)乙酰基]氨基磺酸4-[3-(3，5-二氯苯基)硫脲基]-2，6-二異丙基苯基酯實施例236((E)-2-甲基-3-苯基-丙烯酰基)氨基磺酸2，6-二異丙基苯基酯實施例237(2-氧代-2H-苯并吡喃-3-羰基)氨基磺酸2，6-二異丙基苯基酯實施例238N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-(十六烷基磺酰基)脲實施例239N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(6-乙氧基-2-苯并噻唑基)磺酰基]脲實施例240
N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-(十四烷基磺酰基)脲實施例241N’-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N-甲基-N-(十四烷基磺酰基)脲實施例242N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-(十三烷基磺酰基)脲實施例243N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-(1-苯基-1-壬磺酰基)脲實施例244N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-(2-癸磺酰基)脲實施例245N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-(1-苯基-1-十四烷基磺酰基)脲實施例246N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-(2-十八烷基磺酰基)脲實施例247N-[2，4，6-三甲氧基苯基]-N’-(2-十八烷基磺酰基)脲實施例248N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-(2-甲基-2-十五烷基磺酰基)脲實施例249N-[2，4，6-三甲氧基苯基]-N’-(2-甲基-2-十五烷基磺酰基)脲實施例250氨基甲酸，[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]磺酰基]-，十二烷基酯可用于本發明的磺酰氨基羰基衍生物可以利用下述方法加以鑒別。
生物學方法介紹下述是體外基于細胞的高通量篩選測定，能夠可靠地鑒別NF-κB介導轉錄的抑制劑。盡管下述測定采用可用于本發明的磺酰氨基羰基衍生物，不過該測定也可以用于篩選任何NF-κB介導轉錄的抑制劑。
該測定利用AURORA(Aurora Bioscience Corporation，LaJolla，California)熒光技術。內皮細胞靜脈-304(ECV-304)細胞是一種內皮樣無限增殖化細胞類型，可以用一種質粒載體穩定地轉染，該載體含有(在一種基本啟動子Stratagene pNF-κB-luc載體的控制下)編碼β-內酰胺酶的cDNA和人免疫缺陷病毒-1(HIV-1)NF-κB結合位點的5個副本。Takahashi K.等描述過ECV-304細胞，參見“人內皮細胞的自發轉化和固定”《體外細胞發育生物學》1990；25265-274。NF-κB在ECV-304中被諸如TNF-α或白介素-1β(IL-1β)等細胞因子活化導致β-內酰胺酶的產生，該酶裂解綠色熒光底物(激發/發射波長395nm/530nm)，得到藍色熒光產物(激發/發射波長395nm/460nm)。可以見到未裂解的綠色熒光底物被隔離在細胞內，發出綠色熒光，而已裂解的產物發出藍色熒光。用分光光度法定量測定熒光，藍色熒光對綠色熒光的光譜密度能夠用于計算NF-κB的活化程度。
根據這里的概述和下文的詳細描述進行測定。將受β-內酰胺酶基因驅動用NF-κB永久轉染的ECV-304細胞(ECV-304 NF-κB.βlaZ)平板接種在透明底的黑色96孔平皿上(1.25×104細胞/孔)，培養基是含有2％胎牛血清(FBS)的media-199(M-199)。大約18小時后，用10ng/ml TNF-α或100pg/ml IL-1β刺激細胞，在有或沒有可用于本發明的化合物的存在下、在37℃下培養6小時。然后加入AURORA熒光顯示劑。再過一小時后，在藍色395nm/460nm(激發/發射)和綠色395nm/530nm波長下用熒光計讀取平皿讀數。然后計算藍/綠發射比。在用TNF-α或IL-β最大刺激的條件下，通過比較在可用于本發明的磺酰氨基羰基衍生物的存在下的熒光與在沒有所述磺酰氨基羰基衍生物的存在下的熒光，計算抑制百分比。從劑量-應答曲線測定所述磺酰氨基羰基衍生物的IC50。這種測定可以選擇按高或低通量篩選模式進行。
材料ECV-304細胞從美國典型培養物保藏中心(ATCC)獲得。細胞因子TNF-α和IL-1β從R&D Systems獲得。脂轉染胺、M199和青霉素/鏈霉素1000U(P/S)從GIBCO-BRL獲得。試劑A、B和C是AuroraTechnologies的專有試劑。FBS來自Summit Technologies。CCF2染劑來自Aurora Biosciences，La Jolla，California。
方法(i)ECV-304 NF-κB.βlaZ細胞系將HIV-1 NF-κB結合位點(5’-TGGGGACTTTCCGC-3’)的五個拷貝以及TATA盒插入到質粒pMCRBlaZ的EcorRI/BamHI位點中，產生質粒p5xKBBlaZ，其操作如下流程1所述。
流程1HIV-1 NF-κB結合位點的五個拷貝+TATA盒+質粒pMCRBlaZ→
母體質粒pMCRBlaZ含有β-內酰胺酶基因的上游多克隆位點以及Zeocin抗生素耐藥性基因。
用脂轉染胺和在內包裝上找到的熟知的標準條件將質粒p5xKBBlaZ轉染至ECV-304細胞內。用Zeocin選擇具有抗生素耐藥性的細胞大約2周。穩定的種群已經擴展至大量細胞后，用IL-1β刺激，用AURORA CCF2染劑染色，它是一種膜滲透的、細胞內被誘捕的熒光底物。然后通過流式細胞計量術挑選在刺激/染色種群中發藍色熒光(說明NF-κB/β-內酰胺酶報告基因對IL-1β刺激產生陽性反應)的細胞，收集在小池中。使小池擴展，用CCF2染色，然后在96孔平皿中通過流式細胞計量術克隆在該未被刺激的種群中發綠色熒光(說明NF-κB/β-內酰胺酶報告基因構建體的背景之低)的細胞，每孔加入1個細胞。使克隆體擴展。然后在用IL-1β刺激后，用CCF2報告基因測定法檢查每個克隆細胞系的折疊刺激，比較這些被刺激的細胞和未被刺激的細胞。選擇具有最大折疊誘導的克隆細胞系(平皿1行E細胞8，或1E8)用于進一步的測定開發。這種克隆體用TNF-α或IL-1β刺激后始終顯示最高的熒光信噪比。
(ii)測定開發這里所述的測定最初為高通量篩選目的而開發。本身在過程中要考慮若干因素。開發該測定以減少處理(也就是沒有培養基變化、洗滌等)。出于后勤原因優化培養期為4至6小時。還對耐受血清的存在與否和可能使用的二甲基亞砜(DMSO)的濃度的能力進行了優化，DMSO不會干擾NF-κB活化產生的熒光。還優化了細胞因子穩定性和最佳細胞密度。而且發現，相距20代(第5和25代)譜系所分離的ECV-304細胞中的NF-κB刺激作用沒有差異。
(iii)試劑細胞ECV-304 NF-κB β-內酰胺酶克隆體1E8完全培養基M199，10％FBS(非熱滅活的)，1％P/S，200μg/mlZeocin測定培養基M199，2％FBS，無抗生素細胞培養0.5×106細胞/T150培養瓶，30ml完全培養基，每隔一天進料，第7天收獲，收率約1.1(107/瓶)測定接種密度1.78×105/ml，70μl/孔-96孔平皿(12,500細胞/孔)質量控制可以使用蛋白體抑制劑MG132、MG262和斷裂乳胱氨酸(clastolactacystine)β-內酯，因為這些試劑不可逆地抑制IkB的蛋白體斷裂(McCormicack等《生物化學雜志》1997；272(42)26103-26109和Craui等《生物化學雜志》1997；272(20)13437-13445)。
抑制劑濃度為10mM的氨基磺酰衍生物在DMSO中的儲備溶液如下在96孔稀釋平皿中稀釋儲備溶液a)向180μl M199中加入20μl儲備溶液＝A，b)向180μl M199中加入20μl A＝B，c)向測定平皿的適當小孔中加入10μl B(藥物的最終濃度為10μM)，和d)進一步稀釋用于IC50測定。
細胞因子TNF-α和IL-1β的活化TNF-α的儲備溶液將10μg R&D Systems 210-TA稀釋至2ml含有0.1％牛血清白蛋白(BSA)的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中(TNF-α的濃度為5μg/ml)；按1∶100稀釋TNF-α儲備溶液將90μl TNF-α儲備溶液稀釋至9.0ml M199培養基中(TNF-α的濃度為50ng/ml)；和向除試劑對照孔和細胞對照孔以外的全部孔中加入20μl濃度為50ng/ml的TNF-α溶液(孔中TNF-α的最終濃度為10ng/ml)。
IL-1β的儲備溶液將5μg R&D Systems 203-LB稀釋至1ml含有0.1％BSA的PBS中(IL-1β的濃度為5μg/ml)；按1∶1000稀釋IL-1β儲備溶液將20μl IL-1β儲備溶液稀釋至20ml M199培養基中(IL-1β的濃度為5ng/ml)；按1∶10稀釋5ng/ml IL-1β溶液將0.5ml濃度為5ng/ml的IL-1β溶液稀釋至5.0ml M199培養基中(IL-1β的濃度為500pg/ml)；和向除試劑對照孔和細胞對照孔以外的全部孔中加入20μl濃度為500pg/ml的IL-1β溶液(孔中IL-1β的最終濃度為100pg/ml)。
(iv)高通量篩選測定操作表1平皿

圖123456789 10 11 12AUSC TOOOOOOOOOBBUSC TOOOOOOOOOBCUSC TOOOOOOOOOBDUSC TOOOOOOOOOBEUSC TOOOOOOOOOBFUSC TOOOOOOOOOBGUSC MGOOOOOOOOOBHUSC MGOOOOOOOOOB欄1 ＝USC，未被刺激的細胞對照孔欄2A-F ＝T，最大活化對照孔欄2G-H ＝MG，MG132質量控制欄12 ＝B，試劑背景孔欄3-11 ＝O，磺酰氨基羰基衍生物，在10μM濃度(用于篩選目的)或不同濃度(用于劑量應答研究(IC50))下一式三份按另一種方式配置HTS平皿。
第1天下午在測定培養基中按0.178×106/ml接種細胞，70μl/孔第2天上午α)DMSO對照向下列孔中加入10μl的DMSO在M199中的1％溶液(孔中DMSO的最終濃度為0.1％)B孔(試劑對照測定培養基，無細胞因子，無細胞)、USC孔(未被刺激的細胞對照細胞，測定培養基，無活化細胞因子)和T孔(最大活性細胞，測定培養基，細胞因子)；b)抑制劑向下列孔中按10倍所需最終濃度加入10μl磺酰氨基羰基衍生物全部O孔(未知細胞，測定培養基，細胞因子)和MG孔(質量控制細胞，測定培養基，細胞因子)。不應向USC孔、B孔或T孔中加入抑制劑；c)活化細胞因子向全部T孔、O孔和MG孔中加入20μl 50ng/mlTNF-α溶液(TNF-α的最終濃度為10ng/ml)或20μl 500pg/ml IL-1β溶液(IL-1β的最終濃度為100pg/ml)。沒有向USC孔或B孔中加入細胞因子。
d)在有或沒有磺酰氨基羰基衍生物的存在下用活化細胞因子刺激細胞后的培養6小時，37℃，5％CO2大氣e)AURORA CCF2熒光顯示底物溶液的制備按照下列操作，用下表2所述量制備四份獨立的溶液，每只平皿各2ml。
首先向50ml試管中加入試劑A，然后加入試劑B。混合。然后加入試劑C。混合。
表2底物配制規程(試劑A+試劑B) +試劑C6μl60μl 1ml24μl 240μl 4ml48μl 480μl 8ml60μl 600μl 10ml2ml/平皿，20μl/孔；另備2ml加入AURORA CCF2熒光顯示溶液后的培養1小時，室溫，暗處分光光度分析CYTOFLUOR(Millipore Corporation，Bedford，Massachusetts)2儀器，使用下列納米數的波長激發395發射460(藍)和激發395發射530(綠)(v)數據的計算BKG藍(BB) ＝平均試劑背景藍發射BKG綠(BG) ＝平均試劑背景綠發射校正藍(CB)＝從平皿上全部藍光讀數中減去BB校正綠(CG)＝從平皿上全部綠光讀數中減去BG藍/綠比(BGR) ＝CB除以CG(CB/CG)BGRF ＝BGR除以USC孔的BGR最大活性 ＝被刺激細胞BGRF的平均(TNF-αmax或IL-1βmax)T最大活性的抑制％ ＝(100-(未知(細胞+抑制劑)的平均BGRF/TNF-αmax或IL-1βmax)×100)利用上述方法，試驗了可用于本發明的代表性磺酰氨基羰基衍生物在10μM濃度下抑制NF-κB介導轉錄的能力，結果如下表3“10μM下的抑制百分比”一欄所示。表3對NF-κB介導轉錄的抑制作用(第1頁，共9頁)實施例No.10μM下的抑制百分比124.83237.20379.34435.32556.40664.92737.048 ＜10a933.151039.741150.111257.0213 ＜101413.841512.5616 ＜101743.761835.921920.2420 ＜102129.412220.172338.672430.972533.242632.802726.152830.202938.493052.05表3對NF-κB介導轉錄的抑制作用(第2頁，共9頁)實施例No. 10μM下的抑制百分比31 74.0232 20.3333 58.6334 24.3035＜1036 51.2337＜1038 31.4939＜1040＜1041＜1042＜1043 70.2344＜1045 53.5046 34.7947 41.8948 13.7749 22.9350 39.0651 47.2452＜1053 61.3154＜1055 55.0756＜1057 20.3858＜1059＜1060＜10表3對NF-κB介導轉錄的抑制作用(第3頁，共9頁)實施例No.10μM下的抑制百分比6127.4562 ＜106323.036455.446516.4466 ＜106713.826834.326975.4970 ＜1071 ＜107214.1173 ＜107437.5875 ＜1076 ＜1077 ＜107840.9079 ＜1080 ＜1081 ＜1082 ＜108310.588444.828544.998616.0087 ＜1088 ＜108931.949013.55表3對NF-κB介導轉錄的抑制作用(第4頁，共9頁)實施例No. 10μM下的抑制百分比91 39.6992 ＜1093 14.5194 ＜1095 33.0796 10.7097 ＜1098 ＜1099 ＜10100 50.03101 ＜10102 20.58103 ＜10104 ＜10105 ＜10106 72.28107 ＜10108 ＜10109 51.35110 15.48111 ＜10112 ＜10113 ＜10114 ＜10115 38.99116 ＜10117 ＜10118 ＜10119 56.56120 54.98表3對NF-κB介導轉錄的抑制作用(第5頁，共9頁)實施例No.10μM下的抑制百分比121＜10122 65.26123＜10124 11.32125 11.04126 10.02127 74.01128＜10129＜10130＜10131 33.39132＜10133＜10134 18.39135＜10136＜10137＜10138 66.16139 65.52140 38.70141＜10142 53.87143 65.81144 16.19145＜10146 28.31147＜10148＜10149＜10150＜10表3對NF-κB介導轉錄的抑制作用(第6頁，共9頁)實施例No. 10μM下的抑制百分比151 ＜10152 ＜10153 ＜10154 77.73155 ＜10156 ＜10157 ＜10158 25.90159 10.14160 34.22161 51.45162 75.35163 62.44164 55.18165 28.67166 ＜10167 40.01168 39.14169 21.31170 78.57171 62.23172 86.90173 36.94174 32.24175 ＜10176 ＜10177 63.60178 ＜10179 ＜10180 91.96表3對NF-κB介導轉錄的抑制作用(第7頁，共9頁)實施例No.10μM下的抑制百分比181＜10182 69.81183＜10184 21.20185 73.94186 18.83187 57.76188 50.76189 15.06190 27.56191 55.66192 63.94193 38.28194 89.85195 91.77196 73.11197＜10198 75.78199 50.73200 72.66201 87.14202 25.39203 52.22204 70.04205 11.72206 47.89207 60.34208 22.39209 56.80210 52.45表3對NF-κB介導轉錄的抑制作用(第8頁，共9頁)實施例No.10μM下的抑制百分比211 24.65212 60.24213 19.73214 71.74215 74.72216 65.43217 37.08218＜10219 15.15220 65.49221 44.70222＜10223 68.21224＜10225 26.39226 46.34227 77.28228 76.08229 75.79230 75.15231 78.10232 76.92233 76.94234 76.65235 145.92236 79.42237 57.13238 12.0239＜10240 10.3表3對NF-κB介導轉錄的抑制作用(第9頁，共9頁)實施例No. 10μM下的抑制百分比241 ＜10242 ＜10243 ＜10244 ＜10245 16.1246 ＜10247 14.8248 11.4249 ＜10250 ＜10a“＜10”表示抑制百分比＞0μm，但是＜10μm。
如基于細胞的測定數據所示，表3中的磺酰氨基羰基衍生物是NF-κB介導轉錄的抑制劑，能夠跨越細胞膜，到達NF-κB信號途徑的靶標。因此，這些磺酰氨基羰基衍生物在本發明中可用于治療對抑制NF-κB有應答的疾病或障礙，例如類風濕性關節炎與骨關節炎、自體免疫疾病、牛皮癬、哮喘、心血管疾病(例如動脈粥樣硬化、急性冠脈綜合征(包括心肌梗塞和不穩定絞痛)和充血性心力衰竭)、阿爾茨海默氏病、多發性硬化、癌癥、II型糖尿病、代謝性X綜合征和炎性腸疾病。
在實施本發明的用于治療對抑制NF-κB有應答的疾病或障礙的方法時，可以將可用于本發明的磺酰氨基羰基衍生物的大量藥學上可接受的口服與腸胃外劑型給藥。因而，磺酰氨基羰基衍生物可以通過注射給藥，也就是靜脈內、肌內、皮內、皮下、十二指腸內或腹膜內方式。而且，磺酰氨基羰基衍生物還可以通過吸入給藥，例如鼻內方式。另外，磺酰氨基羰基衍生物可以透皮給藥。下列劑型可以包含式I或式II化合物或另一種可用于本發明的磺酰氨基羰基衍生物或其藥學上可接受的鹽作為活性組分。
關于從本發明化合物制備藥物組合物，藥學上可接受的載體既可以是固體也可以是液體。固體劑型包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑和可分散的顆粒劑。固體載體可以是一種或多種物質，它也可以充當稀釋劑、矯味劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包封材料。
在粉劑中，載體是微細粉碎的固體，它是與微細粉碎的活性組分的混合物。
在片劑中，將活性組分與具有必要粘合性質的載體按適當比例混合，壓制成所需的形狀和大小。
粉劑和片劑優選地含有5或10％至約70％的活性化合物。適合的載體是碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。術語“制劑”打算包括活性化合物與作為載體的包封材料的制劑，提供膠囊劑，其中混有或沒有其他載體的活性組分被載體所包圍，載體因而與之締合。類似地，包括扁囊劑和錠劑。片劑、粉劑、膠囊劑、丸劑、扁囊劑和錠劑可以用作適合于口服給藥的固體劑型。
關于制備栓劑，首先熔化一種低熔點蠟，例如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂，再通過攪拌將活性組分均勻分散其中。然后將熔化的均勻混合物倒入適宜大小的模具中，冷卻，從而固化。
液體制劑包括溶液、懸液和乳液，例如水或丙二醇水溶液。關于腸胃外注射，可以在聚乙二醇水溶液中配制液體制劑。
適合于口服使用的水溶液可以這樣制備，將活性組分溶于水，酌情加入適合的著色劑、矯味劑、穩定劑和增稠劑。
適合于口服使用的水懸液可以這樣制備，將微細粉碎的活性組分分散在含有粘性材料的水中，例如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其他熟知的懸浮劑。
還包括固體制劑，它們打算在使用前不久轉化為用于口服給藥的液體制劑。這樣的液體制劑包括溶液、懸液和乳液。這些制劑除了活性組分以外還可以含有著色劑、矯味劑、穩定劑、緩沖劑、人工與天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
藥物制劑優選地是單位劑型。在這樣的劑型中，制劑被分成含有適量活性組分的單位劑量。單位劑型可以是帶包裝的制劑，包裝含有個別量的制劑，例如裝在小瓶或安瓿內的片劑、膠囊劑和粉劑。而且，單位劑型可以是膠囊劑、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者可以是適當數量的任意這些帶包裝的形式。
根據活性組分的特定應用和效力，可以調整活性組分在單位劑量制劑中的含量為0.1mg至100mg不等，優選為0.5mg至100mg。如果需要的話，組合物還可以含有其他可配伍的治療劑。
在作為拮抗劑或疾病治療劑的治療用途中，用在本發明藥學方法中的化合物的最初給藥劑量為每日約0.01mg至約100mg/kg。約0.01mg至約10mg/kg的每日劑量范圍是優選的。不過，劑量可以因患者的需要、所治療疾病的嚴重性、所采用的化合物而異。根據具體情況確定適當的劑量是屬于本領域技術范圍之內的。一般來說，從小于化合物的最佳劑量開始治療。其后，使劑量少量遞增直至在一定環境下達到最佳效果。如果需要的話，為方便起見，將總的每日劑量分開，在當天內分批給藥。
可用于本發明的磺酰氨基羰基衍生物的藥物制劑實施例如下所述。這樣的制劑可以對包括人在內的患者給藥，每天1至6次，用于治療對抑制NF-κB介導轉錄有應答的疾病和障礙。
制劑實施例1片劑成分 量(mg)實施例199化合物 25乳糖50玉米淀粉(用于混合) 10玉米淀粉(糊)10硬脂酸鎂(1％)5總計 100將實施例199化合物、乳糖和玉米淀粉(用于混合)摻合均勻。將玉米淀粉(糊)懸浮在200ml水中，加熱并攪拌形成糊。糊用于使混合粉末造粒。使濕顆粒通過No.8手篩，在80℃下干燥。將干顆粒用1％硬脂酸鎂潤滑，壓制成片。
制劑實施例2包衣片將制劑實施例1的片劑用蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石、黃蓍膠和著色劑的衣料按慣用方式包衣。
制劑實施例3瓶裝注射劑用2M鹽酸調節500g實施例3化合物與5g磷酸氫二鈉在3L重蒸餾水中的溶液的pH至pH6.5。將溶液無菌過濾，將濾液灌裝在注射小瓶內，在無菌條件下凍干，無菌密封。每支瓶裝注射劑含有25mg實施例3化合物。
制劑實施例4栓劑將25g實施例31化合物、100g大豆卵磷脂與1400g可可脂的混合物熔化，倒在模具中，冷卻。每支栓劑含有25mg實施例31化合物。
制劑實施例5溶液制備1g實施例55化合物、9.38g NaH2PO4.2H2O、28.48gNa2HPO4.12H2O和0.1g苯扎氯銨在940ml重蒸餾水中的溶液。用2M鹽酸調節溶液的pH至pH6.8。用重蒸餾水稀釋溶液至1.0L，照射滅菌。25ml溶液含有25mg實施例55化合物。
制劑實施例6軟膏劑在無菌條件下，將500mg實施例119化合物與99.5g石油凝膠混合。5g軟膏劑含有25mg實施例119化合物。
制劑實施例7膠囊劑將2kg實施例180化合物按慣用方式填充在硬明膠膠囊內，以便每粒膠囊含有25mg本發明化合物。
制劑實施例8安瓿劑將2.5kg實施例231化合物溶于60L重蒸餾水。將溶液無菌過濾，將濾液灌裝在安瓿內。將安瓿在無菌條件下凍干，無菌密封。每支安瓿含有25mg實施例231化合物。
上面已經描述了本發明的方法，于是要求保護本發明的實施方式。
權利要求
1.治療對抑制核因子-κB(NF-κB)轉錄因子有應答的疾病或障礙的方法，包括將磺酰氨基羰基衍生物或其藥學上可接受的鹽對需要治療的患者給藥。
2.根據權利要求1的方法，其中該磺酰氨基羰基衍生物是式I化合物或其藥學上可接受的鹽 其中X和Y選自氧、硫和(CR’R”)n，其中n是1至4的整數，R’和R”各自獨立地是氫、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、酰氧基、環烷基、任選被取代的苯基，或者R’和R”一起構成螺環烷基或羰基；其條件是X和Y至少有一個是(CR’R”)n，進一步的條件是若X和Y都是(CR’R”)n，R’和R”是氫，n是1，則R1和R2是芳基；R是氫、1至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、或芐基；R1和R2各自獨立地選自(a)苯基或苯氧基，它們各自是未取代的或者被1至5個選自如下的取代基取代苯基，具有1至6個碳原子的烷基，它是直鏈或支鏈的，具有1至6個碳原子的烷氧基，它是直鏈或支鏈的，苯氧基，羥基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個碳原子，并且是直鏈或支鏈的，和-(CH2)pNR3R4，其中p是0或1，每個R3和R4選自氫或具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基；(b)1-或2-萘基，它是未取代的或者被1至3個選自如下的取代基取代苯基，具有1至6個碳原子的烷基，它是直鏈或支鏈的，具有1至6個碳原子的烷氧基，它是直鏈或支鏈的，羥基，苯氧基，氟，氯，溴，硝基，三氟甲基，-COOH，-COO烷基，其中烷基具有1至4個碳原子，并且是直鏈或支鏈的，和-(CH2)pNR3R4，其中p、R3和R4具有如上所定義的含義；(c)芳基烷基；(d)具有1至20個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它是飽和的或者含有1至3條雙鍵；和(e)金剛烷基或環烷基，其中該環烷基部分具有3至6個碳原子；其條件是(i)若X是(CH2)n，Y是氧，R1是取代的苯基，則R2是取代的苯基；(ii)若Y是氧，X是(CH2)n，R2是苯基或萘基，則R1不是直鏈或支鏈烷基鏈；和(iii)下列化合物除外X Y R R1R2CH2O H (CH2)CH3PhCH2O H CH3PhCH2O H i-Pr進一步的條件是選自下組的化合物除外氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]丙基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，氨基磺酸[氟[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，和氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-雙(苯基)苯基酯。
3.根據權利要求2的方法，其中該磺酰氨基羰基衍生物是式I化合物或其藥學上可接受的鹽，選自(1，2，3，4-四氫-萘-2-羰基)-氨基磺酸2，6-二異丙基-苯基酯；[雙-(4-氯-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二異丙基-苯基酯；(溴-苯基-乙酰基)-氨基磺酸2，6-二異丙基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-羥基-2，6-二異丙基-苯基酯；甲基-[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二異丙基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二異丙基-4-硝基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-氟-2，6-二異丙基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二甲氧基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-氨基-2，6-二異丙基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，4，6-三甲氧基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-叔丁基-2，6-二異丙基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-乙酰基-2-異丙基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二異丙基-4-甲氧基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二氯-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸十二烷基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-溴-2，6-二異丙基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二異丙基-4-甲基-苯基酯；[1-(4-二甲氨基-苯基)-環戊烷羰基]-氨基磺酸2，6-二異丙基-苯基酯；[1-(4-硝基-苯基)-環戊烷羰基]-氨基磺酸2，6-二異丙基-苯基酯；3，5-二異丙基-4-{[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]氨磺酰氧基}-苯甲酸甲基酯；氨基磺酸(苯乙酰基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[金剛烷乙酰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽；氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽；氨基磺酸(癸酰基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸(十二烷酰基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；2，6-雙(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]苯乙酰胺；2，6-雙(1-甲基乙基)-N-[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]苯乙酰胺-鈉鹽；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]甲基]磺酰基]氨基甲酸酯-鈉鹽；氨基磺酸(1-氧代-3，3-二苯丙基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙酰基)]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[2，6-二氯苯基(乙酰基)]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯-鈉鹽；氨基磺酸反式-[(2-苯基環丙基)羰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[2，5-二甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[2，4，6-三甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[2，4，6-三甲基苯基(乙酰基)]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[2-硫代苯基(乙酰基)]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[3-硫代苯基(乙酰基)]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[2-甲氧基苯基(乙酰基)]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸(氧代苯乙酰基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[2-三氟甲基苯基(乙酰基)]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸(1-氧代-2-苯丙基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸(環戊基苯基乙酰基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸(環己基乙酰基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸(二苯乙酰基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸(三苯乙酰基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[(1-苯基環戊基)羰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸(1-氧代-2-苯丁基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸(環己基苯基-乙酰基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸(1-氧代-2，2-二苯丙基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[(9H-芴-9-基)羰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸(1-氧代-3-苯丙基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[1-氧代-3-[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]-2-丙烯基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[(乙酰氧基)[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸[羥基[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸(3-甲基-1-氧代-2-苯戊基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯鈉鹽；氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；和氨基磺酸[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]乙酰基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯。
4.根據權利要求2的方法，其中該磺酰氨基羰基衍生物是氨基磺酸[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙酰基-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯或其藥學上可接受的鹽。
5.根據權利要求1的方法，其中該磺酰氨基羰基衍生物是式II化合物或其藥學上可接受的鹽 其中R1是氫、烷基或烷氧基；R2至R5是烷基、烷氧基或未取代或取代的苯基；R6是-CN，-(CH2)0-1-NR7R8，-O-(CH2)1-10-Z，其中Z是-NR9R10、OR1或CO2R1，-OC(＝O)R11，-SR11，-SCN，-S(CH2)1-10Z，-S(O)1-2R12，其中R12是羥基、烷氧基、烷基、(CH2)1-10Z或NR7R8，-C(＝O)XR11，或-CH2-R13，其中R13是(CH2)0-5-Y-(CH2)0-5Z或具有1至3條雙鍵的1至20個碳的烷基，該烷基任選地被一個或多個選自-CN、NO2、鹵素、OR1、NR9R10和CO2R1的部分取代；其中R7和R8各自獨立地選自-氫，R7和R8至少有一個不是氫；-(CH2)1-10Z，其中Z是如上所定義的，R9和R10各自獨立地選自氫、烷基和未取代或取代的苯基，或者R9和R10與它們所連接的氮一起構成選自如下的環 和 其中R14、R15和R16各自獨立地選自氫、烷基和未取代或取代的苯基；-C(＝Q)XR11，其中X是一條鍵或NH，Q是O或S，R11是氫、烷基、未取代或取代的苯基；-(CH2)0-5-Y-(CH2)0-5Z，其中Z是如上所定義的，Y是苯基或一條鍵；-C(＝O)-CR17R18Z；-C(＝O)NHCR17R18Z，其中R17和R18各自獨立地是氫、烷基、苯基、取代的苯基或天然存在的氨基酸的側鏈；-S(O)1-2R19，其中R19是烷基、未取代或取代的苯基、萘基或雜芳族環、或NR9R10；或者R7和R8與它們所連接的氮一起構成選自如下的環 和 其中R14、R15和R16同上，其條件是選自如下的化合物除外[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-甲酰基-2，6-二異丙基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-(2-氰基-乙烯基)-2，6-二異丙基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二異丙基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基酯二鹽酸鹽；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-[雙-(2-羥基-乙基)-氨基]-2，6-二異丙基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二異丙基-4-(3-苯基-硫脲基)-苯基酯；和[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二異丙基-4-氨磺酰基-苯基酯。
6.根據權利要求5的方法，其中該磺酰氨基羰基衍生物是式II化合物或其藥學上可接受的鹽，選自6-(3，5-二異丙基-4-{[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]氨磺酰氧基}-苯基)-己酸乙酯；3-[3-(3，5-二異丙基-4-{[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]氨磺酰氧基}-苯基)-脲基]-丙酸乙酯；{[4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-2，6-二異丙基-苯基]-乙酰基}-氨基磺酸2，6-二異丙基-苯基酯；[2-(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-((S)-2-氨基-4-甲基-戊酰氨基)-2，6-二異丙基-苯基酯；與三氟乙酸所生成的化合物；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-(3-叔丁基-脲基)-2，6-二異丙基-苯基酯；[2-(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-(3-氨基-丙酰氨基)-2，6-二異丙基-苯基酯；與三氟乙酸所生成的化合物；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-(2-氰基-乙烯基)-2，6-二異丙基-苯基酯；[2-(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-((S)-2-氨基-3-羥基-丙酰氨基)-2，6-二異丙基-苯基酯；與三氟乙酸所生成的化合物；[2-(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-((S)-2-氨基-4-氨基甲酰基-丁酰氨基)-2，6-二異丙基-苯基酯；與三氟乙酸所生成的化合物；[2-(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰氨基)-2，6-二異丙基-苯基酯；與三氟乙酸所生成的化合物；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-[3-(3，5-二氯-苯基)-硫脲基]-2，6-二異丙基-苯基酯；(S)-[5-叔丁氧羰基氨基-5-(3，5-二異丙基-4-{[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]氨磺酰氧基}-苯基氨基甲酰基)-戊基]-氨基甲酸叔丁酯；(S)-[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-(2，6-二氨基-己酰氨基)-2，6-二異丙基-苯基酯二鹽酸鹽；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-(2-叔丁氧羰基氨基-乙酰氨基)-2，6-二異丙基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-(2-氨基-乙酰氨基)-2，6-二異丙基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-(2-叔丁氧羰基氨基-4-甲硫基-丁酰氨基)-2，6-二異丙基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-(2-氨基-4-甲硫基-丁酰氨基)-2，6-二異丙基-苯基酯三氟乙酸鹽；3-[3-(3，5-二異丙基-4-{[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]氨磺酰氧基}-苯基)-脲基]-丙酸乙酯；3-[3-(3，5-二異丙基-4-{[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]氨磺酰氧基}-苯基)-脲基]-丙酸；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-[2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙酰氨基]-2，6-二異丙基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-(5-氨基-戊酰氨基)-2，6-二異丙基-苯基酯三氟乙酸鹽(1∶1)；(D)-[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-(2-氨基-丙酰氨基)-2，6-二異丙基-苯基酯三氟乙酸鹽(1∶1)；(L)-[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-(2-氨基-丙酰氨基)-2，6-二異丙基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-(2-氨基-2-甲基-丙酰氨基)-2，6-二異丙基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-(3-二甲氨基-丙氧基)-2，6-二異丙基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-(3-二甲氨基-丙氧基)-2，6-二異丙基-苯基酯鹽酸鹽；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-(3-氨基-丙氧基)-2，6-二異丙基-苯基酯鹽酸鹽；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二異丙基-4-氰硫基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-氰基-2，6-二異丙基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-[(2-氨基-乙酰氨基)-甲基]-2，6-二異丙基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-(芐氨基-甲基)-2，6-二異丙基-苯基酯一鹽酸鹽；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-氨基甲酰基-2，6-二異丙基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-羥甲基-2，6-二異丙基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-乙酰氨基-2，6-二異丙基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-(2-羥基-乙氨基)-2，6-二異丙基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-[3-(2，6-二異丙基-苯基)-脲基]-2，6-二異丙基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二異丙基-4-(3-苯基-脲基)-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二異丙基-4-(噻吩-2-磺酰氨基)-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸4-(5-二甲氨基-萘-1-磺酰氨基)-2，6-二異丙基-苯基酯；[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]-氨基磺酸2，6-二異丙基-4-甲磺酰氨基-苯基酯；6-(3，5-二異丙基-4-{[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]氨基磺酰氧基}-苯基)-己酸乙酯；和6-(3，5-二異丙基-4-{[(2，4，6-三異丙基-苯基)-乙酰基]氨基磺酰氧基}-苯基)-己酸。
7.根據權利要求1的方法，其中該磺酰氨基羰基衍生物是選自如下的化合物或其藥學上可接受的鹽(9H-呫噸-9-羰基)-氨基磺酸2，6-二異丙基-苯基酯；((E)-2-甲基-3-苯基-丙烯酰基)-氨基磺酸2，6-二異丙基-苯基酯；和(2-氧代-2H-苯并吡喃-3-羰基)-氨基磺酸2，6-二異丙基-苯基酯；或根據權利要求1的方法，其中該磺酰氨基羰基衍生物是選自如下的化合物或其藥學上可接受的鹽氨基甲酸，[(苯氨基)磺酰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基甲酸，[(苯氨基)磺酰基]-，2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基酯；氨基甲酸，[(苯氨基)磺酰基]-，2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基酯；氨基甲酸，[(二癸氨基)磺酰基]-，2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基酯；氨基甲酸，[[雙(1-甲基乙基)氨基]磺酰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基甲酸，[(二戊氨基)磺酰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基甲酸，[[(二苯甲基)氨基]磺酰基]甲基-，2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基酯；DL-色氨酸，α-甲基-N-[[[(三環并[3.3.1.13，7]癸-2-基氧基)羰基]氨基]磺酰基]-，甲基酯；氨基甲酸，磺酰基雙-，雙[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]酯；氨基甲酸，[[[2-(苯甲基)苯基]氨基]磺酰基]-，2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基酯；甲基[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；十二烷基[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲氧基苯基[[(2，2-二苯乙基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲氧基苯基[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基-[[(二苯甲基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基[[(2，2-二苯乙基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基[[雙(苯甲基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[(二苯基-氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[(二丁基-氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[[雙(苯甲基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[(1H-苯并咪唑-2-基氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[[(2，2-二苯乙基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[[(二苯甲基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基-苯基[[(二苯甲基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基-苯基[[[雙(2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基-苯基[[(2，2-二苯乙基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基-苯基[(二丁氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基-苯基[(二戊氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基-苯基[[雙(1-甲基乙基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基-苯基[(二己氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基-苯基[(己氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基-苯基[[甲基(2-苯乙基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基-苯基[[[雙-3-(二甲氨基)丙基]氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基-苯基[(甲基辛基氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基-[[雙[(四氫-2-呋喃基)甲基]氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基-苯基[(二辛氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基-苯基[[[甲基2-(2-吡啶基)乙基]氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；鹽酸鹽；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基-苯基[[[甲基2-(2-吡啶基)乙基]氨基]磺酰基]氨基甲酸酯，鈉鹽；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基-苯基[(十二烷基氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[[雙(1-甲基乙基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[[(1-甲基乙基)苯基甲基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[(己基-氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[(二辛基-氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[[環己基(1-甲基乙基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[(甲基-辛氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[(二己基-氨基)磺酰基]氨基甲酸酯；十二烷基[[(2，4，6-三甲氧基苯基)氨基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯(4-嗎啉基磺酰基)氨基甲酸；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯(1-哌啶基磺酰基)氨基甲酸；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯(1-吡咯烷基磺酰基)氨基甲酸；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯[(2，3-二氫-1H-吲哚-1-基)磺酰基]氨基甲酸；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[(二丁氨基)磺酰基]氨基甲酸酯一鈉鹽；和2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基[[(二苯甲基)氨基]磺酰基]甲基氨基甲酸酯；或根據權利要求1的方法，其中該磺酰氨基羰基衍生物是選自如下的化合物或其藥學上可接受的鹽脲，N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(二丙氨基)磺酰基]-；脲，N-(2，2-二甲基-4-苯基-1，3-二噁烷-5-基)-N’-[[(三環[3.3.1.13，7]癸-1-基甲基)氨基]磺酰基]-，(4S-順式)-；脲，N-(2，2-二甲基-4-苯基-1，3-二噁烷-5-基)-N’-[[(2，2-二甲基-4-苯基-1，3-二噁烷-5-基)氨基]磺酰基]-，立體異構體；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[[雙(1-甲基乙基)氨基]磺酰基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[[(二苯甲基)氨基]磺酰基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(二苯氨基)磺酰基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(二丁氨基)磺酰基]脲；N-[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]磺酰基]-N’-(二苯甲基)脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]磺酰基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[[(2，2-二苯乙基)氨基]磺酰基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(9H-芴-9-基氨基)磺酰基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[[雙(苯甲基)氨基]磺酰基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[[(1-甲基乙基)(苯甲基)氨基]磺酰基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(二辛氨基)磺酰基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(4-苯基-1-哌啶基)磺酰基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(二己氨基)磺酰基]脲；N-[[雙[3-(二甲氨基)丙基]氨基]磺酰基]-N’-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(己氨基)磺酰基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[[雙-[(四氫-2-呋喃基)甲基]氨基]磺酰基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(二乙氨基)磺酰基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(甲基辛基氨基)磺酰基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[[環己基(1-甲基乙基)氨基]磺酰基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(二戊氨基)磺酰基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[[雙(2-甲基丙基)氨基]磺酰基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[[乙基(2-丙烯基)氨基]磺酰基]脲；N-[[雙(3-甲基丁基)氨基]磺酰基]-N’-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(二癸氨基)磺酰基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(二-十二烷基氨基)氨磺酰基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(二異丙氨基)磺酰基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(二環己氨基)磺酰基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(甲基十八烷基氨基)磺酰基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(二-2-丙烯氨基)磺酰基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[[(1，1-二甲基乙基)(1-甲基乙基)氨基]磺酰基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[[雙(1-甲基丙基)氨基]磺酰基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(甲基十四烷基氨基)磺酰基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-(1-吡咯烷基磺酰基)脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-(1-哌啶基磺酰基)脲；N’-[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]磺酰基]-N，N-雙(苯甲基)脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-[(二丁氨基)磺酰基]脲；一鈉鹽；和N’-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N-甲基-[(二丁氨基)磺酰基]脲；或根據權利要求1的方法，其中該磺酰氨基羰基衍生物是選自如下的化合物或其藥學上可接受的鹽氨基磺酸，[[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]氨基]羰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基磺酸，[[[[1-[4-(二甲氨基)苯基]環戊基]甲基]氨基]羰基]，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；(2，3-二氫-吲哚-1-羰基)-氨基磺酸2，6-二異丙基-苯基酯；氨基磺酸，[[(三苯甲基)氨基]羰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；十八烷基[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]羰基]氨基磺酸酯；十二烷基-N-[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]羰基]氨基磺酸酯；癸基[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]羰基]氨基磺酸酯；(±)1-甲基庚基[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]羰基]氨基磺酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]羰基]氨基磺酸酯；(±)1-甲基十一烷基[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]羰基]氨基磺酸酯；和十二烷基[[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]氨基]羰基]氨基磺酸酯；鈉鹽；或根據權利要求1的方法，其中該磺酰氨基羰基衍生物是選自如下的化合物或其藥學上可接受的鹽氨基甲酸，[(十二烷基氧基)磺酰基]-，十二烷基酯；氨基甲酸，[(十二烷基氧基)磺酰基]-，[1，1’3’，1”-三聯苯]-2’-基酯；氨基硫代甲酸，[(十二烷基氧基)磺酰基]-，S-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]酯；氨基甲酸，(苯氧基磺酰基)-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基甲酸，[(2，6-二甲基苯氧基)磺酰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基甲酸，[(2，6-二氟苯氧基)磺酰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基甲酸，[(十六烷基氧基)磺酰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，2，6-二甲氧基苯基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，1-甲基庚基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)-4-硝基苯基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，1，2-乙二基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，1，2，3-丙三基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，4-溴-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，[1，1’3’，1”-三聯苯]-2’-基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲氧基苯基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，4-氟-2，3，5，6-四(1-甲基乙基)苯基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，4-氯-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；豆甾-5，22-二烯-3-醇，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]氨基甲酸酯，(3α)-；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基酯；豆甾烷-3-醇，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]氨基甲酸酯，(3α)-；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，4-甲氧基-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯；氨基甲酸，[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基甲酸，[[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，2，4，6-三(1，1-二甲基乙基)苯基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，4-[[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]二硫]-2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，2，4-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，4-[(二甲氨基)甲基]-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，三環[3.3.1.13，7]癸-2-基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，4-羥基-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，環己基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，3，3’，5，5’-四(1-甲基乙基)[1，1’-聯苯]-4，4’-二基酯；氨基甲酸，[[4-羥基-2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，三環[3.3.1.13，7]癸-1-基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，2-(1，1-二甲基乙基)-6-甲基苯基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，5-甲基-2-(1-甲基乙基)環己基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，S-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，(2，6-二乙基苯基)甲基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，(2S，6S)-2，6-雙(1-甲基乙基)環己基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，4-(1，1-二甲基乙基)-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，4-氟苯基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，2，4-二氟苯基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，五氟苯基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，2，6-二氟苯基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，(2R，6S)-2，6-雙(1-甲基乙基)環己基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，2，3，5，6-四甲基苯基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，3-吡啶基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，2，6-二甲基苯基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，4-乙酰基-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；氨基甲酸，[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]-，4-氟-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基(苯氧基磺酰基)氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[(己氧基)磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯基[(十二烷基氧基-磺酰基]氨基甲酸酯；十二烷基[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]-磺酰基]氨基甲酸酯；甲基[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]-磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[(己氧基)-磺酰基]氨基甲酸酯；2，6-雙(1-甲基乙基)苯基[(十二烷基氧基)-磺酰基]氨基甲酸酯；和2，6-雙(1，1-二甲基乙基)苯基[[2，6-雙(1-甲基乙基)苯氧基]-磺酰基]氨基甲酸酯；或根據權利要求1的方法，其中該磺酰氨基羰基衍生物是選自如下的化合物或其藥學上可接受的鹽N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-(6-乙氧基-2-苯并噻唑基)磺酰基]脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-(2-十八烷基磺酰基)脲；N-[2，4，6-三甲氧基苯基]-N’-(2-十八烷基磺酰基)脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-(十四烷基磺酰基)脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-(十二烷基磺酰基)脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-(十六烷基磺酰基)脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-甲基-N’-(十二烷基磺酰基)脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-(十三烷基磺酰基)脲；N-[2，4，6-三甲氧基苯基]-N’-(十六烷基磺酰基)脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-(2-甲基-2-十五烷基磺酰基)脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-(1-苯基-1-十四烷基磺酰基)脲；N-2，6-雙(1-甲基乙基)苯基-N’-(十二烷基磺酰基)脲；N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-(1-苯基-1-壬磺酰基)脲；和N-[2，6-雙(1-甲基乙基)苯基]-N’-(2-癸磺酰基)脲。
8.治療對抑制核因子-κB轉錄因子有應答的疾病或障礙的方法，包括將磺酰氨基羰基衍生物或其藥學上可接受的鹽對需要治療的患者給藥，其中所要治療的疾病或障礙是類風濕性關節炎、骨關節炎、自體免疫疾病、牛皮癬、哮喘、心血管疾病、急性冠脈綜合征、充血性心力衰竭、阿爾茨海默氏病、多發性硬化、癌癥、II型糖尿病、代謝性X綜合征或炎性腸疾病。
9.根據權利要求8的方法，其中所要治療的疾病或障礙選自由系統性紅斑狼瘡、Grave氏病、重癥肌無力、胰島素抗性、自身免疫性溶血性貧血、伴有抗膠原抗體的硬皮病、惡性貧血和糖尿病組成的組。
10.根據權利要求8的方法，其中所要治療的疾病或障礙是類風濕性關節炎；或根據權利要求8的方法，其中所要治療的疾病或障礙是骨關節炎；或根據權利要求8的方法，其中所要治療的疾病或障礙是抗胰島素性；或根據權利要求8的方法，其中所要治療的疾病或障礙是哮喘；或根據權利要求8的方法，其中所要治療的疾病或障礙是動脈粥樣硬化；或根據權利要求8的方法，其中所要治療的疾病或障礙是心肌梗塞；或根據權利要求8的方法，其中所要治療的疾病或障礙是不穩定絞痛；或根據權利要求8的方法，其中所要治療的疾病或障礙是充血性心力衰竭；或根據權利要求8的方法，其中所要治療的疾病或障礙是阿爾茨海默氏病；或根據權利要求8的方法，其中所要治療的疾病或障礙是癌癥；或根據權利要求8的方法，其中所要治療的疾病或障礙是炎性腸疾病；或根據權利要求8的方法，其中所要治療的疾病或障礙是多發性硬化；或根據權利要求8的方法，其中所要治療的疾病或障礙是牛皮癬；或根據權利要求8的方法，其中所要治療的疾病或障礙是II型糖尿病；或根據權利要求8的方法，其中所要治療的疾病或障礙是代謝性X綜合征。
11.抑制動物NF-κB轉錄因子的方法，包括將NF-κB抑制量的磺酰氨基羰基衍生物或其藥學上可接受的鹽對該動物給藥。
12.磺酰氨基羰基衍生物或其藥學上可接受的鹽在藥物制備中的用途，該藥物用于治療對抑制核因子-κB轉錄因子有應答的疾病或障礙。
13.藥物組合物，包含核因子-κB轉錄因子抑制量的磺酰氨基羰基衍生物或其藥學上可接受的鹽。
全文摘要
本發明提供治療對抑制核因子－KB轉錄因子有應答的疾病或障礙的方法,包括將磺酰氨基羰基衍生物或其藥學上可接受的鹽對需要治療的患者給藥。本發明的方法例如可用于治療類風濕性關節炎、骨關節炎、自體免疫疾病、牛皮癬、哮喘、心血管疾病、急性冠脈綜合征、充血性心力衰竭、阿爾茨海默氏病、多發性硬化、癌癥、II型糖尿病、代謝性X綜合征或炎性腸疾病。
文檔編號A61P21/00GK1370526SQ0210476
公開日2002年9月25日 申請日期2002年2月10日 優先權日2001年2月12日
發明者J·A·科尼希里, S·K·卡拉薩納西斯 申請人:沃尼爾·朗伯公司