專利名稱：用雌激素激動劑/拮抗劑治療某些癌癥的方法
技術領域：
本發明提供治療肝癌、卵巢癌、硬纖維瘤、神經膠質瘤、胰腺癌或腎細胞癌的方法，包括將治療有效量的雌激素激動劑/拮抗劑對患有肝癌、卵巢癌、硬纖維瘤、神經膠質瘤、胰腺癌或腎細胞癌的患者給藥。本發明還提供用于治療肝癌、卵巢癌、硬纖維瘤、神經膠質瘤、胰腺癌或腎細胞癌的試劑盒，該試劑盒包含藥物組合物和說明書，該藥物組合物包含雌激素激動劑/拮抗劑，該說明書是關于用該藥物組合物治療肝癌、卵巢癌、硬纖維瘤、神經膠質瘤、胰腺癌或腎細胞癌的方法。
背景技術：
癌癥現在仍然是最可怕的疾病之一，人們已經花費了很多努力和資金，試圖發現治療癌癥的方法。本發明提供了治療某些癌癥的方法，也就是肝癌、卵巢癌、硬纖維瘤、神經膠質瘤、胰腺癌或腎細胞癌。
肝癌有兩種主要類型。第一種類型是癌癥從身體另一部位轉移的結果。在這種類型的肝癌中，來自身體另一部位的癌細胞移行至肝臟，在那里開始生長和形成腫瘤。轉移至肝臟的癌細胞一般來自肺、乳房、結腸、胰腺或胃部的癌癥。
肝癌的第二種普遍類型稱為原發性肝癌。這種類型由幾種亞型癌癥組成，例如肝細胞癌、纖維層癌、膽管癌、成肝細胞瘤和血管肉瘤，其中肝細胞癌是最常見的肝癌類型。
卵巢癌是第二種最常見和最致命的婦科惡性腫瘤。卵巢癌主要影響絕經前和絕經后的婦女。
硬纖維瘤也稱侵襲性纖維瘤病，是致密的結締組織腫瘤。
神經膠質瘤是一種腦部腫瘤，占顱內腫瘤的45％。
胰腺癌有若干種類，包括導管腺癌、囊腺癌、管內乳頭狀粘液性腫瘤、胰島瘤、Zollinger-Ellison綜合征(已知也稱胃泌素瘤)、致瀉瘤和胰高血糖素瘤。
腎細胞癌約占癌癥的百分之二。
上面列舉的癌癥都可以通過將治療有效量的雌激素激動劑/拮抗劑對患者給藥加以治療。
他莫昔芬治療卵巢癌、肝細胞癌、硬纖維瘤、惡性神經膠質瘤、胰腺癌和黑素瘤的用途公開在Gelman，Edward P.“他莫昔芬用于治療除乳腺癌和子宮內膜癌以外的惡性腫瘤”《腫瘤學專題討論會》24卷1期增刊I，1997年2月，pp SI-65-SI70。
發明概述本發明提供治療肝癌、卵巢癌、硬纖維瘤、神經膠質瘤、胰腺癌或腎細胞癌的方法，該方法包括將治療有效量的雌激素激動劑/拮抗劑對患有肝癌、卵巢癌、硬纖維瘤、神經膠質瘤、胰腺癌或腎細胞癌的患者給藥的步驟。
在該方法的優選實施方式中，該雌激素激動劑/拮抗劑是式(I)化合物 其中A選自CH2和NR；B、D和E獨立地選自CH和N；Y是(a)苯基，可選地被1-3個獨立地選自R4的取代基取代；(b)萘基，可選地被1-3個獨立地選自R4的取代基取代；
(c)C3-C8環烷基，可選地被1-2個獨立地選自R4的取代基取代；(d)C3-C8環烯基，可選地被1-2個獨立地選自R4的取代基取代；(e)含有至多兩個選自-O-、-NR2-和-S(O)n-的雜原子的五元雜環，可選地被1-3個獨立地選自R4的取代基取代；(f)含有至多兩個選自-O-、-NR2-和-S(O)n-的雜原子的六元雜環，可選地被1-3個獨立地選自R4的取代基取代；或(g)由五或六元雜環與苯環稠合而成的二環體系，所述雜環含有至多兩個選自-O-、-NR2-和-S(O)n-的雜原子，可選地被1-3個獨立地選自R4的取代基取代；Z1是(a)-(CH2)pW(CH2)q-；(b)-O(CH2)pCR5R6-；(c)-O(CH2)pW(CH2)q-；(d)-OCHR2CHR3-；或(e)-SCHR2CHR3-；G是(a)-NR7R8； 其中n是0、1或2；m是1、2或3；Z2是-NH-、-O-、-S-或-CH2-；可選地在相鄰的碳原子上與一個或兩個苯環稠合，并且可選地在碳上獨立地被一至三個、且可選地在氮上獨立地被化學上適合的選自R4的取代基取代；或(c)含有五至十二個碳原子的二環胺，它是橋連的或稠合的，并且可選地被1-3個獨立地選自R4的取代基取代；或者Z1和G聯合可以是 W是(a)-CH2-；(b)-CH＝CH-；(c)-O-；(d)-NR2-；(e)-S(O)n-； (g)-CR2(OH)-；(h)-CONR2-；(i)-NR2CO-； 或(k)-C≡C-；R是氫或C1-C6烷基；R2和R3獨立地是(a)氫；或(b)C1-C4烷基；R4是(a)氫；(b)鹵素；(c)C1-C6烷基；(d)C1-C4烷氧基；(e)C1-C4酰氧基；(f)C1-C4烷硫基；(g)C1-C4烷基亞磺酰基；(h)C1-C4烷基磺酰基；(i)羥基(C1-C4)烷基；(j)芳基(C1-C4)烷基；(k)-CO2H；(l)-CN；(m)-CONHOR；(n)-SO2NHR；
(o)-NH2；(p)C1-C4烷基氨基；(q)C1-C4二烷基氨基；(r)-NHSO2R；(s)-NO2；(t)-芳基；或(u)-OH；R5和R6獨立地是C1-C8烷基或者一起構成C3-C10碳環；R7和R8獨立地是(a)苯基；(b)飽和或不飽和的C3-C10碳環；(c)含有至多兩個選自-O-、-N-和-S-的雜原子的C3-C10雜環；(d)H；(e)C1-C6烷基；或者(f)與R5或R6構成3至8元含氮環；線性或環狀R7和R8可以可選地被至多三個獨立地選自C1-C6烷基、鹵素、烷氧基、羥基和羧基的取代基取代；由R7和R8所構成的環可以可選地與苯環稠合；e是0、1或2；m是1、2或3；n是0、1或2；p是0、1、2或3；q是0、1、2或3；或其旋光或幾何異構體；或其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽或前體藥物。
在該方法的另一種優選實施方式中，該雌激素激動劑/拮抗劑是式(IA)化合物 其中G是 或 R4是H、OH、F或Cl；B和E獨立地選自CH和N；或其旋光或幾何異構體；或其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽或前體藥物。
在該方法的另一種優選實施方式中，該雌激素激動劑/拮抗劑是(-)-順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-醇或其旋光或幾何異構體；或其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽或前體藥物。
在該方法的另一種優選實施方式中，該雌激素激動劑/拮抗劑是(-)-順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-醇，D-酒石酸鹽。
在該方法的另一種優選實施方式中，該雌激素激動劑/拮抗劑是4-羥基他莫昔芬、屈洛昔芬、托瑞米芬、星克羅曼、艾多昔芬、、雷洛昔芬、6-(4-羥基苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]萘-2-醇、{4-[2-(2-氮雜二環并[2.2.1]庚-2-基)乙氧基]苯基}-[6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]甲酮、EM-652、EM-800、GW 5638、GW 7604或其旋光或幾何異構體；或其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽或前體藥物。
在該方法的另一種優選實施方式中，該雌激素激動劑/拮抗劑是式(V)或(VI)化合物 其中R1B選自H、OH、-O-C(O)-C1-C12烷基(直鏈或支鏈)、-O-C1-C12烷基(直鏈或支鏈或環狀)、鹵素或C1-C4鹵代醚；R2B、R3B、R4B、R5B和R6B獨立地選自H、OH、-O-C(O)-C1-C12烷基(直鏈或支鏈)、-O-C1-C12烷基(直鏈或支鏈或環狀)、鹵素、C1-C4鹵代醚、氰基、C1-C6烷基(直鏈或支鏈)或三氟甲基；XA選自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基和鹵素；s是2或3；YA是 其中a)R7B和R8B獨立地選自H、C1-C6烷基或苯基，該苯基可選地被CN、C1-C6烷基(直鏈或支鏈)、C1-C6烷氧基(直鏈或支鏈)、鹵素、-OH、-CF3或-OCF3取代；或者b)R7B和R8B連結構成含有一個氮雜原子的五元飽和雜環，該雜環可選地被1-3個獨立地選自下組的取代基取代氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵甲基、C1-C4烷氧基、三鹵甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NHSO2R1B、-NHCOR1B、-NO2或可選被1-3個(C1-C4)烷基取代的苯基；或者c)R7B和R8B連結構成含有一個氟雜原子的六元飽和雜環，該雜環可選地被1-3個獨立地選自下組的取代基取代氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵甲基、C1-C4烷氧基、三鹵甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NHSO2R1B、-NHCOR1B、-NO2或可選被1-3個(C1-C4)烷基取代的苯基；或者d)R7B和R8B連結構成含有一個氮雜原子的七元飽和雜環，該雜環可選地被1-3個獨立地選自下組的取代基取代氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵甲基、C1-C4烷氧基、三鹵甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NHSO2R1B、-NHCOR1B、-NO2或可選被1-3個(C1-C4)烷基取代的苯基；或者e)R7B和R8B連結構成含有一個氮雜原子的八元飽和雜環，該雜環可選地被1-3個獨立地選自下組的取代基取代氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵甲基、C1-C4烷氧基、三鹵甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NHSO2R1B、-NHCOR1B、-NO2或可選被1-3個(C1-C4)烷基取代的苯基；或者f)R7B和R8B連結構成含有6-12個碳原子的飽和二環雜環，它是橋連或稠合的，并且含有一個氮雜原子，該雜環可選地被1-3個獨立地選自下組的取代基取代氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵甲基、C1-C4烷氧基、三鹵甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NHSO2R1B、-NHCOR1B、-NO2或可選被1-3個(C1-C4)烷基取代的苯基；或其旋光或幾何異構體；或其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽或前體藥物。
在該方法的另一種優選實施方式中，該雌激素激動劑/拮抗劑是式(Va)化合物 或其旋光或幾何異構體；或其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽或前體藥物。
在該方法的另一種優選實施方式中，該雌激素激動劑/拮抗劑是下式(III)(EM-652)或式(IV)(EM-800)化合物 或其旋光或幾何異構體；或其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽或前體藥物。
本發明還提供由消費者使用的試劑盒，用于治療肝癌、卵巢癌、硬纖維瘤、神經膠質瘤、胰腺癌或腎細胞癌，該試劑盒包含(a)藥物組合物，包含雌激素激動劑/拮抗劑；和(b)說明書，描述使用該藥物組合物治療肝癌、卵巢癌、硬纖維瘤、神經膠質瘤、胰腺癌或腎細胞癌的方法。
在該試劑盒的優選實施方式中，該雌激素激動劑/拮抗劑是式(I)化合物 其中A選自CH2和NR；B、D和E獨立地選自CH和N；Y是(a)苯基，可選地被1-3個獨立地選自R4的取代基取代；(b)萘基，可選地被1-3個獨立地選自R4的取代基取代；(c)C3-C8環烷基，可選地被1-2個獨立地選自R4的取代基取代；(d)C3-C8環烯基，可選地被1-2個獨立地選自R4的取代基取代；(e)含有至多兩個選自-O-、-NR2-和-S(O)n-的雜原子的五元雜環，可選地被1-3個獨立地選自R4的取代基取代(f)含有至多兩個選自-O-、-NR2-和-S(O)n-的雜原子的六元雜環，可選地被1-3個獨立地選自R4的取代基取代；或(g)由五或六元雜環與苯環稠合而成的二環體系，所述雜環含有至多兩個選自-O-、-NR2-和-S(O)n-的雜原子，可選地被1-3個獨立地選自R4的取代基取代；Z1是
(a)-(CH2)pW(CH2)q-；(b)-O(CH2)pCR5R6-；(c)-O(CH2)pW(CH2)q-；(d)-OCHR2CHR3-；或(e)-SCHR2CHR3-；G是(a)-NR7R8； 其中n是0、1或2；m是1、2或3；Z2是-NH-、-O-、-S-或-CH2-；可選地在相鄰的碳原子上與一個或兩個苯環稠合，并且可選地在碳上獨立地被一至三個、且可選地在氮上獨立地被化學上適合的選自R4的取代基取代；或(c)含有五至十二個碳原子的二環胺，它是橋連的或稠合的，并且可選地被1-3個獨立地選自R4的取代基取代；或者Z1和G聯合可以是 W是(a)-CH2-；(b)-CH＝CH-；(c)-O-；(d)-NR2-；(e)-S(O)n-； (g)-CR2(OH)-；(h)-CONR2-；(i)-NR2CO-； 或(k)-C≡C-；R是氫或C1-C6烷基；R2和R3獨立地是(a)氫；或(b)C1-C4烷基；R4是(a)氫；(b)鹵素；(c)C1-C6烷基；(d)C1-C4烷氧基；(e)C1-C4酰氧基；(f)C1-C4烷硫基；(g)C1-C4烷基亞磺酰基；(h)C1-C4烷基磺酰基；(i)羥基(C1-C4)烷基；(j)芳基(C1-C4)烷基；(k)-CO2H；(l)-CN；(m)-CONHOR；(n)-SO2NHR；(o)-NH2；(p)C1-C4烷基氨基；(q)C1-C4二烷基氨基；(r)-NHSO2R；(s)-NO2；(t)-芳基；或(u)-OH；R5和R6獨立地是C1-C8烷基或者一起構成C3-C10碳環；R7和R8獨立地是
(a)苯基；(b)飽和或不飽和的C3-C10碳環；(c)含有至多兩個選自-O-、-N-和-S-的雜原子的C3-C10雜環；(d)H；(e)C1-C6烷基；或者(f)與R5或R6構成3至8元含氮環；線性或環狀R7和R8可以可選地被至多三個獨立地選自C1-C6烷基、鹵素、烷氧基、羥基和羧基的取代基取代；由R7和R8所構成的環可以可選地與苯環稠合；e是0、1或2；m是1、2或3；n是0、1或2；p是0、1、2或3；q是0、1、2或3；或其旋光或幾何異構體；或其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽或前體藥物。
在該試劑盒的另一種優選實施方式中，該雌激素激動劑/拮抗劑是式(IA)化合物 其中G是 或 R4是H、OH、F或Cl；
B和E獨立地選自CH和N；或其旋光或幾何異構體；或其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽或前體藥物。
在該試劑盒的另一種優選實施方式中，該雌激素激動劑/拮抗劑是(-)-順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-醇或其旋光或幾何異構體；或其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽或前體藥物。
在該試劑盒的另一種優選實施方式中，該雌激素激動劑/拮抗劑是(-)-順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-醇，D-酒石酸鹽。
在該試劑盒的另一種優選實施方式中，該雌激素激動劑/拮抗劑是4-羥基他莫昔芬、屈洛昔芬、托瑞米芬、星克羅曼、艾多昔芬、雷洛昔芬、6-(4-羥基苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]萘-2-醇、{4-[2-(2-氮雜二環并[2.2.1]庚-2-基)乙氧基]苯基}-[6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]甲酮、EM-652、EM-800、GW 5638、GW 7604或其旋光或幾何異構體；或其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽或前體藥物。
在該試劑盒的另一種優選實施方式中，該雌激素激動劑/拮抗劑是式(V)或(VI)化合物 其中R1B選自H、OH、-O-C(O)-C1-C12烷基(直鏈或支鏈)、-O-C1-C12烷基(直鏈或支鏈或環狀)、鹵素或C1-C4鹵代醚；R2B、R3B、R4B、R5B和R6B獨立地選自H、OH、-O-C(O)-C1-C12烷基(直鏈或支鏈)、-O-C1-C12烷基(直鏈或支鏈或環狀)、鹵素、C1-C4鹵代醚、氰基、C1-C6烷基(直鏈或支鏈)或三氟甲基；XA選自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基和鹵素；s是2或3；YA是 其中a)R7B和R8B獨立地選自H、C1-C6烷基或苯基，該苯基可選地被CN、C1-C6烷基(直鏈或支鏈)、C1-C6烷氧基(直鏈或支鏈)、鹵素、-OH、-CF3或-OCF3取代；或者b)R7B和R8B連結構成含有一個氮雜原子的五元飽和雜環，該雜環可選地被1-3個獨立地選自下組的取代基取代氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵甲基、C1-C4烷氧基、三鹵甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NHSO2R1B、-NHCOR1B、-NO2或可選被1-3個(C1-C4)烷基取代的苯基；或者c)R7B和R8B連結構成含有一個氮雜原子的六元飽和雜環，該雜環可選地被1-3個獨立地選自下組的取代基取代氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵甲基、C1-C4烷氧基、三鹵甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NHSO2R1B、-NHCOR1B、-NO2或可選被1-3個(C1-C4)烷基取代的苯基；或者d)R7B和R8B連結構成含有一個氮雜原子的七元飽和雜環，該雜環可選地被1-3個獨立地選自下組的取代基取代氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵甲基、C1-C4烷氧基、三鹵甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NHSO2R1B、-NHCOR1B、-NO2或可選被1-3個(C1-C4)烷基取代的苯基；或者e)R7B和R8B連結構成含有一個氮雜原子的八元飽和雜環，該雜環可選地被1-3個獨立地選自下組的取代基取代氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵甲基、C1-C4烷氧基、三鹵甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NHSO2R1B、-NHCOR1B、-NO2或可選被1-3個(C1-C4)烷基取代的苯基；或者f)R7B和R8B連結構成含有6-12個碳原子的飽和二環雜環，它是橋連或稠合的，并且含有一個氮雜原子，該雜環可選地被1-3個獨立地選自下組的取代基取代氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵甲基、C1-C4烷氧基、三鹵甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NHSO2R1B、-NHCOR1B、-NO2或可選被1-3個(C1-C4)烷基取代的苯基；或其旋光或幾何異構體；或其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽或前體藥物。
在該試劑盒的另一種優選實施方式中，該雌激素激動劑/拮抗劑是下式(Va)(TSE-424)化合物 或其旋光或幾何異構體；或其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽或前體藥物。
在該試劑盒的另一種優選實施方式中，該雌激素激動劑/拮抗劑是下式(III)(EM-652)或式(IV)(EM-800)化合物 或其旋光或幾何異構體；或其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽或前體藥物。
在該試劑盒的另一種優選實施方式中，試劑盒進一步包含另外一種可用于治療肝癌、卵巢癌、硬纖維瘤、神經膠質瘤、胰腺癌或腎細胞癌的化合物。
發明的詳細說明本發明提供治療肝癌、卵巢癌、硬纖維瘤、神經膠質瘤、胰腺癌或腎細胞癌的方法，該方法包括將治療有效量的雌激素激動劑/拮抗劑對患有肝癌、卵巢癌、硬纖維瘤、神經膠質瘤、胰腺癌或腎細胞癌的患者給藥的步驟。本發明還提供用于治療肝癌、卵巢癌、硬纖維瘤、神經膠質瘤、胰腺癌或腎細胞癌的試劑盒，該試劑盒包含藥物組合物和說明書，該藥物組合物含有雌激素激動劑/拮抗劑，該說明書描述使用該藥物組合物治療肝癌、卵巢癌、硬纖維瘤、神經膠質瘤、胰腺癌或腎細胞癌的方法。
術語“治療”包括預防性和緩解性治療或者起預防或緩解的治療作用。
術語“患者”表示動物，特別是哺乳動物。優選的患者是人。
“雌激素激動劑/拮抗劑”是這樣一種化合物，它影響一部分而非全部與雌激素作用相同的受體，在有些情況下，它拮抗或阻滯雌激素。已知也稱“選擇性雌激素受體調節劑”(SERM)。雌激素激動劑/拮抗劑還可以稱為抗雌激素，不過它們對某些雌激素受體具有某些雌激素活性。雌激素激動劑/拮抗劑因此不是普遍所稱的那些“純粹的抗雌激素”。也能起到激動劑作用的抗雌激素稱為I型抗雌激素。I型抗雌激素激活雌激素受體，與之在核內長時間緊密結合，但是削弱了受體的補充作用(Clark等《類固醇》1973，22707；Capony等《分子細胞內分泌學》1975，3233)。
“治療有效量”是雌激素激動劑/拮抗劑在對患有肝癌、卵巢癌、硬纖維瘤、神經膠質瘤、胰腺癌或腎細胞癌的患者給藥時為治療癌癥的一種或多種疾患或癥狀而提供的劑量。優選的劑量是在雌激素激動劑/拮抗劑給藥之后減少腫瘤大小的劑量。
本發明的雌激素激動劑/拮抗劑可以全身給藥或局部給藥。關于全身用藥，按照常規方法將雌激素激動劑/拮抗劑配制成腸胃外(例如靜脈內、皮下、肌內、腹膜內、鼻內或透皮)或腸內(例如口服或直腸)釋放的劑型。靜脈內給藥可以是一系列注射或長時間的連續輸注。注射或其他不連續間隔的給藥途徑，可以從每周一次至每日一至三次或多次不等。
本發明優選的雌激素激動劑/拮抗劑包括美國專利No.5,552,412所述化合物。這些化合物這里是由下式(I)所代表的 其中A選自CH2和NR；B、D和E獨立地選自CH和N；Y是(a)苯基，可選地被1-3個獨立地選自R4的取代基取代；(b)萘基，可選地被1-3個獨立地選自R4的取代基取代；(c)C3-C8環烷基，可選地被1-2個獨立地選自R4的取代基取代；(d)C3-C8環烯基，可選地被1-2個獨立地選自R4的取代基取代；(e)含有至多兩個選自-O-、-NR2-和-S(O)n-的雜原子的五元雜環，可選地被1-3個獨立地選自R4的取代基取代；(f)含有至多兩個選自-O-、-NR2-和-S(O)n-的雜原子的六元雜環，可選地被1-3個獨立地選自R4的取代基取代；或(g)由五或六元雜環與苯環稠合而成的二環體系，所述雜環含有至多兩個選自-O-、-NR2-和-S(O)n-的雜原子，可選地被1-3個獨立地選自R4的取代基取代Z1是(a)-(CH2)pW(CH2)q-；(b)-O(CH2)pCR5R6-；(c)-O(CH2)pW(CH2)q-；(d)-OCHR2CHR3-；或(e)-SCHR2CHR3-；G是(a)-NR7R8； 其中n是0、1或2；m是1、2或3；Z2是-NH-、-O-、-S-或-CH2-；可選地在相鄰的碳原子上與一個或兩個苯環稠合，并且可選地在碳上獨立地被一至三個、且可選地在氮上獨立地被化學上適合的選自R4的取代基取代；或(c)含有五至十二個碳原子的二環胺，它是橋連的或稠合的，并且可選地被1-3個獨立地選自R4的取代基取代；或者Z1和G聯合可以是 W是(a)-CH2-；(b)-CH＝CH-；(c)-O-；(d)-NR2-；(e)-S(O)n-； (g)-CR2(OH)-；(h)-CONR2-；(i)-NR2CO-； 或(k)-C≡C-；R是氫或C1-C6烷基；R2和R3獨立地是(a)氫；或
(b)C1-C4烷基；R4是(a)氫；(b)鹵素；(c)C1-C6烷基；(d)C1-C4烷氧基；(e)C1-C4酰氧基；(f)C1-C4烷硫基；(g)C1-C4烷基亞磺酰基；(h)C1-C4烷基磺酰基；(i)羥基(C1-C4)烷基；(j)芳基(C1-C4)烷基；(k)-CO2H；(l)-CN；(m)-CONHOR；(n)-SO2NHR；(o)-NH2；(p)C1-C4烷基氨基；(q)C1-C4二烷基氨基；(r)-NHSO2R；(s)-NO2；(t)-芳基；或(u)-OH；R5和R6獨立地是C1-C8烷基或者一起構成C3-C10碳環；R7和R8獨立地是(a)苯基；(b)飽和或不飽和的C3-C10碳環；(c)含有至多兩個選自-O-、-N-和-S-的雜原子的C3-C10雜環；(d)H；(e)C1-C6烷基；或者(f)與R5或R6構成3至8元含氮環；
線性或環狀R7和R8可以可選地被至多三個獨立地選自C1-C6烷基、鹵素、烷氧基、羥基和羧基的取代基取代；由R7和R8所構成的環可以可選地與苯環稠合；e是0、1或2；m是1、2或3；n是0、1或2；p是0、1、2或3；q是0、1、2或3；和其旋光與幾何異構體；及其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽和前體藥物。
另外優選的化合物公開在美國專利No.5,552,412中，這里是由式(IA)所代表的 其中G是 或 R4是H、OH、F或Cl；B和E獨立地選自CH和N；和其旋光與幾何異構體；及其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽和前體藥物。
本發明方法和試劑盒尤其優選的化合物是順式-6-(4-氟苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-醇；
(-)-順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-醇；順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-醇；順式-1-[6’-吡咯烷基乙氧基-3’-吡啶基]-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫萘；1-(4’-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-(4”-氟苯基)-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉；順式-6-(4-羥基苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-醇；1-(4’-吡咯烷基乙氧基苯基)-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉及其藥學上可接受的鹽。
尤其優選的(-)-順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-醇的鹽是D-酒石酸鹽。
其他優選的雌激素激動劑/拮抗劑公開在美國專利No.5,047,431中。這些化合物的結構這里是由下式(II)所代表的 其中R1A和R2A可以是相同或不同的，是H、甲基、乙基或芐基；
和其旋光或幾何異構體；及其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽和前體藥物。優選的化合物是屈洛昔芬。
另外優選的雌激素激動劑/拮抗劑是公開在美國專利No.4,536,516中的化合物；4-羥基他莫昔芬(也就是其中2-苯基部分具有4位羥基的他莫昔芬)和其他公開在美國專利No.4,623,660中的化合物；雷洛昔芬(鹽酸[6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮)和其他公開在美國專利No.4,418,068、5,393,763、5,457,117、5,478,847和5,641,790中的化合物；托瑞米芬((Z)-2-[4-(4-氯-1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N，N-二甲基乙胺的2-羥基-1，2，3-丙三羧酸鹽(1∶1))和其他公開在美國專利No.4,696,949和4,996,225中的化合物；星克羅曼(1-[2-[[4-(甲氧基-2，2-二甲基-3-苯基苯并二氫吡喃-4-基)苯氧基]乙基]吡咯烷)和其他公開在美國專利No.3,822,287中的化合物；艾多昔芬(1-[4-[[1-(4-碘苯基)-2-苯基-1-丁烯基]苯氧基]乙基]吡咯烷)和其他公開在美國專利No.4,839,155中的化合物；6-(4-羥基苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]萘-2-醇和其他公開在美國專利No.5,484,795中的化合物；以及{4-[2-(2-氮雜二環并[2.2.1]庚-2-基)乙氧基]苯基}-[6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]甲酮和其他公開在國際專利申請WO 95/10513中的化合物。其他優選的化合物包括GW 5638和GW 7604，其合成描述在Willson等《醫藥化學雜志》1994，371550-1552中。
進一步優選的雌激素激動劑/拮抗劑包括EM-652(這里是如式(III)所代表的)和EM-800(這里是如式(IV)所代表的)。EM-652和EM-800的合成和各種對映體的活性描述在Gauthier等《醫藥化學雜志》1997，402117-2122中。
進一步優選的雌激素激動劑/拮抗劑包括TSE 424和其他公開在美國專利No.5,998,402、美國專利No.5,985,910、美國專利No.5,780,497、美國專利No.5,880,137和歐洲專利申請EP 0802183 A1中的化合物，包括這里由下式(V)和(VI)所代表的化合物 其中R1B選自H、OH或其C1-C12酯(直鏈或支鏈)或C1-C12烷基醚(直鏈或支鏈或環狀)、或鹵素；或C1-C4鹵代醚，包括三氟甲基醚和三氯甲基醚；
R2B、R3B、R4B、R5B和R6B獨立地選自H、OH或其C1-C12酯(直鏈或支鏈)或C1-C12烷基醚(直鏈或支鏈或環狀)、鹵素；C1-C4鹵代醚，包括三氟甲基醚和三氯甲基醚；氰基、C1-C6烷基(直鏈或支鏈)或三氟甲基；XA選自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基和鹵素；s是2或3；YA選自a) 其中R7B和R8B獨立地選自H、C1-C6烷基或苯基，該苯基可選地被CN、C1-C6烷基(直鏈或支鏈)、C1-C6烷氧基(直鏈或支鏈)、鹵素、-OH、-CF3或-OCF3取代；b)五元飽和、不飽和或部分飽和的雜環，含有至多兩個選自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝和-S(O)u-的雜環子，其中u是0-2的整數，并且可選地被1-3個獨立地選自下組的取代基取代氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵甲基、C1-C4烷氧基、三鹵甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1B、-NHCOR1B、-NO2和可選被1-3個(C1-C4)烷基取代的苯基；c)六元飽和、不飽和或部分飽和的雜環，含有至多兩個選自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝和-S(O)u-的雜環子，其中u是0-2的整數，并且可選地被1-3個獨立地選自下組的取代基取代氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵甲基、C1-C4烷氧基、三鹵甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1B、-NHCOR1B、-NO2和可選被1-3個(C1-C4)烷基取代的苯基；d)七元飽和、不飽和或部分飽和的雜環，含有至多兩個選自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝和-S(O)u-的雜環子，其中u是0-2的整數，并且可選地被1-3個獨立地選自下組的取代基取代氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵甲基、C1-C4烷氧基、三鹵甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1B、-NHCOR1B、-NO2和可選被1-3個(C1-C4)烷基取代的苯基；或e)含有6-12個碳原子的二環雜環，它是橋連或稠合的，含有至多兩個選自-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)-、-N＝和-S(O)u-的雜環子，其中u是0-2的整數，并且可選地被1-3個獨立地選自下組的取代基取代氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵甲基、C1-C4烷氧基、三鹵甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2R1B、-NHCOR1B、-NO2和可選被1-3個(C1-C4)烷基取代的苯基；和其旋光與幾何異構體；及其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽和前體藥物。
本發明優選的化合物是具有上述通式(V)或(VI)結構的那些，其中R1B選自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、和鹵素；R2B、R3B、R4B、R5B和R6B獨立地選自H、OH或其C1-C12酯或烷基醚、鹵素、氰基、C1-C6烷基、或三鹵甲基，優選為三氟甲基，其條件是若R1B是H，則R2B不是OH；XA選自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基和鹵素；YA是 其中R7B和R8B獨立地選自H、C1-C6烷基，或者被-(CH2)w-結合，其中w是2至6的整數，構成一個環，該環可選地被至多三個選自下組的取代基取代氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵甲基、C1-C4烷氧基、三鹵甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4烷基)、-NH2、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、-NHSO2(C1-C4烷基)、-CO(C1-C4烷基)和-NO2；和其旋光與幾何異構體；及其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽和前體藥物。
上述由連結的R7B和R8B所構成的環可以包括但不限于氮丙啶、氮雜環丁烷、吡咯烷、哌啶、環己胺或環庚胺環。
優選的上述結構式(V)和(VI)化合物是，其中R1B是OH；R2B至R6B是如上所定義的；XA選自Cl、NO2、CN、CF3或CH3；YA是 其中R7B和R8B一起連結成-(CH2)t-，其中t是4至6的整數，構成一個環，該環可選地被至多三個選自下組的取代基取代氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵甲基、C1-C4烷氧基、三鹵甲氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONH(C1-C4烷基)、-NH2、C1-C4烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、-NHSO2(C1-C4)烷基、-NHCO(C1-C4)烷基和-NO2；和其旋光與幾何異構體；及其無毒的藥學上可接受的酸加成鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽和前體藥物。
另一種優選的化合物是TSE-424，這里是由下式(Va)所代表的 本發明的雌激素激動劑/拮抗劑可以以藥學上可接受的鹽的形式給藥。該鹽適宜如有機化學中用的通常是通過使堿性化合物與適合的酸反應而形成。鹽通常在適當溫度下快速生成，收率高，并經常是這樣制備的，作為合成的最后一步，僅從適合的酸性洗液中分離化合物即可。成鹽的酸是溶解在適當的有機溶劑或含水有機溶劑中的，例如鏈烷醇、酮或酯。另一方面，如果需要化合物呈游離堿的形式，按照通常的做法從最后的堿性洗滌步驟中分離之。優選用于制備鹽酸鹽的工藝是將游離堿溶于適合的溶劑，將該溶液經過分子篩充分干燥，然后向其中通入氯化氫氣體。優選的(-)順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-醇的鹽是D-(-)-酒石酸鹽。也將得到認可的是雌激素激動劑/拮抗劑有可能以無定形的形式用藥。
“藥學上可接受的鹽”一詞包括藥學上可接受的酸加成鹽和藥學上可接受的陽離子鹽。“藥學上可接受的陽離子鹽”是用以定義但不限于這樣的鹽，例如堿金屬鹽(例如鈉和鉀)、堿土金屬鹽(例如鈣和鎂)、鋁鹽、銨鹽和與有機胺所生成的鹽，有機胺例如苯乍生(benzathine)(N，N’-二芐基乙二胺)、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、芐乙胺(N-芐基苯乙胺)、二乙胺、哌嗪、氨丁三醇(2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇)和普魯卡因。“藥學上可接受的酸加成鹽”是用以定義但不限于這樣的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、乙酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽和對-甲苯磺酸鹽。
本領域普通技術人員將認可的是，某些本發明的雌激素激動劑/拮抗劑要含有一個或多個這樣的原子，它們可以處于特定的立體化學、互變異構或幾何異構構型，產生立體異構體、互變異構體和構型異構體。所有這樣的互變異構體和異構體及其混合物都包括在本發明中。還包括本發明化合物的水合物和溶劑化物。
本發明還包括同位素標記的雌激素激動劑/拮抗劑，要不是一個或多個原子被原子質量或質量數不同于在自然界中通常發現的原子質量或質量數的原子所代替，它們在結構上等同于上文所公開的那些。可以結合在本發明化合物中的同位素實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分別例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本發明化合物、其前體藥物和所述化合物與所述前體藥物的藥學上可接受的鹽均屬于本發明的范圍。某些同位素標記的本發明化合物、例如其中結合有放射性同位素例如3H和14C的那些可用于藥物和/或底物組織分布的測定。氚、即3H、和碳-14、即14C同位素是特別優選的，因為它們易于制備和檢測。此外，用較重的同位素取代，例如氘、即2H，由于代謝穩定性更高而能夠賦予某些治療上的優點，例如體內半衰期延長或所需劑量減少，因此在某些情況下可能是優選的。同位素標記的本發明化合物及其前體藥物的制備，一般可以進行已知的或標準的操作，并且可用易于得到的同位素標記試劑代替非同位素標記試劑。
本領域普通技術人員將認可的是，具有可使用羥基的生理活性化合物可以以藥學上可接受的酯的形式給藥。本發明化合物可以有效地用羥基上所生成的酯。正如藥物化學中長期已知的，有可能通過酯基的適當選擇來調整化合物的作用速率或持續時間。
當本發明化合物含有酯時，某些酯基是優選的。包括式I、IA、II、III、IV、V、Va或VI化合物在內的雌激素激動劑/拮抗劑可以在如上文所定義的各種位置含有酯基，其中這些基團是如-COOR所代表的，R是C1-C14烷基、C1-C3氯代烷基、C1-C3氟代烷基、C5-C7環烷基、苯基或被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基、硝基、氯、氟或三(氯或氟)甲基一取代或二取代的苯基。
本發明化合物對患者給藥的劑量是可以在相當寬范圍內變化的，由主治醫師進行判斷。應當注意，當以鹽、例如月桂酸鹽的形式給藥時，調整化合物的劑量可能是必要的，因為其成鹽部分具有一定的分子量。按照本發明給藥的化合物的特定劑量將由環境因素決定，例如包括所用的化合物、給藥途徑和所治療疾病的嚴重性。
下列劑量是針對體重約65kg至約70kg的普通人而言的。根據患者的病史，熟練的醫務人員能容易地確定體重超出65kg至70kg范圍的患者所需劑量。這里所述全部劑量都是雌激素激動劑/拮抗劑的游離堿形式的每日劑量。通過有關種類的分子量的簡單比例換算，容易計算游離堿形式的其他形式、例如鹽或水合物的劑量。
雌激素激動劑/拮抗劑的有效給藥速率的一般范圍從約0.001mg/天至約200mg/天。優選的速率范圍從約0.010mg/天至約100mg/天。當然，在實踐中經常在當天的不同時段將每日劑量的化合物按比例用藥。不過，在任何既定情況下，化合物的給藥量將取決于這樣一些因素，例如具體雌激素激動劑/拮抗劑的效力、化合物的溶解度、所使用的制劑和給藥途徑。
制劑方法是本領域熟知的，例如公開在《Remington藥劑科學與實踐》Mack Publishing Company，Easton，Pa.，第19版(1995)。用于本發明的藥物組合物可以是無菌的、非致熱的液體溶液或懸液、包衣膠囊劑、栓劑、凍干粉劑、透皮貼劑的劑型或本領域已知的其他劑型。
膠囊劑是這樣制備的，將化合物與適合的稀釋劑混合，再將適量混合物填充在膠囊內。常用稀釋劑包括惰性粉狀物質，例如很多不同種類的淀粉，粉狀纖維素、尤其是結晶與微晶纖維素，糖類、例如果糖、甘露糖醇和蔗糖，谷粉和類似的可食用粉末。
片劑是通過直接壓制、濕法造粒或干法造粒制備的。它們的配方中除所述的化合物外通常加有稀釋劑、粘合劑、潤滑劑和崩解劑。典型的稀釋劑例如包括各種類型的淀粉、乳糖、甘露糖醇、高嶺土、磷酸鈣或硫酸鈣、諸如氯化鈉等無機鹽和粉狀的糖。粉狀纖維素衍生物也是有用的。典型的片劑粘合劑是這樣的物質，例如淀粉、明膠和諸如乳糖、果糖、葡萄糖等糖類。天然與合成的樹膠也是適宜的，包括阿拉伯膠、藻酸鹽、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等。聚乙烯醇、乙基纖維素和蠟類也可以充當粘合劑。
潤滑劑在片劑中可能是必要的，可防止藥片與沖頭在沖模中粘連。潤滑劑選自滑性的固體，例如滑石、硬脂酸鎂與硬脂酸鈣、硬脂酸和氫化植物油。
片劑崩解劑是當片劑變濕后促進片劑崩解以釋放化合物的物質。它們包括淀粉、粘土、纖維素、藻膠和樹膠，特別是可以用玉米與馬鈴薯淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、木纖維素、粉狀天然海綿、陽離子交換樹脂、藻酸、瓜爾膠、柑橘果漿和羧甲基纖維素，也可以用月桂基硫酸鈉。
片劑經常包以糖衣作為著色劑和密封劑，或者包以成膜性保護劑，以改變片劑的溶解性質。化合物還可以被配制成咀嚼片，正如本領域現已成熟的做法，在制劑中使用大量口感良好的物質，例如甘露糖醇。
當需要將化合物作為栓劑給藥時，可以使用典型的基質。可可脂是傳統的栓劑基質，加入蠟類改性可以略微升高它的熔點。水可混溶性栓劑基質具體包括各種分子量的聚乙烯醇，具有廣泛用途。
適當的配制可以延遲或延長化合物的效果。例如，可以制備化合物的緩溶顆粒，再加入片劑或膠囊劑中。可以制備若干種不同溶解速率的顆粒再將顆粒混合物填充膠囊由此來改進配制技術。片劑或膠囊劑可以包以抵抗溶解的膜以達到預期的溶解時間。局部用制劑可以被設計成延遲和/或延長化合物的經皮吸收。即使腸胃外制劑也可以制成長效型，也就是將化合物溶解或懸浮在油性或經過乳化的載體中，使其僅在血清中緩慢分散。
術語“前體藥物”表示體內轉化形成本發明化合物的化合物。轉化作用可以通過各種機理發生，例如在血液中水解。前體藥物的用途討論參見T.Higuchi和W.Stella“作為新穎的釋放體系的前體藥物”《A.C.S.座談會叢書》第14卷，和《藥物設計中的生物可逆性載體》Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987。
例如，如果本發明化合物含有羧酸官能團，那么前體藥物可以包含用這樣一種基團代替酸基氫原子所生成的酯，該基因例如(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4至9個碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10個碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)乙基、具有3至6個碳原子的烷氧羰基氧基甲基、具有4至7個碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有5至8個碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有3至9個碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基、具有4至10個碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-苯并[c]呋喃酮基、4-巴豆內酯基、γ-丁內酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷基-或嗎啉代(C2-C3)烷基。
類似地，如果本發明化合物包含醇官能團，那么用以下這樣一種基團代替醇基的氫原子可以生成前體藥物。該基因例如(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳基酰基與α-氨基酰基、或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中每個α-氨基酰基獨立地選自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或葡糖基(碳水化合物的半縮醛形式除去羥基所得基團)。
如果本發明化合物包含胺官能團，那么用這樣一種基團代替胺基氫原子可以生成前體藥物，例如RX-羰基、RXO-羰基、NRXRX’羰基，其中RX和RX’各自獨立地是(C1-C10)烷基、(C3-C7)環烷基、芐基，或者RX-羰基是天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基-天然α-氨基酰基；-C(OH)C(O)OYX，其中YX是H、(C1-C6)烷基或芐基，-C(OYX0)YX1，其中YX0是(C1-C4)烷基，YX1是(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基，-C(YX2)YX3，其中MX2是H或甲基，YX3是一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基、嗎啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基。
有利的是，本發明還提供由消費者使用的試劑盒，用于治療肝癌、卵巢癌、硬纖維瘤、神經膠質瘤、胰腺癌或腎細胞癌。該試劑盒包含a)藥物組合物，包含雌激素激動劑/拮抗劑；和b)說明書，描述使用該藥物組合物治療肝癌、卵巢癌、硬纖維瘤、神經膠質瘤、胰腺癌或腎細胞癌的方法。
本申請所稱的“試劑盒”包括用于含有藥物組合物的一個容器，還可以包括分開的幾個容器，例如分開的小瓶或分開的箔包。容器可以是本領域已知的任意常規形狀或形式，由藥學上可接受的材料制成，例如紙或紙板盒、玻璃或塑料瓶或罐、可重新密封的袋(例如盛放片劑的“替換物”，用于放置在不同的容器內)、或泡眼包裝(blister pack)，用于治療時從該泡眼中壓出單個劑量。所用容器可以與所涉及的實際劑型有關，例如常規紙板盒一般不會用于盛放液體懸液。可行的是一種以上容器可以一起用在單一包裝中上市銷售單一劑型。例如，片劑可以包含在小瓶內，小瓶進而包含在盒子內。
這種試劑盒的實例是所謂的泡眼包裝。泡眼包裝在包裝工業中是熟知的，廣泛用于藥物單位劑型(片劑、膠囊劑等)的包裝。泡眼包裝一般由相對堅硬的材料薄片組成，其上覆蓋有一層箔，優選為透明的塑料材料。在包裝過程期間，在塑料箔中形成凹陷。凹陷的大小和形狀與所要包裝的藥片或膠囊一致。下一步，將藥片或膠囊置于凹陷內，在與形成凹陷相反的方向將相對堅硬的材料薄片用塑料箔密封。結果，將藥片或膠囊密封在塑料箔與薄片之間的凹陷內。優選的是，薄片的強度要使藥片或膠囊在用手向凹陷施加壓力時位于凹陷處的薄片會形成破口，這樣就可以從泡眼包裝中取出藥片或膠囊。
可能需要提供書面提示，例如藥片或膠囊旁邊的數字。該書面提示為醫師、藥師或其他健康護理人員、或患者提供這樣的信息，由此這些數字對應于所指定藥片或膠囊應按照給藥方案攝取，或者提供一個含有相同類型信息的卡片。這樣的書面說明的另一個實例是印在卡片上的日歷，例如“第一周，星期一、星期二......”等......“第二周，星期一、星期二......”等。提示的其他變例將是顯而易見的。“每日劑量”可以是單一藥片或膠囊，或者是若干藥片或膠囊，在給定的一天內服用。
試劑盒的另一種具體實施方式
是分配器，它被設計用來每次分配一份每日劑量。優選地，分配器帶有提示，以便進一步有利于順應給藥方案。這種提示的一個實例是機械計數器，它指示已被分配的每日劑量數。這種提示的另一個實例是電池驅動的微型芯片存儲器，與液晶讀數器連接，或者是聲音提醒信號，例如讀出已經服用的最后一次每日劑量的日期和/或提醒所要服用的下一次劑量。
本發明的試劑盒除了雌激素激動劑/拮抗劑以外還可以包括另外一種或多種藥學活性化合物。該另外的化合物優選的是另一種雌激素激動劑/拮抗劑或另一種可用于治療肝癌、卵巢癌、硬纖維瘤、神經膠質瘤、胰腺癌或腎細胞癌的化合物。該另外一種或幾種化合物可以按照與雌激素激動劑/拮抗劑相同或不同的劑型給藥。同樣，該另外的化合物可以與雌激素激動劑/拮抗劑同時或不同時給藥。
用于治療肝癌、卵巢癌、硬纖維瘤、神經膠質瘤、胰腺癌或腎細胞癌并且可以與本發明的雌激素激動劑/拮抗劑結合使用的化合物包括5-氟尿嘧啶；順鉑；紫杉醇；onconase；托泊替康；六甲胺；異環磷酰胺；阿霉素；依托泊苷；博萊霉素；亞硝基脲類，例如卡莫司汀、洛莫司汀、丙卡巴肼、司莫司汀和長春新堿；氨甲蝶呤；卡鉑；放線菌素D；和鏈佐星。本發明的雌激素激動劑/拮抗劑還可以與放射療法結合使用。
這里引用的全部文獻、包括專利和專利申請在此均作為參考文獻引用。
權利要求
1.雌激素激動劑/拮抗劑在制備治療肝癌、卵巢癌、硬纖維瘤、神經膠質瘤、胰腺癌或腎細胞癌的藥物中的用途，所用的該雌激素激動劑/拮抗劑是式(I)化合物 其中A選自CH2和NR；B、D和E獨立地選自CH和N；Y是(a)苯基，可選地被1-3個獨立地選自R4的取代基取代；(b)萘基，可選地被1-3個獨立地選自R4的取代基取代；(c)C3-C8環烷基，可選地被1-2個獨立地選自R4的取代基取代；(d)C3-C8環烯基，可選地被1-2個獨立地選自R4的取代基取代；(e)含有至多兩個選自-O-、-NR2-和-S(O)n-的雜原子的五元雜環，可選地被1-3個獨立地選自R4的取代基取代；(f)含有至多兩個選自-O-、-NR2-和-S(O)n-的雜原子的六元雜環，可選地被1-3個獨立地選自R4的取代基取代；或(g)由五或六元雜環與苯環稠合而成的二環體系，所述雜環含有至多兩個選自-O-、-NR2-和-S(O)n-的雜原子，可選地被1-3個獨立地選自R4的取代基取代；Z1是(a)-(CH2)pW(CH2)q-；(b)-O(CH2)pCR5R6-；(c)-O(CH2)pW(CH2)q-；(d)-OCHR2CHR3-；或(e)-SCHR2CHR3-；G是(a)-NR7R8； 其中n是0、1或2；m是1、2或3；Z2是-NH-、-O-、-S-或-CH2-；可選地在相鄰的碳原子上與一個或兩個苯環稠合，并且可選地在碳上獨立地被一至三個、且可選地在氮上獨立地被化學上適合的選自R4的取代基取代；或(c)含有五至十二個碳原子的二環胺，它是橋連的或稠合的，并且可選地被1-3個獨立地選自R4的取代基取代；或者Z1和G聯合可以是 W是(a)-CH2-；(b)-CH＝CH-；(c)-O-；(d)-NR2-；(e)-S(O)n-； (g)-CR2(OH)-；(h)-CONR2-；(i)-NR2CO-； 或(k)-C≡C-；R是氫或C1-C6烷基；R2和R3獨立地是(a)氫；或(b)C1-C4烷基；R4是(a)氫；(b)鹵素；(c)C1-C6烷基；(d)C1-C4烷氧基；(e)C1-C4酰氧基；(g)C1-C4烷硫基；(g)C1-C4烷基亞磺酰基；(h)C1-C4烷基磺酰基；(i)羥基(C1-C4)烷基；(j)芳基(C1-C4)烷基；(k)-CO2H；(l)-CN；(m)-CONHOR；(n)-SO2NHR；(o)-NH2；(p)C1-C4烷基氨基；(q)C1-C4二烷基氨基；(r)-NHSO2R；(s)-NO2；(t)-芳基；或(u)-OH；R5和R6獨立地是C1-C8烷基或者一起構成C3-C10碳環；R7和R8獨立地是(a)苯基；(b)飽和或不飽和的C3-C10碳環；(c)含有至多兩個選自-O-、-N-和-S-的雜原子的C3-C10雜環；(d)H；(e)C1-C6烷基；或者(f)與R5或R6構成3至8元含氮環；線性或環狀R7和R8可以可選地被至多三個獨立地選自C1-C6烷基、鹵素、烷氧基、羥基和羧基的取代基取代；由R7和R8所構成的環可以可選地與苯環稠合；e是0、1或2；m是1、2或3；n是0、1或2；p是0、1、2或3；q是0、1、2或3；或其旋光或幾何異構體；或其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽或前體藥物。
2.權利要求1的用途，其中該雌激素激動劑/拮抗劑是式(IA)化合物 其中G是 或 R4是H、OH、F或Cl；B和E獨立地選自CH和N；或其旋光或幾何異構體；或其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽或前體藥物。
3.權利要求1的用途，其中該雌激素激動劑/拮抗劑是(-)-順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-醇或其旋光或幾何異構體；或其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽或前體藥物。
4.權利要求1的用途，其中該雌激素激動劑/拮抗劑是(-)-順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-醇的D-酒石酸鹽。
5.雌激素激動劑/拮抗劑化合物在制備治療肝癌、卵巢癌、硬纖維瘤、神經膠質瘤、胰腺癌或腎細胞癌的藥物中用途，所用的該化合物選自A)4-羥基他莫昔芬、屈洛昔芬、托瑞米芬、星克羅曼、艾多昔芬、雷洛昔芬、6-(4-羥基苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]萘-2-醇、{4-[2-(2-氮雜二環并[2.2.1]庚-2-基)乙氧基]苯基}-[6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]甲酮、EM-652、EM-800、GW 5638、GW 7604或其旋光或幾何異構體；或其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽或前體藥物；B)式(V)或(VI)化合物 其中R1B選自H、OH、-O-C(O)-C1-C12烷基(直鏈或支鏈)、-O-C1-C12烷基(直鏈或支鏈或環狀)、鹵素或C1-C4鹵代醚；R2B、R3B、R4B、R5B和R6B獨立地選自H、OH、-O-C(O)-C1-C12烷基(直鏈或支鏈)、-O-C1-C12烷基(直鏈或支鏈或環狀)、鹵素、C1-C4鹵代醚、氰基、C1-C6烷基(直鏈或支鏈)或三氟甲基；XA選自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基和鹵素；s是2或3；YA是 其中a)R7B和R8B獨立地選自H、C1-C6烷基或苯基，該苯基可選地被CN、C1-C6烷基(直鏈或支鏈)、C1-C6烷氧基(直鏈或支鏈)、鹵素、-OH、-CF3或-OCF3取代；或者b)R7B和R8B連結構成含有一個氮雜原子的五元飽和雜環，該雜環可選地被1-3個獨立地選自下組的取代基取代氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵甲基、C1-C4烷氧基、三鹵甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NHSO2R1B、-NHCOR1B、-NO2或可選被1-3個(C1-C4)烷基取代的苯基；或者c)R7B和R8B連結構成含有一個氮雜原子的六元飽和雜環，該雜環可選地被1-3個獨立地選自下組的取代基取代氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵甲基、C1-C4烷氧基、三鹵甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NHSO2R1B、-NHCOR1B、-NO2或可選被1-3個(C1-C4)烷基取代的苯基；或者d)R7B和R8B連結構成含有一個氮雜原子的七元飽和雜環，該雜環可選地被1-3個獨立地選自下組的取代基取代氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵甲基、C1-C4烷氧基、三鹵甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NHSO2R1B、-NHCOR1B、-NO2或可選被1-3個(C1-C4)烷基取代的苯基；或者e)R7B和R8B連結構成含有一個氮雜原子的八元飽和雜環，該雜環可選地被1-3個獨立地選自下組的取代基取代氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵甲基、C1-C4烷氧基、三鹵甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NHSO2R1B、-NHCOR1B、-NO2或可選被1-3個(C1-C4)烷基取代的苯基；或者f)R7B和R8B連結構成含有6-12個碳原子的飽和二環雜環，它是橋連或稠合的，并且含有一個氮雜原子，該雜環可選地被1-3個獨立地選自下組的取代基取代氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵甲基、C1-C4烷氧基、三鹵甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NHSO2R1B、-NHCOR1B、-NO2或可選被1-3個(C1-C4)烷基取代的苯基；或其旋光或幾何異構體；或其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽或前體藥物；C)式(Va)化合物 或其旋光或幾何異構體；或其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽或前體藥物；或D)下式(III)(EM-652)或式(IV)(EM-800)化合物 或其旋光或幾何異構體；或其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽或前體藥物。
6.一種由消費者使用的試劑盒，用于治療肝癌、卵巢癌、硬纖維瘤、神經膠質瘤、胰腺癌或腎細胞癌，該試劑盒包含(a)藥物組合物，包含雌激素激動劑/拮抗劑，該雌激素激動劑/拮抗劑是式(I)化合物 其中A選自CH2和NR；B、D和E獨立地選自CH和N；Y是(a)苯基，可選地被1-3個獨立地選自R4的取代基取代；(b)萘基，可選地被1-3個獨立地選自R4的取代基取代；(c)C3-C8環烷基，可選地被1-2個獨立地選自R4的取代基取代；(d)C3-C8環烯基，可選地被1-2個獨立地選自R4的取代基取代；(e)含有至多兩個選自-O-、-NR2-和-S(O)n-的雜原子的五元雜環，可選地被1-3個獨立地選自R4的取代基取代；(f)含有至多兩個選自-O-、-NR2-和-S(O)n-的雜原子的六元雜環，可選地被1-3個獨立地選自R4的取代基取代；或(g)由五或六元雜環與苯環稠合而成的二環體系，所述雜環含有至多兩個選自-O-、-NR2-和-S(O)n-的雜原子，可選地被1-3個獨立地選自R4的取代基取代；Z1是(a)-(CH2)pW(CH2)q-；(b)-O(CH2)pCR5R6-；(c)-O(CH2)pW(CH2)q-；(d)-OCHR2CHR3-；或(e)-SCHR2CHR3-；G是(a)-NR7R8； 其中n是0、1或2；m是1、2或3；Z2是-NH-、-O-、-S-或-CH2-；可選地在相鄰的碳原子上與一個或兩個苯環稠合，并且可選地在碳上獨立地被一至三個、且可選地在氮上獨立地被化學上適合的選自R4的取代基取代；或(c)含有五至十二個碳原子的二環胺，它是橋連的或稠合的，并且可選地被1-3個獨立地選自R4的取代基取代；或者Z1和G聯合可以是 W是(a)-CH2-；(b)-CH＝CH-；(c)-O-；(d)-NR2-；(e)-S(O)n-； (g)-CR2(OH)-；(h)-CONR2-；(i)-NR2CO-； 或(k)-C≡C-；R是氫或C1-C6烷基；R2和R3獨立地是(a)氫；或(b)C1-C4烷基；R4是(a)氫；(b)鹵素；(c)C1-C6烷基；(d)C1-C4烷氧基；(e)C1-C4酰氧基；(f)C1-C4烷硫基；(g)C1-C4烷基亞磺酰基；(h)C1-C4烷基磺酰基；(i)羥基(C1-C4)烷基；(j)芳基(C1-C4)烷基；(k)-CO2H；(l)-CN；(m)-CONHOR；(n)-SO2NHR；(o)-NH2；(p)C1-C4烷基氨基；(q)C1-C4二烷基氨基；(r)-NHSO2R；(s)-NO2；(t)-芳基；或(u)-OH；R5和R6獨立地是C1-C8烷基或者一起構成C3-C10碳環；R7和R8獨立地是(a)苯基；(b)飽和或不飽和的C3-C10碳環；(c)含有至多兩個選自-O-、-N-和-S-的雜原子的C3-C10雜環；(d)H；(e)C1-C6烷基；或者(f)與R5或R6構成3至8元含氮環；線性或環狀R7和R8可以可選地被至多三個獨立地選自C1-C6烷基、鹵素、烷氧基、羥基和羧基的取代基取代；由R7和R8所構成的環可以可選地與苯環稠合；e是0、1或2；m是1、2或3；n是0、1或2；p是0、1、2或3；q是0、1、2或3；或其旋光或幾何異構體；或其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽或前體藥物；和(b)說明書，描述使用該藥物組合物治療肝癌、卵巢癌、硬纖維瘤、神經膠質瘤、胰腺癌或腎細胞癌的方法。
7.權利要求6的試劑盒，其中該雌激素激動劑/拮抗劑是式(IA)化合物 其中G是 或 R4是H、OH、F或Cl；B和E獨立地選自CH和N；或其旋光或幾何異構體；或其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽或前體藥物。
8.權利要求6的試劑盒，其中該雌激素激動劑/拮抗劑是(-)-順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-醇或其旋光或幾何異構體；或其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽或前體藥物。
9.權利要求6的試劑盒，其中該雌激素激動劑/拮抗劑是(-)-順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]-5，6，7，8-四氫萘-2-醇的D-酒石酸鹽。
10.一種由消費者使用的試劑盒，用于治療肝癌、卵巢癌、硬纖維瘤、神經膠質瘤、胰腺癌或腎細胞癌，該試劑盒包含(a)藥物組合物，包含雌激素激動劑/拮抗劑化合物，該化合物選自A)4-羥基他莫昔芬、屈洛昔芬、托瑞米芬、星克羅曼、艾多昔芬、雷洛昔芬、6-(4-羥基苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)芐基]萘-2-醇、{4-[2-(2-氮雜二環并[2.2.1]庚-2-基)乙氧基]苯基}-[6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]甲酮、EM-652、EM-800、GW 5638、GW 7604或其旋光或幾何異構體；或其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽或前體藥物；B)式(V)或(VI)化合物 其中R1B選自H、OH、-O-C(O)-C1-C12烷基(直鏈或支鏈)、-O-C1-C12烷基(直鏈或支鏈或環狀)、鹵素或C1-C4鹵代醚；R2B、R3B、R4B、R5B和R6B獨立地選自H、OH、-O-C(O)-C1-C12烷基(直鏈或支鏈)、-O-C1-C12烷基(直鏈或支鏈或環狀)、鹵素、C1-C4鹵代醚、氰基、C1-C6烷基(直鏈或支鏈)或三氟甲基；XA選自H、C1-C6烷基、氰基、硝基、三氟甲基和鹵素；s是2或3；YA是 其中a)R7B和R8B獨立地選自H、C1-C6烷基或苯基，該苯基可選地被CN、C1-C6烷基(直鏈或支鏈)、C1-C6烷氧基(直鏈或支鏈)、鹵素、-OH、-CF3或-OCF3取代；或者b)R7B和R8B連結構成含有一個氮雜原子的五元飽和雜環，該雜環可選地被1-3個獨立地選自下組的取代基取代氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵甲基、C1-C4烷氧基、三鹵甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NHSO2R1B、-NHCOR1B、-NO2或可選被1-3個(C1-C4)烷基取代的苯基；或者c)R7B和R8B連結構成含有一個氮雜原子的六元飽和雜環，該雜環可選地被1-3個獨立地選自下組的取代基取代氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵甲基、C1-C4烷氧基、三鹵甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NHSO2R1B、-NHCOR1B、-NO2或可選被1-3個(C1-C4)烷基取代的苯基；或者d)R7B和R8B連結構成含有一個氮雜原子的七元飽和雜環，該雜環可選地被1-3個獨立地選自下組的取代基取代氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵甲基、C1-C4烷氧基、三鹵甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NHSO2R1B、-NHCOR1B、-NO2或可選被1-3個(C1-C4)烷基取代的苯基；或者e)R7B和R8B連結構成含有一個氮雜原子的八元飽和雜環，該雜環可選地被1-3個獨立地選自下組的取代基取代氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵甲基、C1-C4烷氧基、三鹵甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NHSO2R1B、-NHCOR1B、-NO2或可選被1-3個(C1-C4)烷基取代的苯基；或者f)R7B和R8B連結構成含有6-12個碳原子的飽和二環雜環，它是橋連或稠合的，并且含有一個氮雜原子，該雜環可選地被1-3個獨立地選自下組的取代基取代氫、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵甲基、C1-C4烷氧基、三鹵甲氧基、C1-C4酰氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亞磺酰基、C1-C4烷基磺酰基、羥基(C1-C4)烷基、-CO2H、-CN、-CONHR1B、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-NHSO2R1B、-NHCOR1B、-NO2或可選被1-3個(C1-C4)烷基取代的苯基；或其旋光或幾何異構體；或其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽或前體藥物；C)式(Va)化合物 或其旋光或幾何異構體；或其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽或前體藥物；或D)下式(III)(EM-652)或式(IV)(EM-800)化合物 或其旋光或幾何異構體；或其藥學上可接受的鹽、N-氧化物、酯、季銨鹽或前體藥物；和(b)說明書，描述使用該藥物組合物治療肝癌、卵巢癌、硬纖維瘤、神經膠質瘤、胰腺癌或腎細胞癌的方法。
11.權利要求6的試劑盒，其中該試劑盒進一步包含另外一種可用于治療肝癌、卵巢癌、硬纖維瘤、神經膠質瘤、胰腺癌或腎細胞癌的化合物。
全文摘要
本發明提供用雌激素激動劑/拮抗劑治療肝癌、卵巢癌、硬纖維瘤、神經膠質瘤、胰腺癌或腎細胞癌的方法。本發明還提供用于治療肝癌、卵巢癌、硬纖維瘤、神經膠質瘤、胰腺癌或腎細胞癌的含有雌激素激動劑/拮抗劑的試劑盒。
文檔編號A61K31/58GK1366881SQ02102519
公開日2002年9月4日 申請日期2002年1月25日 優先權日2001年1月26日
發明者羅伯特·L·羅薩蒂 申請人:輝瑞產品公司