專利名稱：含中藥環維黃楊星d的滲透泵控釋制劑及其制備方法
技術領域：
本發明屬于中藥劑型技術領域，特別涉及將現代制劑技術應用于中藥單體環維黃楊星D所制得的控釋制劑。
滲透泵控釋制劑技術是利用滲透壓原理制成的口服制劑，由固體藥物與具有滲透活性的物質制成片芯，外包一層可以透水但不能透過藥物的不溶性薄膜衣，在包衣膜上用激光開孔。在胃腸道中，環境中的水分滲入包衣膜，使片芯溶解，由片芯中的滲透活性物質產生高于外部胃腸液的滲透壓，在此滲透壓差作用下，藥物自小孔恒速釋放。口服滲透泵片能以零級速度釋藥，其釋藥速率不受釋放介質種類、環境pH變化、胃腸道蠕動等因素的影響，是迄今為止最為理想的口服控緩釋制劑技術，也是要求最高、難度最大的口服制劑技術。
采用滲透泵控釋技術制成的口服制劑，血藥濃度的不平穩得到了有效的降低或克服。
圖1是奧昔布寧普通制劑與Alza公司生產的的奧昔布寧滲透泵片(商標號為DITROPAN XL)體內血藥濃度-時間關系曲線對比圖(參考自www.healthandage.com/html/res/pdr/html/00850050.html.)。其中—○—為奧昔布寧普通片血藥濃度-時間變化曲線，---○---為奧昔布寧滲透泵片血藥濃度-時間變化曲線。
由圖中可以看出，滲透泵技術明顯改善了人體內血藥濃度的“峰谷”現象，降低了“峰”藥濃度對人體的毒副作用，并減少了服藥次數，提高了患者的耐受性。
服用滲透泵片后，滲透活性物質溶解時，也伴隨著藥物的同時溶解，并形成近似恒定的濃度(飽和濃度)。這種準平衡狀態下的活性藥物溶液不斷由小孔釋出，從而達到恒定的釋放速率。由此可以看出滲透泵原理只適用于具有適當溶解度的藥物，對于難溶性藥物，在將其制備成滲透泵片存在很大的困難。國內外已有將難溶性的西藥藥物采用多室型滲透泵片的技術制備成控釋片，比如拜耳公司(BAYER)生產的拜新同控釋片30(AdalatGITS 30)，即是將難溶性的藥物硝苯地平制備成雙室型(含藥室及推動室)滲透泵片含藥室主要包含具有藥理活性作用的主藥及滲透活性物質，推動室主要含有遇水膨脹的高分子材料。當此雙室滲透泵片遇水后，水由半透膜滲入片芯，推動室的高分子材料溶解后，體積膨脹，推動含藥室緩慢移動，將藥物由小孔釋出。這種情況下，推動室與含藥室分別含有不同的材料，在現有的標準設備條件下，壓片過程不可能一步完成。而要在一個片芯上實現雙室，必須要有特殊的設備和特殊的工藝才能完成。顯然，雙室滲透泵片制備過程復雜，對設備要求高，費用昂貴，工業化生產難以普及，對于中藥藥物至今沒有滲透泵片的劑型。
本發明提出一種應用滲透泵制劑技術制備的環維黃楊星D滲透泵片，由固體藥物與由滲透活性物質、酸性物質、高分子材料及固體制劑添加劑組成的賦形劑制成的片芯，及外包一層可以透水但不能透過藥物的不溶性薄膜包衣，在該包衣膜上開有小孔，其特征在于，所說的固體藥物為環維黃楊星D。
本發明所說的滲透活性物質可包括甘露醇、氯化鈉、葡萄糖、乳糖、蔗糖等；該滲透活性物質溶解后產生高于體液的滲透壓，作為推動力。
本發明所說的酸性物質如無機酸磷酸二氫鈉、有機酸酒石酸、琥珀酸等可提高環維黃楊星D溶解度。
本發明所說的高分子材料為聚環氧乙烷，作為助懸劑。
本發明通過調整片芯中上述各組成的比例和用量，可以得到以不同釋放速率恒速釋放的環維黃楊星D滲透泵片。
本發明所說的固體賦形劑包括糊精、羧甲基淀粉鈉、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂等，以助片芯成型和利于壓制片芯。
本發明的包衣膜采用了醋酸纖維素作為半透膜材料，為了調整包衣膜的透水性得到理想的釋藥速率，在其中加入了一定量的聚乙二醇作為增塑劑，同時加入羧丙甲纖維素幫助成膜。將醋酸纖維素、聚乙二醇、羧丙甲纖維素溶于有機溶劑如丙酮中作為包衣液。使用包衣設備將包衣液均勻噴涂在片芯上，用激光在藥片側面開小孔。
本發明的片芯組成及包衣膜組成及用量如下組分 用量片芯(1000片用量)主藥環維黃楊星D3～8g滲透活性物質
氯化鈉 25～75g蔗糖15～52g乳糖12～47g葡萄糖 23～41g甘露醇 26～87g酸性物質 酒石酸 2.5～11g磷酸二氫鈉 5.4～14g琥珀酸 5.2～14g高分子材料 聚環氧乙烷 0.5～6.5g賦形劑聚乙烯吡咯烷酮 1.5～5.5g硬脂酸鎂1.4～2.5g糊精12～37g羥丙甲纖維素3.2～6.7g羧甲基淀粉鈉4.3～9.6g包衣液(1000片用量)羥丙甲纖維素5.5～7.6g醋酸纖維素 4.8～8.5g聚乙二醇0.5～2.0g丙酮200～400ml本發明的制備方法包括以下步驟5、稱取所需量的環維黃楊星D，稱取上述滲透壓活性物質一種或幾種，稱取上述固體賦形劑一種或幾種，稱取所述高分子材料，分別研磨，使過80目篩后，混合均勻。
(2)以聚乙烯吡咯烷酮乙醇液制粒，過20目篩，在烘箱中60℃烘干18小時，以20目篩整粒后，加入適量的硬脂酸鎂，將其壓制成硬度在90～110N的片芯。
(3)將包衣液組分溶解在溶劑中，用鍋包法將包衣液均勻噴涂在片芯上，使其包衣增重在4.0mg/片～8.6mg/片。在烘箱中60℃干燥20小時以去除殘余溶劑。
(4)在所得藥片兩側用激光各開一個400μm～800μm的小孔，即得環維黃楊星D滲透泵片。
本發明的特點首先，是將滲透泵制劑技術應用于微溶性中藥環維黃楊星D，以克服普通制劑血藥濃度的“峰谷”現象，達到更平穩的血藥濃度，提高藥物安全性，減少服用次數，更方便患者使用。
其次，本發明提供了一種單室型難溶藥物的滲透泵制劑。通過增加藥物的溶解度以及加入助懸劑，獲得了單室內難溶性藥物的恒速釋放。相對于通常難溶性藥物所采用的雙室技術，單室滲透泵片無論在制造工藝還是在制造成本上均獲得了極大的改善，而釋藥特征仍保持不變。
第三，本發明在滲透泵片基本處方的基礎上，調節輔料的配比，即可獲得12～24小時范圍內藥物的恒速釋放。
第四，本發明運用現代制劑技術將中藥單體環維黃楊星D制備成滲透泵片，對推進中藥現代化有重大意義。
圖2為按照實施例1制備的環維黃楊星D滲透泵片的體外釋放度的8小時累積釋放百分數—時間曲線。
圖3為按照實施例2制備的環維黃楊星D滲透泵片的體外釋放度的12小時累積釋放百分數—時間曲線。
圖4為按照實施例3制備的環維黃楊星D滲透泵片的體外釋放度的18小時累積釋放百分數—時間曲線。
圖5為按照實施例4制備的環維黃楊星D滲透泵片的體外釋放度的24小時累積釋放百分數—時間曲線。
以上組分分別過80目篩，混合均勻。用20％聚乙烯吡咯烷酮乙醇液制粒，所制顆粒過20目篩后在烘箱中60℃下烘干18小時。取出后用20目篩整粒，加入1％的硬脂酸鎂作為潤滑劑，將其壓制成硬度為90～100N的片芯。
稱取羧丙基甲基纖維素5.5g，醋酸纖維素4.8g，聚乙二醇0.5g，溶于丙酮200ml中。將所得包衣液均勻在片芯上，使其增重在6.5mg/片～8.0mg/片。用激光打孔機在藥片兩側各打一個直徑為0.4mm～0.8mm的小孔。按照中國藥典2000版的規定測定所得環維黃楊星D滲透泵片的體外釋放度，制作體外累積釋放百分數-時間曲線，如圖2所示。由圖2可以看出，環維黃楊星D在8小時內累積釋放量與時間呈近似線性的關系。
實例2稱取環維黃楊星D4.0g，氯化鈉45.0g，蔗糖30.0g，乳糖24.0g，葡萄糖30.0g，甘露醇40.0g，酒石酸5.6g，羧丙甲纖維素4.5g，羧甲基淀粉鈉6.0g，糊精20.0g，聚環氧乙烷2.5g。
以上組分分別過80目篩，混合均勻。用20％聚乙烯吡咯烷酮乙醇液制粒，所制顆粒過20目篩后在烘箱中60℃下烘干18小時。取出后用20目篩整粒，加入1％的硬脂酸鎂作為潤滑劑，將其壓制成硬度為90～100N的片芯。
稱取羧丙基甲基纖維素6.5g，醋酸纖維素5.8g，聚乙二醇1.5g，溶于丙酮300ml中。將所得包衣液均勻在片芯上，使其增重在6.5mg/片～7.5mg/片。用激光打孔機在藥片兩側各打一個直徑為0.4mm～0.8mm的小孔。按照中國藥典2000版的規定測定所得環維黃楊星D滲透泵片的體外釋放度，制做體外累積釋放百分數-時間曲線，如圖3所示。由圖3可以看出，環維黃楊星D在12小時內累積釋放量與時間呈近似線性的關系。
實例3稱取環維黃楊星D6.0g，氯化鈉65.0g，蔗糖40.0g，乳糖36.0g，葡萄糖35.0g，甘露醇60.0g，磷酸二氫鈉9.6g，羧丙甲纖維素5.5g，羧甲基淀粉鈉8.0g，糊精32.0g，聚環氧乙烷4.5g。
以上組分分別過80目篩，混合均勻。用20％聚乙烯吡咯烷酮乙醇液制粒，所制顆粒過20目篩后在烘箱中60℃下烘干18小時。取出后用20目篩整粒，加入1％的硬脂酸鎂作為潤滑劑，將其壓制成硬度為90～100N的片芯。
稱取羧丙基甲基纖維素6.5g，醋酸纖維素7.8g，聚乙二醇1.75g，溶于丙酮300ml中。將所得包衣液均勻在片芯上，使其增重在5.5mg/片～6.5mg/片。用激光打孔機在藥片兩側各打一個直徑為0.4mm～0.8mm的小孔。按照中國藥典2000版的規定測定所得環維黃楊星D滲透泵片的體外釋放度，制作體外累積釋放百分數-時間曲線，如圖4所示。由圖4可以看出，環維黃楊星D在18小時內累積釋放量與時間呈近似線性的關系。
實例4稱取環維黃楊星D8.0g，氯化鈉75.0g，蔗糖52.0g，乳糖47.0g，葡萄糖41.0g，甘露醇87.0g，酒石酸11.0g，羧丙甲纖維素6.7g，羧甲基淀粉鈉9.6g，糊精37.0g，聚環氧乙烷6.5g。
以上組分分別過80目篩，混合均勻。用20％聚乙烯吡咯烷酮乙醇液制粒，所制顆粒過20目篩后在烘箱中60℃下烘干18小時。取出后用20目篩整粒，加入1％的硬脂酸鎂作為潤滑劑，將其壓制成硬度為90～100N的片芯。
稱取羧丙基甲基纖維素7.6g，醋酸纖維素8.5g，聚乙二醇2.0g，溶于丙酮400ml中。將所得包衣液均勻在片芯上，使其增重在4.0mg/片～6.5mg/片。用激光打孔機在藥片兩側各打一個直徑為0.4mm～0.8mm的小孔。按照中國藥典2000版的規定測定所得環維黃楊星D滲透泵片的體外釋放度，制作體外累積釋放百分數-時間曲線，如圖5所示。由圖5可以看出，環維黃楊星D在24小時內累積釋放量與時間呈近似線性的關系。
權利要求
1.一種含中藥環維黃楊星D的滲透泵控釋制劑，由固體藥物與由滲透活性物質、酸性物質、高分子材料及固體賦形劑制成的片芯，及外包一層可以透水但不能透過藥物的不溶性薄膜包衣，在該包衣膜上開有小孔，其特征在于，所說的固體藥物為環維黃楊星D。
2.如權利要求1所述的含中藥環維黃楊星D的滲透泵控釋制劑，其特征在于，所說的滲透活性物質包括甘露醇、氯化鈉、葡萄糖、乳糖、蔗糖之一種或多種；所說的酸性物質為無機酸磷酸二氫鈉、有機酸酒石酸、琥珀酸之一種或多種；所說的高分子材料為聚環氧乙烷；所說的固體賦形劑包括糊精、羧甲基淀粉鈉、羥丙甲纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂之一種或多種。
3.如權利要求2所述的含中藥環維黃楊星D的滲透泵控釋制劑，其特征在于，所說的片芯各組分的用量(1000片)為主藥 環維黃楊星D 3～8g滲透活性物質氯化鈉 25～75g蔗糖15～52g乳糖12～47g葡萄糖 23～41g甘露醇 26～87g酸性物質酒石酸 2.5～11g磷酸二氫鈉 5.4～14g琥珀酸 5.2～14g高分子材料聚環氧乙烷 0.5～6.5g賦形劑 聚乙烯吡咯烷酮 1.5～5.5g硬脂酸鎂1.4～2.5g糊精12～37g羥丙甲纖維素 3.2～6.7g羧甲基淀粉鈉 4.3～9.6g
4.如權利要求1所述的含中藥環維黃楊星D的滲透泵控釋制劑，其特征在于，所說的包衣液的組分及用量(1000片)為羥丙甲纖維素 5.5～7.6g醋酸纖維素 4.8～8.5g聚乙二醇 0.5～2.0g丙酮 200～400ml。
5.一種制備含中藥環維黃楊星D的滲透泵控釋制劑的方法，包括以下步驟(1)稱取所需量的環維黃楊星D，稱取上述滲透壓活性物質一種或幾種，稱取上述固體賦形劑一種或幾種，分別研磨，使過80目篩后，混合均勻；(2)以聚乙烯吡咯烷酮乙醇液制粒，過20目篩，在烘箱中60℃烘干18小時，以20目篩整粒后，加入適量的硬脂酸鎂，將其壓制成硬度在90～110N的片芯；(3)將包衣液組分溶解在溶劑中，用鍋包法將包衣液均勻噴涂在片芯上，使其包衣增重在4.0mg/片～8.6mg/片。在烘箱中60℃干燥20小時以去除殘余溶劑；(4)在所得藥片兩側用激光各開一個400μm～800μm的小孔，即得環維黃楊星D滲透泵片。
全文摘要
本發明為含中藥環維黃楊星D的滲透泵控釋制劑及其制備方法，屬于中藥劑型技術領域，由環維黃楊星D、滲透活性物質、酸性物質、高分子化合物組成片芯，由具有半透膜性質的高分子化合物組成的包衣膜控制釋放。通過調整片芯處方，可以方便有效地調節藥物恒速釋放的速率。
文檔編號A61P9/10GK1435178SQ0210045
公開日2003年8月13日 申請日期2002年2月1日 優先權日2002年2月1日
發明者郝東榮, 趙煜, 陳軍, 梁秉文, 馬建國, 朱德權 申請人:北京中惠藥業有限公司