專利名稱：2－(4－異丁苯基)丙酸的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及口服或注射(非腸胃道)用的含2-(4-異丁苯基)丙酸和堿性氨基酸，更具體說此氨基酸是精氨酸的藥物組合物。
背景技術：
2-(4-異丁苯基)丙酸，其國際非專利商標名為布洛芬(ibuprofen)，是一種周知的抗炎癥物，分子量為206.28，具有以下化學結構式 (Merck Index 12th ed。，n4925，p 839)。自從最初于20世紀60年代獲得專利后，布洛芬現在市場上已是非專利品，以商標名Motrin、Advil、和Nuprin用于治療疼痛、炎癥和發燒。
布洛芬作為兩種對映體，(R)布洛芬和(S)布洛芬的外消旋混合物(RS-布洛芬)不難購得。即使只是(S)對映體才是生物活性形式，但大多數制品含該外消旋混合物因為(R)對映體在體內可轉變為活性(S)形式。為簡化起見，本文以下術語“布洛芬”用于指(R)對映體、(S)對映體或外消旋物之任何一種。
許多氨基酸包括精氨酸可獲得其D型和L型兩種，為簡化起見，本文以下術語“精氨酸”指D或L型精氨酸、或D-精氨酸和L-精氨酸的混合物。精氨酸分子量為174.20。
雖然布洛芬較其它止痛劑如阿斯匹林和撲熱息痛有許多優點，但它在水中非常難溶。因此，布洛芬的某些劑型，特別是口服或注射液很難開發。幾個美國專利都強調了這個問題。
例如美國專利4,309,421描述了適合用于腸胃道外給藥的布洛芬和磷脂的水溶復合物。美國專利4,859,704和4,861,797描述了用于制備液體布洛芬制劑的布洛芬堿金屬鹽的合成。
其它美國專利談了這個問題，用堿性氨基酸制備布洛芬鹽作為活性藥物成分，然后溶解此鹽產生液體劑型。
例如，美國專利5,200,558描述了各種劑型中包括可注射溶液中，作為L和D氨基酸包括精氨酸的鹽后，S(+)布洛芬的止痛作用提高。美國專利4,279,926描述采用丙酸的堿性氨基酸鹽可減輕疼痛和治療炎癥疾病。相似地，美國專利5,463,117描述用堿性氨基酸制備布洛芬的鹽。最后，美國專利6,005,005描述了口服用含布洛芬和精氨酸的液體組合物。
然而上述專利所述的方法具有缺點，即需要配成鹽然后溶解，但在產生該劑型前必須分離和測試鹽。此外，這些方法產生的布洛芬制劑中氨基酸與布洛芬的摩爾比至少是1∶1。若在生產此劑型前不必形成鹽并分離和測定此鹽從而節約成本和開發費用，將會從中受益。大多數情況下若在最大程度減少了治療產品中的非活性成份包括鹽的量，從而盡可能降低了潛在的副作用，也將從中受益。另外，對于注射用制品，若制成pH值類似于血液(pH7.4)的布洛芬液體劑型是受益的。最后，口服和注射制品若具有類似的藥物動力學而可最大程度減少劑量調整的需要，將是受益的。
發明概述本發明在藥物制造過程中利用精氨酸來溶解布洛芬，代替采用鹽形式的布洛芬。這樣本發明的一實施方案是含有精氨酸和布洛芬水溶液的一種藥物組合物，此組合物中精氨酸與布洛芬的摩爾比不到1∶1。本發明的另一實施方案是制造含有精氨酸和布洛芬水溶液的藥物組合物的方法，此組合物中精氨酸與布洛芬的摩爾比不到1∶1。本發明的其它實施方案涉及通過布洛芬緩解治療疼痛、炎癥、發熱、和/或其它疾病的方法，此方法是給予含有精氨酸和布洛芬水溶液的藥物組合物，此組合物中精氨酸與布洛芬的摩爾比不到1∶1。
附圖
簡要說明此圖顯示口服和靜脈給予400mg布洛芬后的血漿濃度-時間曲線。
發明詳述本發明人發現將精氨酸與布洛芬混合，其摩爾比以最大程度減少溶解布洛芬所需的精氨酸量為準，可產生布洛芬的液體組合物。
這樣本發明的一實施方案是含有精氨酸和布洛芬水溶液的一種藥物組合物，此組合物中精氨酸與布洛芬的摩爾比不到1∶1。本發明的另一實施方案中，精氨酸與布洛芬的摩爾比為約0.10∶1-0.999∶1。本發明的其它實施方案中，精氨酸與布洛芬的摩爾比為約0.92∶1或0.60∶1或0.99∶1。
本發明人還發現制造含精氨酸與布洛芬摩爾比不到1∶1的水溶液的藥物組合物的方法。其中，該方法包括以下步驟將精氨酸加入水中并混合直到精氨酸溶解形成精氨酸溶液，將布洛芬加入精氨酸溶液并混合直到布洛芬溶解形成精氨酸與布洛芬的水溶液，任選地加入足量的水以產生所需濃度的布洛芬，和任選地用標準方法如過濾或離心分離任何沉淀物。所得產物是澄清無色溶液，很易通過0.2微米的濾膜。可用本領域已知技術調節所得溶液的pH值以達到所需的pH，例如類似于血液的pH。最后，進行末尾除菌或凍干所得溶液。
本發明人還發現通過布洛芬緩解治療選自疼痛、炎癥、發熱、和/或其它疾病的方法，此方法是給予含有精氨酸和布洛芬水溶液的藥物組合物，此組合物中精氨酸與布洛芬的摩爾比不到1∶1。布洛芬可緩解的其它疾病包括但不限于開放性導管動脈炎和某些類型的癌。該藥物組合物可注射(靜脈內或肌肉內)或口服給藥。此藥物組合物的劑量范圍為其中布洛芬約5-1000mg，可由本領域正規技術人員確定。一實施方案中，此藥物組合物中的布洛芬劑量為約100-800mg。另一實施方案中，此藥物組合物中的布洛芬劑量為約400mg。另一實施方案中，此藥物組合物中的劑量為約5-10mg/kg。還有一實施方案中，此藥物組合物的劑量約7.5mg/kg。
以下實施例提供了上述發現的具體實施方式
，但它們不代表本發明的整個范圍。實施例中用的布洛芬和精氨酸是美國藥典級，但也可采用其它藥學上可接受的物料。
實施例1將8.2kg的精氨酸加入約80升注射用水中并混合直到溶解。在精氨酸溶液中加入10.0kg的布洛芬并混合直到溶解。加入足量的水至100升，產生摩爾比(精氨酸∶布洛芬)為0.92∶1的100mg/ml溶液。所得產物是澄清無色溶液，很易通過0.2微米濾膜。所得溶液pH值為約7.4，可按需要調節至略高或略低的pH。可最后進一步除菌該溶液以最大程度減少產品未除菌的可能性。
實施例2采用較低量的精氨酸和布洛芬可制備較低濃度的布洛芬。將41g的精氨酸加入約80升注射用水中并混合直到溶解。在精氨酸溶液中加入50g的布洛芬并混合直到溶解。加入足量的水至100升，產生摩爾比(精氨酸∶布洛芬)為0.92∶1的0.5mg/ml溶液。所得產物是澄清無色溶液，很易通過0.2微米濾膜。可調節所得溶液pH值達到所需的pH。
實施例3可采用較低濃度的精氨酸來制備布洛芬溶液。將3.8kg的精氨酸加入約80升注射用水中并混合直到溶解。在精氨酸溶液中加入7.5kg的布洛芬并混合直到溶解。加入足量的水至100升，產生摩爾比(精氨酸∶布洛芬)為0.60∶1的75mg/ml溶液。可使產物通過0.2微米濾膜得到澄清無色溶液。可調節所得溶液pH值達到所需的pH。
實施例4可采用較高濃度的精氨酸來制備布洛芬溶液。將8.43g的精氨酸加入約80升注射用水中并混合直到溶解。在精氨酸溶液中加入10g布洛芬并混合直到溶解。加入足量的水至100升，產生摩爾比(精氨酸∶布洛芬)為0.99∶1的100mg/ml溶液。所得產物是澄清無色溶液，很易通過0.2微米濾膜。可調節所得溶液pH值達到所需的pH。
實施例5將43.84kg的精氨酸加入約45升注射用水中并混合直到溶解。在精氨酸溶液中加入5.62kg的布洛芬并混合直到溶解。所得溶液pH值為約7.4，但可按需要調節達到略高或略低的pH。在所得溶液中加入足量的水至56.2升，產生摩爾比(精氨酸∶布洛芬)為0.92∶1的100mg/ml溶液。所得產物是澄清無色溶液，很易通過0.2微米濾膜。可最后除菌該溶液以確保該產品無菌。
實施例6在嘗試證明靜脈輸注如實施例5所述用精氨酸溶解的布洛芬60分鐘和口服布洛芬(以AdvilLiqui-Gels形式)之間的藥物動力學相似中，志愿者接受口服或靜注布洛芬產品的一次口服劑量或靜注劑量(200mg、400mg或800mg)在與起始劑量相關的指定時間收集血液樣品并測定血漿布洛芬濃度。計算以下藥物動力學參數Cmax(最大濃度)、AUC0-12(起始時間至12小時曲線下的面積)、AUC0-∞((起始時間至無限時曲線下的面積)、Tmax(最大濃度的時間)、Kel(消除常數)和和、t1/2(半衰期)。根據血漿濃度數據進行統計學分析并根據所檢測的三種劑量的各劑量計算出12個病人的藥物動力學參數。
口服和靜注給予布洛芬所見的血漿濃度-時間曲線非常相似。附圖中顯示了400mg口服和靜注劑量的濃度-時間數據說明了此結果。根據布洛芬的濃度-時間數據，計算出以下藥物動力學參數(表1)表1口服和靜注給予布洛芬后的藥物動力學參數
所示數據為平均值±標準差分析了口服和靜脈注射給藥后布洛芬藥物動力學的線性特征。結果表明靜注和口服布洛芬二者的AUC0-12、AUC0-∞(和Cmax均恰當地以劑量的線性方式增加。
權利要求
1.一種藥物組合物，其特征在于，該組合物含有精氨酸和布洛芬的水溶液，其中精氨酸與布洛芬的摩爾比小于1∶1。
2.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，精氨酸和布洛芬的水溶液最后經過除菌處理。
3.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，精氨酸和布洛芬的水溶液被凍干。
4.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，布洛芬是(RS)-布洛芬。
5.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，布洛芬是(S)-布洛芬。
6.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，精氨酸是L-精氨酸。
7.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，精氨酸是D-精氨酸。
8.如權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，精氨酸與布洛芬的摩爾比為約0.10∶1-約0.999∶1。
9.如權利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，精氨酸與布洛芬的摩爾比為0.92∶1。
10.如權利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，精氨酸與布洛芬的摩爾比為0.60∶1。
11.如權利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，精氨酸與布洛芬的摩爾比為0.99∶1。
12.一種制備含有精氨酸和布洛芬水溶液的藥物組合物的方法，該方法包括將精氨酸溶于水形成精氨酸溶液，并將布洛芬溶于精氨酸溶液形成精氨酸和布洛芬的水溶液，其中精氨酸與布洛芬的摩爾比小于1∶1。
13.如權利要求12所述的方法，其特征在于，精氨酸與布洛芬的摩爾比為約0.1∶1-約0.999∶1。
14.如權利要求12所述的方法，其特征在于，精氨酸與布洛芬的摩爾比為0.92∶1。
15.如權利要求12所述的方法，其特征在于，精氨酸與布洛芬的摩爾比為0.60∶1。
16.如權利要求12所述的方法，其中精氨酸與布洛芬的摩爾比為0.99∶1。
17.如權利要求12所述的方法，其特征在于，該方法還包括精氨酸和布洛芬水溶液最后經過除菌處理。
18.如權利要求12所述的方法，其特征在于，該方法還包括最后凍干精氨酸和布洛芬水溶液。
19.如權利要求12所述的方法，其特征在于，布洛芬是(RS)-布洛芬。
20.如權利要求12所述的方法，其特征在于，布洛芬是(S)-布洛芬。
21.如權利要求12所述的方法，其特征在于，精氨酸是L-精氨酸。
22.如權利要求12所述的方法，其特征在于，精氨酸是D-精氨酸。
23.一種通過布洛芬緩解治療選自疼痛、炎癥、發熱、和/或其它疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的病人有效量的精氨酸和布洛芬的水溶液，其中精氨酸與布洛芬的摩爾比小于1∶1。
24.如權利要求23所述的方法，其特征在于，精氨酸與布洛芬的摩爾比為約0.10∶1-約0.999∶1。
25.如權利要求23所述的方法，其特征在于，精氨酸與布洛芬的摩爾比為0.92∶1。
26.如權利要求23所述的方法，其特征在于，精氨酸與布洛芬的摩爾比為0.60∶1。
27.如權利要求23所述的方法，其特征在于，精氨酸與布洛芬的摩爾比為0.99∶1。
28.如權利要求23所述的方法，其特征在于，給藥通過靜脈內注射給予。
29.如權利要求23所述的方法，其特征在于，給藥通過肌肉內注射給予。
30.如權利要求23所述的方法，其特征在于，給藥為口服給予。
31.如權利要求23所述的方法，其特征在于，所述有效量為約100mg-約800mg的布洛芬。
32.如權利要求31所述的方法，其特征在于，所述有效量為約400mg的布洛芬。
33.如權利要求23所述的方法，其特征在于，所述有效量為約7.5mg/kg的布洛芬。
34.如權利要求23所述的方法，其特征在于，所述疾病是疼痛。
35.如權利要求23所述的方法，其特征在于，所述疾病是炎癥。
36.如權利要求23所述的方法，其特征在于，所述疾病是發熱。
全文摘要
本發明提供一種含有精氨酸和布洛芬水溶液的藥物組合物，此組合物中精氨酸與布洛芬的摩爾比不到1∶1，以及提供制備此組合物的方法。本發明還提供治療布洛芬能緩解的選自疼痛、炎癥、發熱和/或其它疾病的方法，該方法包括給予含精氨酸和布洛芬水溶液的藥物組合物，其中精氨酸與布洛芬的摩爾比不到1∶1。
文檔編號A61K47/16GK1585635SQ01823764
公開日2005年2月23日 申請日期2001年11月2日 優先權日2001年11月2日
發明者L·帕維利夫 申請人:坎伯蘭醫藥品股份有限公司