專利名稱：含有氨氯地平馬來酸鹽的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及含氨氯地平馬來酸鹽的藥物組合物及其制備工藝。
鈣通道阻滯劑在治療各種心臟疾病(主要是心絞痛和高血壓)方面有用。專利EP 089 167及其相應的US 4,572,909揭示了一組作為有效鈣通道阻滯劑的取代的二氫吡啶取代衍生物。這些專利中認為優選的化合物之一是2-[(2-氨基乙氧基)甲基]-4-(2-氯苯基)-3-乙氧羰基-5-甲氧羰基-6-甲基-1，4-二氫吡啶。此化合物即現已眾所周知的氨氯地平，其結構式如下 EP 089 167中實施例的8，11，12及22顯示了以馬來酸鹽形式出現的氨氯地平的合成。在一系列適宜的酸加成鹽中，馬來酸鹽被認為是最理想的一種酸加成鹽。
隨后，EP 244 944及其相應的US 4,879,303發布了制備氨氯地平的苯磺酸鹽的路徑。苯磺酸鹽被認為與已知的鹽類相比具有某些優勢，包括良好的配方特性。確實，氨氯地平苯磺酸鹽，而非氨氯地平馬來酸鹽，已由輝瑞(Pfizer)開發成為商業處方藥物，并在美國以商品名NORVASC銷售。
美國FDA收載的一篇NOVACS(氨氯地平苯磺酸鹽)新藥申請(NDA)的綜述中顯示，在開發過程中發生了從原來的氨氯地平馬來酸鹽變成氨氯地平苯磺酸鹽的轉向[參見“Review of Original NDA”NDA#19-787，1990年10月10日，可依據<信息自由法>(FOIA)從FDA獲取]。轉向的原因顯然是由于壓片和穩定性方面的問題。然而有關穩定性和壓片方面的確切資料未在從FDA可獲取的信息中公開發表。有趣的是，NDA臨床研究包括了馬來酸鹽的形式和苯磺酸鹽的形式，兩種的鹽類在療效上是相當的(生物等效)。但在這些研究中馬利用總是以膠囊或溶液劑型被使用，而不是片劑劑型。
本發明涉及穩定的氨氯地平馬來酸鹽藥物組合物的發現。本發明的第一個方面涉及一種藥物組合物，其含有有效量的氨氯地平馬來酸鹽以及至少一種制藥中可接受的賦形劑，組合物的pH在5.5-7.0范圍內。組合物以固體劑型(比如片劑或膠囊劑)為較好。本發明還涉及制備這樣的組合物的方法，以及將所述組合物運用于治療或預防心絞痛或高血壓。
本發明的另一方面涉及一種工藝，它包括將平均粒徑至少20微米的氨氯地平馬來酸鹽固體顆粒與一種或多種制藥上可接受的賦形劑混合而形成混合物。混合物以pH在5.5-7.0為較理想。所述混合物可被壓制成片或灌充入膠囊而成為固體劑型。
穩定性是藥物組合物的一個重要方面。本發明系基于這樣一個發現，即以往工藝中伴隨的氨氯地平馬來酸鹽的穩定性問題可以通過控制組合物pH在約5.5-7.0范圍內得以克服，pH在6.0-7.0范圍則更好。在此范圍內發生降解反應的可能被降至最小。特別是在此pH范圍里以下所示降解產物(在此被稱為氨氯地平天冬氨酸)的形成被減少或被避免了。
氨氯地平天冬氨酸 氨氯地平天冬氨酸系通過發生在氨氯地平和馬來酸之間的Michael加成反應而生成。由于在氨氯地平馬來酸鹽分子中氨氯地平和馬來酸相互緊密接觸，隨著時間推移加成反應發生的機會將上升，于是引發了穩定性問題。通過控制pH，加成反應被大大減緩或被完全避免。現已發現高于7.0的pH有加劇氨氯地平馬來酸鹽降解為氨氯地平天冬氨酸的傾向。在低于pH5.5時，其他降解反應有被加劇的趨勢，包括有著以下結構的氨氯地平的吡啶類似物“氨氯-吡啶”
本發明的穩定化的組合物較理想的pH在約6.0到7.0范圍內，更典型的是介于約6.1或6.2到6.8。對于固體組合物pH的測定，正如精通此類工藝的人員對固體組合物pH的了解，它是通過使物料與水(去離子水)生成漿液再測定所述漿液的pH來實現的。組合物在漿液中的濃度是20wt％。pH以任何標準技術進行測定。
本發明的藥物組合物含有有效藥物劑量的氨氯地平馬來酸鹽以及至少一種制藥上可接受的賦形劑。較理想的組合物穩定性是在控制房間環境在40℃/75％RH(相對濕度)條件下三個月以后，更理想的是在六個月以后，顯示氨氯地平量降低(或者相應的雜質含量的升高)少于10wt％，更好是少于5wt％，再好是少于1wt％。另外，本發明的氨氯地平馬來酸鹽藥物組合物較好地顯示了相當于或超越于氨氯地平苯磺酸鹽組合物的儲存穩定性。例如，儲存中由于降解反應，氨氯地平量的減少相當于(±10％)或少于氨氯地平苯磺酸鹽組合物中氨氯地平的減少，在商品化產品中尤其如此。
氨氯地平馬來酸鹽的形式沒有特別限制，可包括無水物、溶劑化物、水合物和部分水合物以及結晶物和無定形物。此外，氨氯地平與馬來酸之間的比例可有變化，主要包括更通用的及以往工藝中的1∶1的比例，也可以是新發現的2∶1的比例，后者在美國公共臨時專利申請(commonly-owned co-pending US patentapplication)第09/809,356(2001年3月16日)中有描述，題為“氨氯地平半馬來酸鹽”，其全部內容在本文中被引為參考。
氨氯地平的量沒有特別限制，可包括任何具有藥效的量。特別是，通過對有需要的病人給予有效的劑量，氨氯地平馬來酸鹽可被用于治療或預防高血壓或心絞痛。心絞痛的類型在此沒有特別限制，主要包括慢性穩定型心絞痛和血管痙攣性心絞痛(Prinzmetal’s angina)。所述化合物可以任何適當的途經給藥，包括口服和非腸道給藥，取決于劑型。擬接受治療的“患者”包括人和動物，特別是指人和哺乳類動物。一般，一個單位劑量的氨氯地平馬來酸鹽的有效含量在1-100mg范圍之間，更典型的是1-25mg，更理想的是約1、1.25、2.5、5或10mg(以游離堿表示)。
氨氯地平馬來酸鹽可通過以往工藝中建立的任何已知技術來制取，包括那些在上述專利EP 089 167和US 4,572,909中描述的工藝。理想中的氨氯地平馬來酸鹽活性組分具有良好的純度。例如，可在合成過程中生成的象氨氯地平天冬氨酸、氨氯-吡啶等這類雜質的含量要受到限制，以少于2wt％較好，盡管本專利并未要求這樣的純度。一種制備基本不含氨氯地平天冬氨酸的氨氯地平馬來酸鹽的有效方法在美國公共臨時專利申請(commonly-owned co-pending US patent application)第09/809,343(2001年3月16日)中有描述，其標題為“氨氯地平馬來酸鹽的制備工藝”，其全部內容在本文中被引為參考。類似地，一種制備氨氯地平游離堿的有效方法在美國公共臨時專利申請(commonly-owned co-pending US patentapplication)第09/809,351(2001年3月16日)中有描述，其標題為“氨氯地平、氨氯地平衍生物和前體的制備工藝”，其全部內容在本文中被引為參考。
本發明的藥物組合物中還有至少一種賦形劑。此處“賦形劑”指的是任何制藥中可接受的組合物里的非活性組分。正如為人們熟知，賦形劑包括稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、pH調節劑等。賦形劑的選擇取決于最終劑型所期望的物理性質，如，獲取具期望硬度和脆度的片劑、快速崩解并易于吞服，等等。藥物被服用后所期望的活性物質從組合物中釋放的速率也在賦形劑選擇上起著重要的作用。理想的釋放速率應與商品化氨氯地平苯磺酸鹽的相當。
本發明中使用的適宜的賦形劑包括—稀釋劑如磷酸氫鈣、乳糖、甘露醇等。
—粘合劑如微晶纖維素或改性纖維素、聚維酮等。
—崩解劑如乙醇酸淀粉鈉、交聯聚維酮等。
—潤滑劑如硬酯酸鎂、硬脂酰富馬酸鈉、滑石粉—著色劑、遮味劑等。
組合物pH可通過選擇適當的賦形劑加以控制和調節。應記住氨氯地平馬來酸鹽是略酸性的。例如，當呈飽和水溶液時，氨氯地平馬來酸鹽pH約為4.8。因而使用pH惰性的賦形劑(即，其對pH沒有或幾無影響)，一般形成的藥物組合物是非堿性的，因為其中的氨氯地平馬來酸鹽基本上起到了自身調節劑的作用。pH惰性賦形劑的一個例子是微晶纖維素。一種含有氨氯地平馬來酸鹽及微晶纖維素的藥物組合物大致上呈現pH約為6。與之形成對比的是，相應的氨氯地平苯磺酸鹽組合物大致上pH約為7，相應的氨氯地平游離堿組合物大致pH約為9。含有氨氯地平苯磺酸鹽的并以商品名Norvasc銷售的商品化片劑呈現的典型pH范圍在7.05-7.35(仍在20wt％的漿液中測得)。
具pH效應的賦形劑亦可被采用。在藥物組合物開發中必須考慮到這些賦形劑的pH，從而使藥物組合物的整體pH處在5.5-7.0范圍。例如，商品化/制藥中可接受的磷酸鈣總體上呈堿性，即在上述20％的漿液中測定時其pH超過7。例如，據報告DI-TAB，一種商品化的二價堿磷酸鈣二水合物，其pH約為7.4。當然，有一些形式或級別的磷酸鈣可呈酸性或中性pH。這個較低的pH可源自于磷酸鈣的品種或材料加工中的象去除雜質/洗滌這類的處理過程。例如，二價堿磷酸鈣無水物一般被認為pH在約7.3，而A-TabTM(Rhodia出品)，同樣是一個二價堿磷酸鈣無水物，卻有著約為5.0的pH。進一步的例子是，商品化非堿性磷酸鈣包括DiCAFOS(Budenheim出品)的pH約為7(10％漿液)，Fujicalin SG(Fuji出品)的pH為6.1-7.2(5％漿液)。采用非堿性磷酸鈣作賦形劑可取得符合所需pH的藥物組合物。或者，將部分pH高于7和部分pH低于7的磷酸鈣混合也可被用來令組合物達到所需pH。
作為非堿性磷酸鈣的取代物或除了非堿性磷酸鈣以外，其他酸性賦形劑可被獨自使用或用以抵消堿性賦形劑。這樣的酸性賦形劑的例子是Penwest的崩解劑Explotab(TM)，它是一種交聯的低取代乙醇酸淀粉鈉。此外，pH調節劑也可被用來達到所需的pH。這些調節劑包括制藥中可接受的酸類，如馬來酸、檸檬酸或抗壞血酸(后兩者還可用作抗氧化劑)，以及制藥中可接受的堿類，如氧化鈣或氧化鎂。弱酸鹽和/或弱堿鹽因其根據自身成分的化學性質將pH拉高或壓低，從而起著緩沖劑的作用，因此這類也是合適的pH調節劑。
本發明的藥物組合物不特別局限于劑型或給藥途徑。口服劑型和非腸道劑型均包括在內。組合物可以是液體、固體、或懸浮劑劑型。所述組合物較理想的劑型是固體劑型，如片劑、膠囊或口服粉劑。
理想的口服劑型中作為主要的賦形劑含有微晶纖維素、一種磷酸鈣，特別是磷酸氫鈣，或是由它們合并而成。如還有其他賦形劑，則它們的總量一般少于整個組合物的25wt％，更常見的是少于10wt％，某些情況下小于5wt％。較好的其他賦形劑是崩解劑如乙醇酸淀粉鈉和/或潤滑劑如硬酯酸鎂和/或滑石粉。
例如，一種僅含有氨氯地平馬來酸鹽及唯一賦形劑微晶纖維素的藥物組合物在雜質形成方面顯示良好的穩定性。
本發明的藥物組合物可通過從本工藝中大致了解的技術得以制備。總體上，氨氯地平馬來酸鹽與一種或多種賦形劑混合可形成一混合物。混合可以濕法或干法進行(即，在工藝中采用或不采用溶劑或液體稀釋劑)，并可涉及制粒、流化、或粉末混合。但更傾向于干法工藝。在經過或不經過進一步處理工序后，混合物可被壓制成片或者灌裝到膠囊，如明膠膠囊中。通常被混合的氨氯地平馬來酸鹽呈顆粒形式。通過采用較大顆粒，本發明的藥物組合物的儲存穩定性總體上得以加強。氨氯地平馬來酸鹽顆粒較好的粒徑為至少20微米，至少100微米則更好，在某些實施方式中達至少300微米。如需要調節組合物的pH，最好是在被加工成最終劑型如片劑或膠囊之前進行調節。
例如，以本發明方法可制備片劑，其加工程序如氨氯地平馬來酸鹽與固體載體/稀釋劑(象適當級別的磷酸鈣之類)的混合物在制粒溶劑(象水或乙醇之類)的輔助下進行濕法制粒；干燥濕顆粒；顆粒過篩；與乙醇酸淀粉鈉及硬酯酸鎂混合并將混合物壓制成片。pH的控制和/或調節應在與硬酯酸鎂混合之前進行較為有利。在本例中，制粒步驟和混合步驟均被當作“混合”步驟，因為氨氯地平馬來酸鹽與賦形劑在此被混合在一起。
還有另一合適工藝包含了對氨氯地平馬來酸鹽與賦形劑的混合物直接壓片。在此工藝中，所有成分被混合在一起形成以可壓的混合組成，然后被壓制成片。由氨氯地平馬來酸鹽與微晶纖維素和/或磷酸鈣，或者是乙醇酸淀粉鈉和/或硬酯酸鎂組成的混合物在直接壓制成片的工藝中有用。例如，由氨氯地平馬來酸鹽、磷酸氫鈣、微晶纖維素和乙醇酸淀粉鈉組成的pH在5.5-7.0的配方可被混合在一起，再與硬酯酸鎂混合，再被壓制成穩定的片劑。
本發明中含有氨氯地平馬來酸鹽、微晶纖維素、乙醇酸淀粉鈉和硬酯酸鎂，或還可選用磷酸氫鈣的片劑，不象以往工藝中報告的關于其他氨氯地平配方(見前面引述的EP 244 944)那樣存在粘附壓片沖模的問題。由此，本發明的組合物可以工業化規模生產，而不存在技術方面的問題。
片劑可由適當的包衣覆蓋。例如正象為人熟知的那樣，包衣可作為潮濕的屏障有助于儲存穩定性，或者用以組分的保持或延遲其釋放。
另可選擇的劑型是膠囊，軟膠囊和硬膠囊均可。如上所述本發明中穩定化的氨氯地平馬來酸鹽組合物通過已知的技術被灌裝到膠囊中，裝入的量是所需的氨氯地平治療劑量。
用以包裝藥物劑型的適當包裝材料是塑料或玻璃容器以及泡罩包裝。特別是以非通透性材料(高密度聚乙烯或鋁材)制成的泡罩包裝很有優勢，因為它有助于在儲存過程中降低降解雜質(被稱為氨氯-吡啶)的形成速度。
如前面所定義，通過對有需要的病人給予有效量的藥物組合物，本發明的藥物組合物被用于治療或預防心絞痛或高血壓。典型的所述藥物組合物是一個單位的劑量。單個的單位劑量組合物含有的氨氯地平馬來酸鹽的量從1-100mg，更常見的是1-25mg。理想的單位劑量，如在口服的片劑或膠囊中，含有的氨氯地平馬來酸鹽是相當于約1.25、2.5、5或10mg的氨氯地平。所述藥物組合物每天給藥1到3次，以一天一次為較好。以上組合物還可在緩解心力衰竭癥狀、改善左心室收縮功能、提高缺血性左心室功能不全病人的運動耐力以及不伴有心絞痛的心力衰竭方面發揮作用。
本發明中氨氯地平馬來酸鹽組合物還可用于與其他抗高血壓和/或抗心絞痛藥物的聯合治療，例如與象苯那普利之類的ACE(血管緊張素轉化酶)抑制劑合用。聯合用藥可以單個的混合配方(如，同時含有氨氯地平馬來酸鹽和鹽酸苯那普利的膠囊)或者將上述藥物分別給藥的形式加以實現。類似地，氨氯地平馬來酸鹽還可與HMG-CoA還原酶抑制劑合用，特別是他汀類藥物，如洛伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀等。
相應地，本發明進一步提供了這樣一種方法，它是通過對有需要的患者給予本發明中的含有有效和/或預防劑量的氨氯地平馬來酸鹽的藥物組合物，來治療和/或預防心絞痛、高血壓、心力衰竭中的任何一種或多種癥狀。
本發明還提出了將發明的組合物在可治療和/或預防特定病癥中任何一種或多種的藥劑的生產中的運用。
實施例1 以磷酸鈣為賦形劑的氨氯地平馬來酸鹽片劑a)含不同pH磷酸鈣的片劑組合物
使用的無水磷酸鈣的型號
b)含不同粒徑的氨氯地平馬來酸鹽的片劑組合物
用于生產批號A-F的氨氯地平馬來酸鹽物料的粒徑以激光衍射法測定，證明不到90％的顆粒小于204微米，50％的顆粒小于80微米。
所述氨氯地平馬來酸鹽被研磨到粒徑為10-20微米并被用于生產批號(G)和(H)。此外，另一批號的氨氯地平馬來酸鹽，其90％的顆粒小于11微米、50％的顆粒小于6微米，被用于生產批號(I)。
c)生產程序批號(A)-(F)和(I)按以下步驟生產—氨氯地平馬來酸鹽過500μm篩。
—其他賦形劑過850μm篩。
—除硬酯酸鎂之外的所有賦形劑在自由下落攪拌機中以約25rpm攪拌混合15分鐘。在20％的水性漿液中檢查其pH。
—加入硬酯酸鎂，混合粉料以約25rpm的轉速再拌和5分鐘。
—用Korsch EKO偏心式壓片機(excenter press)壓成2.5mg和/或10mg的藥片。
批號(G)和(H)按以下步驟生產—研磨氨氯地平馬來酸鹽—其他賦形劑過850μm篩。
—除硬酯酸鎂之外的所有賦形劑在自由下落攪拌機中以約25rpm攪拌混合15分鐘。在20％的水性漿液中檢查其pH。
—加入硬酯酸鎂，混合粉料以約25rpm的轉速再拌和5分鐘。
—用Korsch EKO偏心式壓片機壓成2.5mg/10mg的藥片。
實施例2含微晶纖維素的片劑組合物a)組分
生產工藝流程—氨氯地平馬來酸鹽過500μm篩。
—其他賦形劑過850μm篩。
—除硬酯酸鎂和滑石粉之外的所有賦形劑在自由下落攪拌機中以約25rpm攪拌混合15分鐘。在20％的水性漿液中檢查其pH。
—加入硬酯酸鎂和滑石粉，混合粉料以約25rpm的轉速再拌和5分鐘。
—用Korsch EKO偏心式壓片機壓成2.5mg和10mg的藥片。
片劑組合物的性質20％(w/V)漿液的pH—批號(J)＝5.92—批號(K)＝5.96實施例3含甘露醇的氨氯地平馬來酸鹽片劑組合物組分
生產程序—氨氯地平馬來酸鹽過500μm篩。
—其他賦形劑過850μm篩。
—除硬酯酸鎂和滑石粉之外的所有賦形劑在自由下落攪拌機中以約25rpm攪拌混合15分鐘。在20％的水性漿液中檢查其pH。
—加入硬酯酸鎂和滑石粉，混合粉料以約25rpm的轉速再拌和5分鐘。
—用Korsch EKO偏心式壓片機壓成10mg的片子。
實施例4 pH高于7的氨氯地平馬來酸鹽片劑(用作對比的實施例)組分(20％w/v漿液的pH8.68)
生產工藝流程—氨氯地平馬來酸鹽過500μm篩。
—其他賦形劑過850μm篩。
—氨氯地平馬來酸鹽、氧化鎂和約30％量的微晶纖維素(MCC)在自由下落攪拌機中以約25rpm攪拌混合10分鐘。
—加入余下的微晶纖維素、無水磷酸氫鈣及乙醇酸淀粉鈉，混合料在自由下落攪拌機中以約25rpm攪拌混合15分鐘。在20％的水性漿液中檢查其pH。
—加入硬酯酸鎂，混合粉料以約25rpm轉速再拌和5分鐘。
—用Korsch EKO偏心式壓片機壓成2.5mg的藥片和成比例放大的10mg的藥片。
實施例5氨氯地平馬來酸鹽片劑的穩定性研究實施例1-4中生產的批號，以各種包材形式(HDPE瓶、PVC/PVDC/PE泡罩包裝)或置于敞口皿中，在調節到40±2℃溫度、75±5％相對濕度(RH)的恒溫箱環境中對其進行了穩定性考察。用HPLC方法分析其中的活性物質以及雜質含量，采用的氨氯地平馬來酸鹽和主要降解雜質的對照物為氨氯地平天冬氨酸(Z#204)氨氯-吡啶(Z#202)除此之外，檢查出并鑒別了兩種微量雜質Z#203和Z#205。
其他檢測到的雜質/降解產物的含量通過內標化(internal normalization)被計算出來。
在以下片劑中，活性物質的含量以毫克表示，雜質含量以百分比表示。
A)40℃/75％RH條件下的穩定性考察，敞口皿(pH的影響)
40℃/75％RH條件下的穩定性考察，PVC/PE/PVDC泡罩包裝
敞口皿中40℃/75％RH條件下的穩定性考察
0℃/75％RH條件下的穩定性考察，HDPE容器中
*Z#202和Z#204加在一起的量用作對比的穩定性考察數據，組合物呈堿性pH(敞口皿，40℃/75％RH)
40℃/75％RH條件下的穩定性考察，敞口皿(顆粒大小的影響)
相對于t＝0月作穩定性對比，已知和未知雜質總量的升高呈以下結果
與Norvasc(商品化氨氯地平苯磺酸鹽片劑)的穩定性對比研究在原泡罩包裝中40℃/75％RH條件下的穩定性考察
在敞口皿中40℃/75％RH條件下的穩定性考察
實施例6氨氯地平馬來酸鹽膠囊組分
時間＝0時的膠囊pH
批號(CA)按以下步驟生產—氨氯地平馬來酸鹽過500μm篩。
—其他賦形劑過850μm篩。
—除硬酯酸鎂之外的所有賦形劑在自由下落攪拌機中以約25rpm攪拌混合15分鐘。在20％的水性漿液中檢查其pH。
—加入硬酯酸鎂，混合粉料以約25rpm的轉速再拌和5分鐘。
—將混合粉料灌充到明膠膠囊中。
批號(CB)按以下步驟生產—氨氯地平馬來酸鹽過500μm篩。
—其他賦形劑過850μm篩。
—除硬酯酸鎂之外的所有賦形劑在自由下落攪拌機中以約25rpm攪拌混合15分鐘。在20％的水性漿液中檢查其pH。
—加入硬酯酸鎂，混合粉料以約25rpm的轉速再拌和5分鐘。
—將混合粉料灌充到HPMC膠囊中。
批號(CC)按以下步驟生產—氨氯地平馬來酸鹽過500μm篩。
—其他賦形劑過850μm篩。
—除硬酯酸鎂之外的所有賦形劑在自由下落攪拌機中以約25rpm攪拌混合15分鐘。在20％的水性漿液中檢查其pH。
—加入硬酯酸鎂，混合粉料以約25rpm的轉速再拌和5分鐘。
—將混合粉料灌充到明膠膠囊中。
批號(CX)按以下步驟生產—氨氯地平馬來酸鹽過500μm篩。
—其他賦形劑過850μm篩。
—加入余下的微晶纖維素、無水磷酸氫鈣及乙醇酸淀粉鈉，混合料在自由下落攪拌機中以約25rpm攪拌混合15分鐘。在20％的水性漿液中檢查其pH。
—加入硬酯酸鎂，混合粉料以約25rpm轉速再拌和5分鐘。
—用自動灌裝機將混合粉料灌充到明膠膠囊中。
實施例7氨氯地平馬來酸鹽膠囊的穩定性考察基本上如實施例5中的描述對實施例6中制備的批號作穩定性考察。
40℃/75％RH條件下的穩定性考察，PVC/PE/PVDC泡罩包裝
在敞口皿中的兩套1個月的穩定性考察數據
HDPE容器中的穩定性考察
商品化Amlor(氨氯地平苯磺酸鹽)膠囊的穩定性考察在原泡罩包裝中的穩定性考察
通過本發明的描述，對于熟知此類工藝的人而言，很顯然在所述概念及其實施方式的實際實踐中可以很容易地進一步作出更改和修飾或學到相應的內容，但這種行為并未脫離以下權利要求書中定義的本發明的精髓和范疇。
權利要求
1.一種含有有效量的氨氯地平馬來酸鹽和至少一種藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物，其特征在于，所述組合物的pH在5.5-7.0的范圍內。
2.如權利要求1所述的組合物，其中，所述組合物的pH為6.0-7.0。
3.如權利要求1或2所述的組合物，其中，所述組合物為固體形式。
4.如上述權利要求中任一項所述的組合物，其中，所述賦形劑是磷酸鈣或微晶纖維素。
5.如權利要求4所述的組合物，其中，所述組合物含有磷酸鈣和微晶纖維素。
6.如權利要求4所述的組合物，其中，所述賦形劑是磷酸氫鈣。
7.如權利要求4所述的組合物，其中，所述賦形劑是微晶纖維素。
8.如上述權利要求中任一項所述的組合物，它還含有酸性pH調節劑。
9.如上述權利要求中任一項所述的組合物，其中，所述組合物為片劑形式。
10.如權利要求9所述的組合物，它在所述片劑周圍還有外層水份和/或光阻隔層。
11.如上述權利要求1-8中任一項的組合物，其中，所述組合物為膠囊形式。
12.如上述權利要求中任一項所述的組合物，其中，所述氨氯地平馬來酸鹽的量相當于1.0到25mg的氨氯地平游離堿。
13.如權利要求12項中所述組合物中含氨氯地平馬來酸鹽的量相當于1.25、2.5、5或10mg的氨氯地平游離堿。
14.一種治療或預防心絞痛或高血壓或心力衰竭的方法。其特征在于，它包括對有此需要的患者施用有效量的如權利要求1-13中任一項所述的組合物。
15.一種制造如權利要求1、3-13或2-13中任一項所述組合物的工藝，其特征在于，它包括將氨氯地平馬來酸鹽和至少一種藥學上可接受的賦形劑混合以分別獲得pH在5.5-7或6.0-7.0范圍內的混合物。
16.一種工藝，其特征在于，它包括將氨氯地平馬來酸鹽與至少一種藥學上可接受的賦形劑混合以形成pH在5.5-7.0范圍內的混合物。
17.如權利要求16所述的工藝，它還包括將所述混合物壓成片劑。
18.如權利要求16所述的工藝，它還包括用所述混合物填充膠囊以形成藥物劑型。
19.如權利要求16所述的工藝，其中，所述混合通過濕法制粒進行。
20.如權利要求16所述的工藝，其中，所述混合通過干法進行。
21.如權利要求20所述的工藝，其中，所述氨氯地平馬來酸鹽以平均粒徑至少為100微米的固體顆粒形式與賦形劑混合。
22.一種用如權利要求16、17、19、20、21中任一項所述工藝制成的片劑。
23.一種工藝，其特征在于，它包括將平均粒徑至少為20微米的氨氯地平馬來酸鹽固體顆粒與藥學上可接受的賦形劑混合以形成混合物。
24.如權利要求23所述的工藝，它還包括用所述混合物填充膠囊以形成藥物劑型。
25.如權利要求23所述的工藝，它還包括將所述混合物壓成片劑。
26.如權利要求23所述的工藝，其中，所述平均粒徑至少為100微米。
27.如權利要求23所述的工藝，其中，所述混合物與一種或多種合適的賦形劑混合以使pH在5.5-7的范圍內。
28.如權利要求1-13中任一項所述組合物在制造用于治療心絞痛、高血壓或心力衰竭的藥物中的應用。
全文摘要
提供了氨氯地平馬來酸鹽藥物組合物，當在pH為5.5－7的范圍內配制時它有很好的穩定性(在20wt％的漿液中測得)。用平均粒徑大于20微米，優選大于100微米的氨氯地平馬來酸鹽顆粒制造藥物組合物也有助于此穩定性。
文檔編號A61P9/04GK1486176SQ01821669
公開日2004年3月31日 申請日期2001年8月15日 優先權日2000年12月29日
發明者J·M·萊蒙斯, F·范達倫, A·范德海登, J M 萊蒙斯, 潞５, 锫 申請人:輝瑞有限公司