專利名稱：W/o/w型復合乳液的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種W/O/W型復合乳液。
背景技術：
液體制劑是一種特別適用于大眾的制劑。例如，內服性液體制劑對于吞咽能力差的老人以及嬰兒和兒童易于服用，因此液體制劑廣泛用于藥物和功能能性食品。
但是，內服性液體制劑中混有苦味等令人不快味道的藥物成分時，藥物成分的味道被服用者直接感知，因而液體制劑本身的味道也變得令人不快。另外，在液體制劑中，所加入的藥物成分容易相互反應，因此難以在液體制劑中混合相互間具有高反應性的藥物成分。
為了防止液體制劑的味道變得令人不快，經常使用通過混入各種類型的調味劑來掩蓋液體制劑之令人不快味道的方法。但這種通過混入調味劑來掩蓋不佳味道的方法，還有一些不足之處，如可以混入液體制劑中的藥物成分的量受到限制。
作為以穩定狀態在液體制劑中混合藥物成分的方法，還已知液體制劑的乳化方法。因為水溶性藥物成分和脂溶性藥物成分可以被混合在一起，有許多關于乳液在例如藥物中的應用的報道。但傳統的O/W型乳液難以防止其中含有的藥物成分相互發生反應。
W/O/W復合乳液的優點在于其可以在內部水相中混入一般由于穩定性和味道不宜混入的水溶性藥物成分。其優點還在于可以制備這樣的給藥制劑，其中易于相互反應的難以混在一起的藥物成分被組合在一種制劑中，因為可以通過將一些藥物成分含在內部水相中而其他的含在外部水相中來將藥物成分相互分離。因為W/O/W型復合乳液一般穩定性低，它們用在穩定性可得到相對保持的高粘度乳膏制劑中。但沒有在粘度為150mPa·s或更低的內服用液體制劑使用W/O/W型復合乳液的報道。
一般已知，乳液的顆粒直徑越小其在液體制劑中的分散穩定性越高。但是，當將W/O/W型復合乳液的顆粒直徑減小時，藥物成分從內部水相中流出，這樣產生不利的結果含入百分比(包含在內部水相中的藥物成分的相對量)變小。因此，在可以較好地保持液體制劑中分散穩定性的粒徑范圍20-2000nm內，難以形成高含入百分比的W/O/W型復合乳液。
另外，單個乳液顆粒中包含的藥物成分的量越大，W/O/W型復合乳液的利用價值越高。但是，當單個乳液顆粒中藥物成分含量升高時，藥物成分的含入百分比一般降低。
當W/O/W型復合乳液的內部水相中的藥物成分含入百分比(％)除以該W/O/W型復合乳液平均粒徑的常用對數所得值(B/Log10C)為27或以上時，乳液中藥物成分的含入百分比可以確定為滿意。不幸的是，一直沒有這樣的技術，得以形成具有用作液體制劑的150mPa.s或更低的粘度又同時滿足上述要求的乳液。
作為生成W/O/W型復合乳液的常規技術，JP 4-100536A公開了通過使用縮聚甘油的蓖麻油酸酯(一種親脂性乳化劑)來制備W/O/W型復合乳液的技術。但是，形成的乳液不能滿意地投入實際應用，因為它具有不利的大顆粒直徑和低分散穩定性。
作為獲得微小粒徑的W/O/W型復合乳液的技術，JP 4-99716A公開了一種形成注射液的技術，但是按此技術形成的注射液不能用作內服性液體制劑，因為乳化劑的味道差。
雖然在例如JP 3-127952A、JP 10-158152A、JP 10-203962A、JP11-188256A和JP 11-240840A中披露了W/O/W或S/O/W型乳液，但這些文獻提供的乳液都具有不利的大顆粒直徑。
發明內容
本發明的發明人進行了深入的研究，旨在獲得這樣的W/O/W型復合乳液，它在細顆粒狀態下也具有足夠的穩定性，并且保持高水平的內部水相中藥物成分的含入百分比。結果他們發現，通過以不同于常規技術產品的特定混合比例混合水、油成分和親脂性乳化劑形成W/O型乳液，然后通過將該W/O型乳液分散在含有水溶性大分子的水相中形成W/O/W型復合乳液，產生的W/O/W型復合乳液具有非常小的顆粒直徑、足夠穩定，并能夠保持高水平的內部水相中藥物成分的含入百分比。基于這些發現完成了本發明。
因此，本發明提供一種W/O/W型復合乳液，其中一種含有其以質量比表示的比例落入
圖1中粗線圍繞區域的水、油成分和親脂性乳化劑的W/O型乳液被分散在其中混有水溶性大分子的外部水相中。
根據本發明，通過如上所述以特定的比例混合水、油成分和親脂性乳化劑產生W/O型乳液并將該W/O乳液分散在具有水溶性大分子的外部水相中提供一種W/O/W型復合乳液，該乳液的平均顆粒直徑在易于保持液體制劑中分散穩定性的2000納米或以下的范圍內，該W/O/W型復合乳液能夠保持高水平的內部水相中藥物成分的含入百分比。另外，本發明的W/O/W型復合乳液可以使內部水相的體積更大，這樣使得該W/O/W型復合乳液每個顆粒中包含的藥物成分的量大幅度提高。
作為本發明中使用的親脂性乳化劑，優選HLB值為10或以下的聚甘油肪酸酯。
在上述聚甘油肪酸酯用作親脂性乳化劑的情況中，聚甘油部分的聚合度優選在4-12的范圍內。優選，聚甘油肪酸酯的脂肪酸部分是不飽和脂肪酸，更優選具有16-22個碳原子的不飽和脂肪酸，更加優選羥基-不飽和脂肪酸。具體講，油酸、亞油酸、亞麻酸、蓖麻油酸和芥酸是優選的，蓖麻油酸是特別優選的。
特別優選的縮聚甘油的蓖麻油酸酯包括四縮聚甘油的蓖麻油酸酯、六縮聚甘油的蓖麻油酸酯、五縮聚甘油的蓖麻油酸酯、十縮聚甘油的蓖麻油酸酯等、以及它們的混合物。
本發明中使用的油成分包括常用的油成分，如液體石蠟、角鯊烷、角鯊烯、生育酚、生育酚乙酸酯、生育酚煙酸酯、鱷梨油、山茶油、鱉油、昆士蘭果油、玉米油、貂油、橄欖油、菜子油、蛋黃油、芝麻油、麥芽油、山茶花油、蓖麻油、紅花油、棉子油、豆油、花生油和三辛精，其中優選生育酚乙酸酯。另外，可以將脂溶性藥物成分混合在油成分中。
優選的用于本發明的水溶性大分子包括水溶性蛋白質、水溶性合成聚合物、水溶性多糖和其衍生物。
水溶性蛋白質包括酪蛋白、酪蛋白酸鈉、β-乳球蛋白、α-乳白蛋白、白蛋白、明膠、大豆蛋白，其中優選酪蛋白、酪蛋白酸鈉、β-乳球蛋白和α-乳白蛋白。
水溶性合成聚合物包括聚乙烯基醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羧乙烯基聚合物、聚乙烯基甲基醚和聚(丙烯酸鈉)，其中優選聚乙烯基醇和聚乙烯基吡咯烷酮。
水溶性多糖和其衍生物包括黃原膠、gelan膠、葡聚糖、茁霉多糖、阿拉伯膠、角叉菜膠、刺槐豆膠、糊精、瓜耳膠、果膠、藻酸鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素和羧甲基纖維素，其中優選黃原膠和羥丙基纖維素。
這些水溶性大分子可以兩種或多種一起使用。
本發明中，水溶性大分子的摻入比例優選為外部水相的0.001％-20％(質量)，更優選為0.01％-10％(質量)。
當水溶性大分子的摻入比例太小時，難以形成均一的細顆粒W/O/W型復合乳液，而當水溶性大分子的摻入比例太大時，形成的W/O/W型復合乳液的粘度太高、不適于內服應用。
當在本發明W/O/W型復合乳液的內部水相中混入有不良味道或易于與其他成分反應的藥物成分時，本發明的優點得以充分體現，但即使在混入常用的水溶性藥物成分時，也有改善穩定性的優點。
可混入內部水相中的水溶性藥物成分的摻入比例根據溶解度變化，但在考慮藥物成分溶解于其中后內部水相量的基礎上調節油成分和親脂性乳化劑的混入比例，以便滿足如上所述的各成分的混入比例，這樣可以達到本發明的優點。
在本發明中，只要不對本發明的效果產生不利影響，通過在外部水相中任選地加入下列成分，可以改善產品地商業價值藥物成分、其他成分、味道或氣味矯正劑、pH調節劑、防腐劑等。
本發明的W/O/W型復合乳液可以按如下所述制備。首先，將油相如油成分和親脂性乳化劑放在一個容器中。將該容器放在一個攪拌器上，如真空乳化機。然后將混合物在攪拌下加熱至50-90℃的大致范圍內的溫度，溶解并均化。然后向形成的混合物中逐漸加入規定量的含有藥物成分和欲加入內部水相的任選添加劑的水相，在50-90℃的大致范圍內恒溫加熱下攪拌乳化所形成的混合物。此后，將形成的乳液攪拌一段時間冷卻到20-40℃，獲得W/O型乳液。此時，優選形成的W/O型乳液具有約10-500納米的平均顆粒直徑。再按任何常規方法如高壓均化器法、高速攪拌法、超聲波乳化法和膜乳化法，將該W/O型乳液分散在含有規定量水溶性大分子和任選的添加劑的外部水相中，可獲得W/O/W型復合乳液。另外，需要時，在制備W/O/W型復合乳液的步驟中可以進行加熱。
發明的最佳實施方式參照以下參照實施例和試驗實施例進一步詳細描述本發明。
實施例1[W/O乳液的制備]a 內部水相檸檬酸銨鐵 8.5g水 76.5gb 油成分生育酚乙酸酯37.5gc 親脂性乳化劑縮聚甘油的蓖麻油酸酯(Sakamoto Yakuhin Kogyo Co.，Ltd.生產，CRS-75) 127.5g將成分b和c加熱至70-80℃，混合均勻并溶解。然后在攪拌下向形成的混合物中逐步加入成分a。保持約70-80℃的液體溫度，攪拌并乳化該混合物。將形成的乳液再攪拌一段時間，逐漸冷卻到20-40℃，獲得W/O型乳液。
利用一種基于動態光散射系統的顆粒大小分布測定設備(HIAC/ROYCO生產的NICOMP Model 370)測定該W/O型乳液的平均顆粒直徑為113.8納米。
將20g如上所述獲得的W/O型乳液在用均化器攪拌下加入到180g含有0.5％(質量)酪蛋白酸鈉和20％(質量)蔗糖的水溶液中，獲得顆粒直徑較大的W/O/W型復合乳液。然后使該W/O/W型復合乳液通過多孔膜，獲得平均顆粒直徑為799.6納米的W/O/W型細復合乳液。
利用一種基于激光束衍射/散射系統的顆粒大小分布測定設備(HORIBALA-920)測定該W/O/W型復合乳液的平均顆粒直徑。
通過下述等式計算W/O/W型復合乳液中物質的含入百分比含入百分比(％)＝(Wi-Wo×A)/Wi×100其中Wi是W/O/W型復合乳液中包含的物質的質量；Wo是外部水相中包含的物質的質量；A是外部水相的質量與W/O/W型復合乳液質量的商((外部水相的質量)/(W/O/W型復合乳液的質量))。
W/O/W型復合乳液中包含的物質的質量在用濕煅灰法等預處理后測定，而外部水相中包含的物質的質量在將W/O/W型復合乳液離心、分離該W/O/W型復合乳液顆粒的外部水相后測定，均使用原子吸收法測定。結果發現，所含物質(此處為鐵)的含入百分比為98.29％。
實施例2-8[W/O型乳液的制備]按照與實施例1中所使用的相同的制備方法用表1中顯示的組成制備每種樣品。W/O型乳液的平均顆粒直徑也按照與實施例1中所使用的相同的方法測定。
在顯示各實施例結果的表中，FAC表示檸檬酸銨鐵，PGCR表示縮聚甘油的蓖麻油酸酯(由Sakamoto Kogyo Co.，Ltd.生產，CRS-75)。
按照與實施例1中所使用的相同的制備方法制備W/O/W型復合乳液。W/O/W型復合乳液的平均顆粒直徑也按照與實施例1中相同的方法測定。
W/O/W型復合乳液中物質(此處所含物質為鐵)的含入百分比按照與實施例1中相同的方法測定。
表1
如表1中清楚顯示的，當混合比例在本發明所述范圍內的W/O型乳液被分散在含有水溶性蛋白質、水溶性合成聚合物或水溶性多糖等水溶性大分子的外部水相中時，可以獲得高藥物成分含入百分比的非常細的W/O/W型復合乳液。另外，這些W/O/W型復合乳液非常細，并符合如下要求溶入W/O/W型復合乳液內部水相中的藥物成分的含入百分比(％)除以W/O/W型復合乳液平均顆粒直徑(nm)的常用對數所得值(表1中的B/Log10C)為27或以上(見實施例1-8)。
實施例9-15和對比實施例1-5[W/O型乳液的制備]按照與實施例1中所使用的相同的制備方法用表2或3中顯示的組成制備每種樣品。W/O型乳液的平均顆粒直徑也按照與實施例1中所使用的相同的方法測定。
將10g如上所述獲得的W/O型乳液在用磁力攪拌器或均化器攪拌下，加入到90g含有2％(質量)聚乙烯基醇和20％(質量)蔗糖的水溶液中，獲得顆粒直徑較大的第一W/O/W型復合乳液。將該第一W/O/W型復合乳液通過多孔膜獲得細的W/O/W型復合乳液。該細W/O/W型復合乳液的平均顆粒直徑用一種基于激光束衍射/散射系統的顆粒大小分布測定設備(HORIBALA-920)測定。
按照與實施例1中相同的方法測定所述細W/O/W型復合乳液中所含物質(這些實施例中為鐵)的含入百分比。
表2
表3
如上所述，當混合比例在本發明所述范圍內的W/O型乳液被分散在含有水溶性大分子的外部水相中時，可以獲得高藥物成分含入百分比的非常細的W/O/W型復合乳液。另外，這些W/O/W型復合乳液非常細，并符合如下要求溶入W/O/W型復合乳液內部水相中的藥物成分的含入百分比(％)除以W/O/W型復合乳液平均顆粒直徑(nm)的常用對數所得值(表1中的B/Log10C)為27或以上(見實施例9-15)。而當W/O型乳液的組成在本發明所述范圍之外時，無法獲得具有優秀特征的W/O/W型復合乳液(見對比實施例1-5)。
工業實用性在本發明中，即使在低粘度液體溶液中也可能混入味道不佳或不穩定的藥物成分。
由于這些特征，即使以前難以混入內服性液體制劑、注射液等中的藥物成分現也可以用于制備藥物。
附圖簡要描述圖1是顯示可以獲得本發明優點的組成范圍的圖，親脂性乳化劑的混合比例在底邊，水的混合比例在左斜邊，油成分的混合比例在右斜邊。
權利要求
1.一種W/O/W型復合乳液，其中一種含有其以質量比表示的比例落入圖1中粗線圍繞區域的水、油成分和親脂性乳化劑的W/O型乳液被分散在其中混有水溶性大分子的外部水相中。
2.根據權利要求1的W/O/W型復合乳液，其中所述混有水溶性大分子的外部水相含有0.001％-20％(質量)的水溶性大分子。
3.根據權利要求1的W/O/W型復合乳液，其中所述乳液的平均顆粒直徑落在20-2000納米的范圍內。
4.根據權利要求1的W/O/W型復合乳液，其中所述親脂性乳化劑是HLB值為10或以下的聚甘油脂肪酸酯。
5.根據權利要求4的W/O/W型復合乳液，其中所述HLB值為10或以下的聚甘油脂肪酸酯是聚甘油不飽和脂肪酸酯。
6.根據權利要求5的W/O/W型復合乳液，其中所述聚甘油不飽和脂肪酸酯是縮聚甘油的蓖麻油酸酯。
7.根據權利要求1的W/O/W型復合乳液，其中所述水溶性大分子是選自水溶性蛋白質、水溶性合成聚合物、水溶性多糖和其衍生物的一種或多種。
8.根據權利要求1的W/O/W型復合乳液，其中所述水溶性大分子是水溶性蛋白質。
9.根據權利要求8的W/O/W型復合乳液，其中所述水溶性蛋白質是酪蛋白、酪蛋白酸鈉、β-乳球蛋白或α-乳白蛋白。
10.根據權利要求1的W/O/W型復合乳液，其中所述水溶性大分子是水溶性合成聚合物。
11.根據權利要求10的W/O/W型復合乳液，其中所述水溶性合成聚合物是聚乙烯基醇或聚乙烯基吡咯烷酮。
12.根據權利要求1的W/O/W型復合乳液，其中所述水溶性大分子是多糖或其衍生物。
13.根據權利要求12的W/O/W型復合乳液，其中所述水溶性多糖或其衍生物是黃原膠或羥丙基纖維素。
14.根據權利要求1的W/O/W型復合乳液，其中所述乳液的溶入W/O/W型復合乳液內部水相中的藥物成分的含入百分比(％)除以該W/O/W型復合乳液平均顆粒直徑(nm)的常用對數所得值為27或以上。
15.根據權利要求1的W/O/W型復合乳液，其中所述乳液的粘度為150mPa·s或以下。
16.根據權利要求1的W/O/W型復合乳液，其中所述乳液為內服用液體制劑。
全文摘要
一種W/O/W型復合乳液，其中一種含有其以質量比表示的比例落入圖1中粗線圍繞區域的水、油成分和親脂性乳化劑的W/O型乳液被分散在其中混有水溶性大分子的外部水相中。該復合乳液具有足夠的穩定性，并可以保持該W/O/W型復合乳液中內部水相所含藥物成分的含入百分比處于高水平。由于這些特征，現在可以在液體制劑中混入以前難以加入低粘度液體制劑中的味道不佳或不穩定的藥物成分，因此該W/O/W型復合乳液可以用于液體制劑，如內服性液體制劑、注射液等。
文檔編號A61K9/113GK1482900SQ01821458
公開日2004年3月17日 申請日期2001年11月29日 優先權日2000年11月29日
發明者長濱徹, 吉野智明, 明 申請人:大正制藥株式會社