具有涂敷的微突出物的經(jīng)皮膚的給藥裝置的制作方法

專利名稱：具有涂敷的微突出物的經(jīng)皮膚的給藥裝置的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及穿過皮膚給藥或增強藥劑的經(jīng)皮膚遞送。更具體地，本發(fā)明涉及經(jīng)皮膚的藥物遞送系統(tǒng)，用于使用皮膚刺穿微突出物通過角質層給服有效的藥物活性劑，所述微突出物具有藥物活性劑的干涂層。當微突出物刺穿患者皮膚并且患者的間液接觸和溶解活性劑時，促進了藥劑的遞送。
背景技術：
藥物通常通過口服或注射給藥。遺憾的是，許多藥物在口服時完全無效或者極端降低的效力，因為它們或者不能被吸收，或者在進入血液之前受到不良影響，因此沒有希望的活性。另一方面，藥物直接注射到血液中雖然保證在給藥過程中沒有藥物的改變，但是是困難的、不方便的、疼痛的且不舒服的過程，有時產(chǎn)生較差的患者順應性。
因此，一般來說，經(jīng)皮膚給藥提供一種給藥方法，這些藥物否則需要通過皮下注射或者靜脈注入來給藥。經(jīng)皮膚給藥提供了在這兩個領域中的改進。與口服給藥相比，經(jīng)皮膚給藥避免了消化道的苛刻環(huán)境、繞過胃腸藥物代謝、降低首過效應，并且避免了由消化和肝酶可能的減活作用。反過來，在經(jīng)皮膚給藥過程中，消化道不受藥物影響。實際上，許多藥物如阿司匹林對消化道有不良影響。但是，在許多情況下，許多藥劑通過被動的經(jīng)皮膚途徑的給藥速度或流量太有限，以致于不是治療有效的。
本文所用詞語“經(jīng)皮膚”作為一般性術語，是指藥劑通過皮膚層。詞語“經(jīng)皮膚”是指藥劑(例如治療劑如藥物)通過皮膚到達局部組織或全身循環(huán)系統(tǒng)的遞送，而沒有皮膚的切割或刺穿，如用手術刀切割或用皮下注射器針頭刺穿皮膚。經(jīng)皮膚給藥包括通過被動擴散以及通過外部的能源包括電(例如離子電滲療法)和超聲波(例如聲波電滲療法)來給藥。雖然藥物確實通過角質層和表層擴散，但是通過角質層的擴散速度通常是限制步驟。為了獲得治療劑量，許多化合物需要比簡單的被動經(jīng)皮膚擴散更高的遞送速度。與注射相比，經(jīng)皮膚給藥消除了相關的疼痛并減少了感染的可能性。
理論上，藥劑給藥的經(jīng)皮膚途徑在許多治療性蛋白質的遞送中可能是有利的，因為蛋白質對于腸胃降解敏感并且表現(xiàn)出較差的腸胃吸收，經(jīng)皮膚的裝置對于蛋白質比注射更容易接受。但是，由于其分子尺寸/分子量大，藥用肽和蛋白質的經(jīng)皮膚流量常常不足以達到治療有效量。給藥速度或流量常常不足以產(chǎn)生希望的效果，或者藥劑在到達目標位置之前被降解，例如在患者血液中時被降解。
經(jīng)皮膚給藥系統(tǒng)一般依賴被動擴散來施用藥物，并且有效的經(jīng)皮膚給藥系統(tǒng)依賴外部能源(例如電)來給藥。被動的經(jīng)皮膚給藥系統(tǒng)是更常見的。被動經(jīng)皮膚系統(tǒng)有含高濃度藥物的藥物儲存處，其適合與皮膚接觸，其中藥物通過皮膚擴散并進入患者的身體組織或血液中。經(jīng)皮膚的藥物流量取決于皮膚的條件、藥物分子的尺寸和物理/化學性質，以及在皮膚上的濃度梯度。由于皮膚對許多藥物的滲透性低，所以，經(jīng)皮膚給藥具有有限的用途。這種低滲透性主要歸因于角質層，即由被雙分子脂膜包圍的充滿角質纖維的平的、死細胞(角化細胞)組成的最外層皮膚層。雙分子脂膜的這種高度有序結構為角質層賦予了相對不滲透的特性。
提高被動經(jīng)皮膚擴散藥物流量的一種常見方法涉及用皮膚滲透增強劑預處理皮膚，或者與藥物共同給藥。滲透增強劑在應用到通過其給藥的皮膚表面上時，提高藥物通過的流量。但是，這些方法在提高經(jīng)皮膚的蛋白質流量方面的效果由于其尺寸而受到限制，至少對于較大的蛋白質是這樣。
有效的輸送系統(tǒng)使用外加能源促進藥物通過角質層的流動。經(jīng)皮膚給藥的一種此類增強方法稱為“電遷移”。這種機理使用電勢，電勢導致施加電流幫助藥劑通過身體表面如皮膚的輸送。其它有效的傳輸系統(tǒng)使用超聲波(聲波電滲療法)和熱量作為外加能源。
還有許多努力，即機械穿透或破壞最外層皮膚從而產(chǎn)生進入皮膚的通道，以提高經(jīng)皮膚給藥的藥劑量。早期的接種疫苗裝置稱為劃痕器，一般有許多作用在皮膚上的尖齒或針，在作用的區(qū)域中刮傷或產(chǎn)生小的切口。疫苗或者局部施加到皮膚上，如授予Rabenau的美國專利5,487,726，或者作為侵潤液體施加到劃痕器尖齒上，如授予Galy的美國專利4,453,926或授予Chacornac的美國專利4,109,6455，或授予Kravitz的美國專利3,136,314。劃痕器已經(jīng)提出供皮下疫苗遞送，部分是因為在使患者有效免疫過程中，僅需要向皮膚遞送非常少量的疫苗。此外，遞送的疫苗量不特別重要，因為過量與最小量一樣良好的實現(xiàn)滿意的免疫作用。但是，使用劃痕器遞送藥物的嚴重缺點是難以確定經(jīng)皮膚的藥物流量和所得的遞送劑量。還由于皮膚的彈性、變形和回彈性使刺穿偏轉并抵抗刺穿，微小的刺穿元件通常不能均勻穿過皮膚和/或在皮膚刺穿時擦掉藥劑的液體涂層。另外，由于皮膚的自愈合過程，在皮膚上產(chǎn)生的穿孔或切口往往在從角質層上移開穿刺元件后閉合。因此，皮膚的彈性作用是在這些元件刺入皮膚時除去已經(jīng)施加到微刺穿元件的活性藥劑涂層。此外，通過刺穿元件形成的微小切口在所述裝置移開后迅速愈合，因此限制了藥劑通過由刺穿元件產(chǎn)生的通道，并且轉而限制這樣的裝置的經(jīng)皮膚給藥流量。
使用微小皮膚刺穿元件促進經(jīng)皮膚給藥的其它裝置公開在歐洲專利0407063A1、授予Godshall等人的美國專利5,879,326、授予Ganderton等人的美國專利3,814,097、授予Gross等人的5,279,544、授予Lee等人的5,250,023、授予Gerstel等人的3,964,482、授予Kravitz等人的補發(fā)專利25,637、和PCT公開WO96/37155、WO 96/37256、WO 96/17648、WO 97/03718、WO 98/11937、WO 98/00193、WO 97/48440、WO 97/48441、WO 97/48442、WO 98/00193、WO 99/64580、WO 98/28037、WO 98/29298和WO 98/29365；這些專利全部整體引入本文作為參考。這些裝置使用各種形狀和尺寸的刺穿元件來刺穿皮膚的最外層(即角質層)。在這些參考文獻中公開的刺穿元件一般從細的扁平部件如墊或薄板垂直延伸。在這些裝置的一些中的刺穿元件非常小，有些的尺寸(即微刀片的長度和寬度)僅為約25-400μm，微刀片的厚度僅為約5-50μm。這些微小的刺穿/切割元件在角質層中相應產(chǎn)生小切口/微切口，用于促進通過它們的經(jīng)皮膚給藥。
一般來說，這些系統(tǒng)包括保持藥物的儲存處以及使藥物從儲存處通過角質層輸送的遞送系統(tǒng)，例如裝置本身的空心尖齒。這樣的裝置的一個實例公開在WO 93/17754中，其具有液體藥物儲存器。該儲存器必須加壓迫使液體藥物通過微小的管狀元件和進入皮膚。諸如這些的裝置的缺點包括由于存在壓力驅動遞送系統(tǒng)，增加了復雜性和添加可加壓液體儲存器的費用以及復雜性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的裝置和方法通過使用微突出物裝置經(jīng)皮膚遞送藥物活性劑克服了這些局限性，所述微突出物裝置具有涂敷含藥劑干涂層的微突出物。本發(fā)明涉及通過用高效藥物活性劑涂敷許多角質層刺穿微突出物來遞送藥物活性劑通過角質層的裝置和方法，所述角質層優(yōu)選是哺乳動物的，最優(yōu)選是人的角質層。當以許多皮膚刺穿微突出物上的干涂層形式遞送時，選擇所述藥劑為足夠高效的，以便是治療有效的。此外，該藥劑必須具有足夠的水溶解性，以形成具有必要溶解度和粘度的涂敷水溶液，用于涂敷所述微突出物。
本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案由一種通過角質層遞送有益藥劑的裝置組成。該裝置包括一種具有許多，優(yōu)選為多個角質層刺穿性微突出物的元件。每個微突出物的長度小于500μm，或者如果大于500μm，則提供保證微突出物刺穿皮膚達到不超過500μm深度的裝置。這些微突出物上面有干涂層。該涂層在干燥前包含高效藥物活性劑的水溶液。所述藥物活性劑在小于1mg且優(yōu)選小于約0.25mg/次施用的劑量時，具有藥物有效性的足夠效力。選擇所述藥物活性劑使其具有大于約50mg/ml的水溶解度并且組合物的粘度小于約500厘泊(cp)，以便有效地涂敷所述微突出物。所述溶液一旦涂敷在微突出物表面上，就會提供藥物有效量的藥物活性劑。使用本領域已知的干燥方法在微突出物上進一步干燥所述涂層。
本發(fā)明的另一個實施方案由一種制造經(jīng)皮膚遞送藥物活性劑的裝置的方法組成。該方法包括提供一種具有許多角質層刺穿性微突出物的元件。把藥物活性劑的水溶液涂敷到微突出物上，然后干燥在其上形成含有干藥劑的涂層。所述藥物活性劑在小于1mg/次施用且優(yōu)選小于約0.25mg/次施用的劑量時，具有藥物有效性的足夠效力。藥物活性劑必須具有大于約50mg/ml，優(yōu)選大于100mg/ml的水溶解度并且組合物的粘度必須小于約500厘泊(cp)，優(yōu)選小于50cp，以便有效地涂敷所述微突出物。組合物可以在任何溫度下制備，只要不會由于這些條件使藥物活性劑失活。所述溶液一旦涂敷在微突出物表面上，就會提供藥物有效量的藥物活性劑。
涂層厚度優(yōu)選小于微突出物的厚度，更優(yōu)選小于50μm，最優(yōu)選小于25μm。一般來說，涂層厚度是在整個微突出物上測量的平均厚度。
選擇用于涂敷微突出物的藥物活性劑，使其在按小于約1mg，優(yōu)選小于約0.25mg的量經(jīng)皮膚給藥時，具有藥物有效的足夠藥力。
最優(yōu)選的藥劑選自ACTH(1-24)、降鈣素、去氨加壓素、LHRH、LHRH類似物、性瑞林、亮丙瑞林、PTH、加壓素、脫氨基[Val4，D-Arg8]精氨酸加壓素、buserelin、triptorelin、α-干擾素、β-干擾素、γ-干擾素、FSH、EPO、GM-CSF、G-CSF、IL-10、高血糖素、生長激素釋放因子(GRF)和這些藥劑的類似物，包括其可藥用鹽。
使用已知的涂敷技術可以把涂層涂敷到微突出物上。例如，微突出物可以浸漬到藥劑的涂敷水溶液中。另外，涂敷溶液可以噴涂到微突出物上。優(yōu)選地，噴涂的液滴尺寸為約10-200皮升。更優(yōu)選地，使用印刷技術可以精確控制液滴尺寸和位置，使得涂敷溶液直接沉積到微突出物上，并且不會沉積到具有微突出物的元件的其它“非刺穿性”部分上。
在本發(fā)明的另一方面，角質層刺穿性微突出物用一種板材形成，其中通過腐蝕或沖壓該板材形成所述微突出物，然后把微突出物從板材的平面上折出或彎出。雖然藥物活性劑涂層可以在形成微突出物之前涂敷到板材上，但是優(yōu)選的是該涂層在微突出物被切出或腐蝕出來后但在從板材平面折出或彎出之前涂敷。更優(yōu)選的是在微突出物已經(jīng)從板材平面折出或彎出之后涂敷。


現(xiàn)參考在附圖中舉例說明的優(yōu)選實施方案更詳細描述本發(fā)明。
圖1是微突出物陣列的一個實施例的一部分的透視圖；圖2是具有在微突出物上沉積的涂層的圖1的微突出物陣列的透視圖；圖3是表示通過微突出物陣列遞送的去氨加壓素量的圖；圖4是表示通過微突出物陣列遞送的去氨加壓素量的圖；圖5是表示對于不同敷用時間，通過微突出物陣列遞送的卵清蛋白量的圖；圖6是表示使用不同的卵清蛋白涂敷溶液，通過微突出物陣列遞送的卵清蛋白量的圖；圖7是實施例1中所述的系統(tǒng)的側截面圖；
圖8是表示通過實施例2B中所述的尖端涂敷的微突出物陣列遞送的人生長激素量的圖；圖9是表示通過實施例4B中所述的尖端涂敷的微突出物陣列遞送的人生長激素量的圖；和圖10是表示通過實施例6B中所述的尖端涂敷的微突出物陣列遞送的卵清蛋白量的圖。
實施本發(fā)明的方式定義除非另外說明，本文所用的下列術語具有以下含義。
術語“經(jīng)皮膚“是指把藥劑遞送到皮膚中和/或通過皮膚，用于局部或全身治療。
術語“經(jīng)皮膚流量”是指經(jīng)皮膚給藥的速度。
本文所用的“共同遞送”是指輔助藥劑在所述藥劑遞送之前、在所述藥劑經(jīng)皮膚流過之前或期間、在所述藥劑經(jīng)皮膚流過期間、在所述藥劑經(jīng)皮膚流動期間或之后、和/或在所述藥劑經(jīng)皮膚流過后經(jīng)皮膚給藥。另外，兩種或多種藥劑可以涂敷在微突出物上，產(chǎn)生藥劑的共同遞送。
本文所用的“藥物活性劑”是指非免疫性藥物或含有非免疫藥物的物質或混合物的組合物，當以小于約1mg，且優(yōu)選小于約0.25mg的量給藥時，它是藥物有效的。因此，術語“藥物活性劑”僅包括非常有效的藥物，這些藥物在非常低劑量時是藥物有效的，并且具體排除疫苗。這樣的高效藥物活性劑包括但不限于黃體激素釋放激素(LHRH)、LHRH同類物(如性瑞林、亮丙瑞林、buserelin、triptorelin、亮納瑞林和納發(fā)阮林、絕經(jīng)促性素(urofollitropin(FSH)和LH))、加壓素、去氨加壓素、促腎上腺皮質激素(ACTH)、ACTH同類物如ACTH(1-24)、降鈣素、甲狀旁腺激素(PTH)、加壓素、脫氨素[Val4，D-Arg8]精氨酸加壓素、α-干擾素、β-干擾素、γ-干擾素、紅細胞生成素(EPO)、粒性白細胞巨噬細胞群刺激因子(GM-CSF)、粒性白細胞刺激因子(G-CSF)、白細胞介素-10(IL-10)和高血糖素。應該理解，可以向本發(fā)明方法的藥劑制劑中引入一種以上的藥劑，并且使用術語“藥物活性劑”絕不排除使用兩種或多種這樣的藥劑或藥物。藥劑可以是各種形式的，如游離堿、酸、帶電或不帶電的分子、分子配合物的成分或無刺激性的可藥用鹽。還可以使用在身體pH、酶等條件下容易水解的藥劑的簡單衍生物(如醚、酯、酰胺等)。
術語“治療有效量”或“治療有效速度”是指獲得希望的治療，通常是有益的結果所需的藥物活性劑的量和速度。在涂層中所用的藥劑量是獲得希望的治療結果必須遞送的藥劑的治療有效量的量。實際上，取決于遞送的特定藥物活性劑、遞送部位、治療的癥狀嚴重程度、希望的治療效果以及從涂層向皮膚組織中遞送藥物的溶解和釋放動力學，這可以很寬地變化。限定根據(jù)本文所述方法引入到微突出物并經(jīng)皮膚遞送的藥物活性劑的治療有效量的精確范圍是不實際的。但是在本發(fā)明的裝置中利用的這樣的藥劑一般限定為有效的藥物活性劑，因為微突出物攜帶涂層的表面積有效。一般來說，實現(xiàn)希望的治療所需的藥劑量小于約1mg，更優(yōu)選小于0.25mg。
術語“微突出物”是指用來刺穿或切開活體動物(特別是人)皮膚的角質層到下面的表皮層、或表皮和真皮層的刺穿元件。該刺穿元件不應該刺穿皮膚到引起流血的深度。刺穿元件通常具有約500μm，優(yōu)選小于250μm的刀片長度。微突出物通常具有約5-50μm的寬度和厚度。微突出物可以用不同的形狀形成，如針、空心的針、刀片、釘、刺(punch)、及其組合。
本文所用術語“微突出物陣列”是指在一個陣列中排列的許多微突出物，用于刺穿角質層。通過從薄板上腐蝕或沖壓許多微突出物，并把微突出物折疊或彎出薄板平面，以形成圖1中所示的結構，可以形成微突出物陣列。微突出物陣列也可以用其它已知的方法形成，如通過沿著每個帶的邊緣形成一個或多個有微突出物的帶。如在Zuck的美國專利6,050,988中所公開的。微突出物陣列可以包括其中裝有藥物活性劑的空心針。
提及薄板或元件的面積和通過薄板或元件的面積提及的一些性質是指由薄板的外周邊或邊界限定的面積。
術語“有圖案的涂層”是指把藥劑涂敷到微突出物的選定區(qū)域上。一種以上的藥劑可以有圖案地涂敷在單一的微突出物陣列上。使用已知的微流體分配技術如微吸管和噴墨涂敷可以把有圖案的涂層涂敷到微突出物上。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供一種向需要的患者經(jīng)皮膚遞送藥物活性劑的裝置。該裝置有許多由其伸出的角質層刺穿性微突出物。微突出物用來刺穿角質層到達下面的表皮層、或表皮和真皮層，但是刺穿深度不會達到毛細血管床而導致明顯的出血。微突出物上面有干燥的涂層，該涂層含有藥物活性劑。在刺穿皮膚的角質層時，含藥劑的涂層被體液(胞內(nèi)液和胞外液如間液)溶解并釋放到皮膚中用于局部或全身治療。
含藥劑涂層的溶解和釋放動力學取決于許多因素，包括藥物的性質、涂敷方法、涂層厚度和涂層組成(例如涂層制劑添加劑的存在)。取決于釋放動力學特征，必須保持涂敷的微突出物與皮膚長時間保持刺穿關系(例如最多約8小時)。這可以通過使用粘合劑把微突出物元件固定到皮膚上或者通過使用如WO 97/48440中所述的固定的微突出物來實現(xiàn)，WO 97/48440整體引入本文作為參考。
圖1舉例說明用于本發(fā)明的角質層刺穿性微突出物元件的一個實施方案。圖1表示具有許多微突出物10的元件的一部分。微突出物10以基本為90°角從具有開口14的板12伸出。板12可以引入到包括用于板12的背襯的遞送貼片中，并且可以另外包括把該貼片粘合到皮膚上的粘合劑。在該實施方案中，通過從薄金屬板12腐蝕或沖壓許多微突出物10并把微突出物10從薄板平面中彎出來形成微突出物。金屬如不銹鋼和鈦是優(yōu)選的。金屬微突出物元件公開于Trautman等人的美國專利6,083,196、Zuck的美國專利6,050,988和Daddona等人的美國專利6,091,975中，其公開內(nèi)容引入本文作為參考。通過使用硅芯片腐蝕技術腐蝕硅或通過使用腐蝕的微模型模塑成型塑料，形成了可以用于本發(fā)明的其它微突出物元件。硅和塑料微突出物元件公開于Godshall等人的美國專利5,879,326中，其內(nèi)容并入本文作為參考。
圖2舉例說明具有微突出物10的微突出物元件，微突出物10具有含藥物活性劑的涂層16。涂層16可以部分或完全覆蓋微突出物10。例如，涂層可以是微突出物上的干燥有圖案涂層。涂層可以在微突出物形成之前或之后涂敷。
在微突出物上的涂層可以通過許多已知方法形成。一種這樣的方法是浸涂。浸涂可以描述為一種通過把微突出物部分或全部浸入含藥物涂敷溶液中來涂敷微突出物的方法。另外，整個裝置可以浸入涂敷溶液中。僅涂敷微突出物元件刺穿皮膚的那些部分是優(yōu)選的。
利用上述部分浸漬技術，可以把涂層僅限制于微突出物尖端。還存在把涂層限制到微突出物尖端的輥涂機理。這些技術描述于2001年3月16日提交的美國臨時專利(系列號60/276,762)中，其完全并入本文作為參考。
其它涂敷方法包括把涂敷溶液噴涂到微突出物上。噴涂可以包括形成涂敷組合物的氣溶膠懸浮劑。在一個優(yōu)選的實施方案中，把形成約10-200皮升的液滴尺寸的氣溶膠懸浮液噴涂到微突出物上，然后干燥。在另一個實施方案中，非常少量的涂敷組合物可以以有圖案的涂層18形式沉積到微突出物上?？梢允褂糜糜诎殉练e液滴定位到微突出物表面上的分配系統(tǒng)涂敷有圖案的涂層18。沉淀的液體優(yōu)選在0.5-20納升/個微突出物范圍內(nèi)。合適的精確計量液體分配器的實例公開在美國專利5,916,524、5,743,960、5,741,554和5,738,728中，這些專利的公開內(nèi)容并入本文作為參考。使用已知的電磁閥分配器，一般利用電場控制的任選液體移動裝置和定位裝置，用噴墨技術也可以涂敷微突出物涂敷溶液。來自印刷工業(yè)的其它液體分配技術和本領域已知的類似液體分配技術可以用來涂敷本發(fā)明的有圖案涂層。
本發(fā)明中所用的涂敷溶液是藥物活性劑的水溶液。溶液必須具有小于約500cp且優(yōu)選小于約50cp的粘度，以便有效涂敷微小的角質層刺穿元件到合適的厚度。如上所述，藥物活性劑在涂敷溶液中必須具有大于約50mg/ml并且優(yōu)選大于約100mg/ml的水溶解度。
希望的涂層厚度取決于單位面積薄板的微突出物密度和涂敷溶液的粘度和濃度以及所選擇的涂敷方法。一般來說，涂敷厚度必須小于50微米，因為更厚的涂層在刺穿角質層時有脫落的趨勢。優(yōu)選的涂層厚度小于10微米，從微突出物表面開始測量。一般來說，涂層厚度是指在涂敷的微突出物上測量的平均涂層厚度。更優(yōu)選的涂層厚度約1-10微米。
本發(fā)明中所用的藥劑是需要約1mg或更少，優(yōu)選約0.25mg或更少的高效藥劑。在該范圍內(nèi)的量可以涂敷到圖1所示類型的微突出物陣列上，其具有面積最高為10cm2的板12，微突出物密度最高為每平方厘米500個微突出物。
具有上述性質的優(yōu)選的藥物活性劑選自去氨加壓素、黃體激素釋放激素(LHRH)和LHRH同類物(例如性瑞林、高丙瑞林、buserelin、triptorelin)、PTH、降鈣素、α-干擾素、β-干擾素、γ-干擾素、絕經(jīng)促性素(urofollotropin(FSH)和黃體激素(LH)、紅細胞生成素(EPO)、GM-CSF、G-CSF、IL-10、GRF和高血糖素。
在所有的情況下，在涂敷涂層后，涂敷溶液通過各種裝置干燥到微突出物上。在一個優(yōu)選的實施方案中，在常溫條件下干燥涂敷裝置。但是，各種溫度和濕度水平可以用來干燥涂敷溶液到微突出物上。此外，這些裝置可以加熱、凍干、冷凍干燥或類似的技術，用來從涂層中除去水。
可以向涂敷溶液中加入其它已知的制劑助劑，只要它們不會不利地影響涂料溶液必需的溶解度和粘度特性以及干燥涂層的物理完整性。
給出以下實施例使得本領域技術人員能夠更清楚地理解和實施本發(fā)明。這些實施例不應當被認為限制本發(fā)明的范圍，而僅僅作為其代表性的舉例說明。
實施例1用以下方法制備經(jīng)皮膚遞送去氨加壓素的涂敷的微突出物裝置。通過向無菌蒸餾水中加入去氨加壓素單乙酸鹽(由Diosynth，Inc.ofDes Plaines，IL銷售)制備濃度為300mg/ml的去氨加壓素水溶液。把氚標記的去氨加壓素加入到去氨加壓素溶液中作為標記物。使用圖1中所示類型的鈦微突出物元件。微突出物元件具有圓形形狀(面積為2cm2的直徑1.16cm板)，微突出物具有360μm的長度，并且微突出物密度為190個微突出物/cm2。把該微突出物元件簡短地浸漬在去氨加壓素水溶液中，并使其在室溫下整夜干燥。該過程產(chǎn)生去氨加壓素涂敷的微突出物元件，并且涂層含有150-250μg/cm2板的去氨加壓素。
在12只無毛豚鼠(HGPs)中進行遞送動力學研究以評價來自如上所述制備的涂敷的微突出物元件的藥物通過皮膚吸收的動力學。所應用的系統(tǒng)表示在圖7中。系統(tǒng)25包括涂敷的圓形微突出物元件20，其附著在低密度聚乙烯(LDPE)板22的中間部分上，所述低密度聚乙烯板在板22與微突出物元件之間在LDPE板22的靠近皮膚面上有粘合劑薄膜24。LDPE板22和粘合劑薄膜24作為粘合劑覆蓋層，其保持微突出物元件粘合到動物皮膚上。在向動物施加微突出物元件時，把一只HGP肋腹的皮膚手工雙向拉伸(和 )。使用彈簧加載的壓緊涂藥器把該系統(tǒng)對著動物皮膚壓緊，這使得微突出物刺穿角質層。在系統(tǒng)施加后，釋放在皮膚上的拉伸張力，用VetwrapTM繃帶包扎HPG，并且各自裝在代謝籠中1、2或4小時。在每個時間點上，把4只HGP去掉它們的系統(tǒng)并從皮膚上徹底清洗殘余藥物，并把該動物放回它的籠子中。在去掉系統(tǒng)后2天，通過測定排尿的放射性確定在這些時間間隔過程中系統(tǒng)遞送的藥物總量，并用靜脈注射(以前的研究已經(jīng)表明，在48小時期間在尿中排泄。3H-去氨加壓素的注射劑量的60％)后排泄的百分比進行校正。在施用1、2和4小時期間遞送到HGPs的平均去氨加壓素量(Mavg)在圖3中給出。在最先的兩個小時后，沒有額外量的藥物被吸收。所遞送的總去氨加壓素量為約10微克，這已知為人體中治療夜遺尿的治療有效劑量。
實施例2A對無毛豚鼠(HGPs)進行第二個實驗。所有的動物施用與前面實施例1中所述的相同的系統(tǒng)。一組動物(A組)施用系統(tǒng)1小時。在兩個另外的組(B和C組)中，在施用5秒后去掉微突出物裝置。在B組中，在系統(tǒng)去掉后，立即清洗治療部位。在C組中，不清洗治療位置但是在系統(tǒng)去掉后用粘合劑背襯封閉1小時。在A、B和C組中遞送給動物的平均去氨加壓素量表示在圖4中。B組(5秒遞送并立即清洗)產(chǎn)生約5μg去氨加壓素的平均遞送量。C組(在5秒遞送后封閉)與B組相比沒有明顯增大遞送量。A組(1小時遞送)產(chǎn)生18μg的去氨加壓素平均遞送量。這些結果表明，保持涂敷的微突出物與皮膚處于刺穿關系僅僅約5秒就產(chǎn)生了顯著的盡管不是最佳的去氨加壓素遞送，并且通過清洗沒有去掉遞送到皮膚中的藥物。此外，微突出物與皮膚的延長(1小時)接觸產(chǎn)生甚至更大的去氨加壓素遞送量。
實施例2B評價用藥物去氨加壓素涂敷微突出物陣列的可行性。在這些研究中，涂層限于微突出物的尖端。使用在美國臨時專利(系列號60/276,762，2001年3月16日提交)中所述的裝置用。3H去氨加壓素示蹤的40重量％去氨加壓素乙酸鹽溶液針尖涂敷一些微突出物陣列(S250 Ti，微突出物長度250μm，321個微突出物/cm2，2cm2圓盤)。分析表明，每個微突出物陣列涂敷187±30μg去氨加壓素。SEM研究表明，涂層以玻璃狀無定形基質形式存在，并且從一個微突出物到另一個微突出物具有良好的涂層均勻性。該涂層限于250μm微突出物的前115μm。在微突出物本身上發(fā)現(xiàn)涂層不均勻分布。大多數(shù)固體涂層似乎位于涂層的圓形頂部區(qū)域，稱為帽，中心在微突出物涂敷區(qū)域的面的幾何中心上。涂層的最大測定厚度為約18μm，而在整個涂敷區(qū)域上的平均計算厚度僅為約13μm。
在無毛豚鼠中進行研究來評價來自去氨加壓素針尖涂敷微突出物陣列系統(tǒng)通過皮膚的藥物吸收的動力學。用壓緊涂藥器以小于10ms的時間施加0.26J的能量，在所述動物的肋腹進行系統(tǒng)施用。所施用的系統(tǒng)包含涂敷的微突出物陣列裝置，其用粘合劑粘附到LDPE背襯中心(7cm2圓盤)。系統(tǒng)在皮膚上保持5秒或1小時。對這兩個時間點，使用每組三個動物的組。在去掉所述系統(tǒng)時，徹底清洗施用位置，并評價洗液的放射性含量，把HGPs放回它們各自的代謝籠。收集尿2天并計算放射性含量。通過在去掉系統(tǒng)后測量放射性的尿排泄2天來確定系統(tǒng)遞送的藥物總量，并用靜脈注射(以前的研究已經(jīng)表明，在48小時期間在尿中排泄3H-去氨加壓素的注射劑量的60％)后排泄的百分比進行校正。提取所用的系統(tǒng)，用于殘余放射性測定。在5秒(無陰影條)和1小時(有陰影的條)施用時間后系統(tǒng)遞送的去氨加壓素總量分別為49±3μg(26％的藥物利用率)和97+11μg(52％的藥物利用率)(圖8)。在皮膚表面上僅發(fā)現(xiàn)少量藥物(5秒時為6％，1小時時為9％)，余量由殘留在微突出物上的去氨加壓素組成。
實施例3用下列方式評價去氨加壓素涂層的性質。把熒光素鈉鹽加入到去氨加壓素在水中的300mg/ml溶液中。加入足夠的熒光素鈉鹽，以獲得0.001M的最終濃度。
把鈦箔(0.025mm厚)短暫浸在該溶液中并使其在室溫整夜干燥。熒光顯微鏡分析表明，去氨加壓素的干燥薄膜性質上是無定形的并且更像透明玻璃。約2μm厚的涂層在柔軟性和對鈦板的附著性方面似乎表現(xiàn)最好。發(fā)現(xiàn)厚度大于10μm的涂層是脆性的并且容易開裂。
實施例4A
把人生長激素(hGH)加入到無菌蒸餾水中，形成hGH濃度為約200mg/ml且粘度小于50cp的hGH水溶液。把鈦箔浸在該溶液中，然后在室溫整夜干燥，形成hGH涂層。利用前面討論的方法，通過顯微鏡分析證明了鈦箔的充分涂敷。雖然用這種策略，hGH不能用于治療目的，因為它需要大的治療劑量，但是可以認為它是需要遠遠更小的治療劑量的細胞因子，特別是干擾素的良好模型。類似地，把鈦箔涂敷卵清蛋白的水溶液，卵清蛋白是含有低聚糖側鏈的45,000道爾頓多肽。溶液的卵清蛋白濃度為約300mg/ml并且粘度小于50厘泊。利用前面討論的方法，通過顯微鏡分析證明了鈦箔的充分涂敷。雖然卵清蛋白不是用于治療或如本文所定義的藥物活性劑，但是可以認為它是諸如促卵泡成熟激素(FSH)和紅細胞生成素的大藥劑的良好模型。
實施例4B評價用藥物hGH涂敷微突出物陣列的可行性。在這些研究中，涂層限于微突出物的尖端。使用在美國臨時專利申請(系列號60/276,762，2001年3月16日提交)中所述的裝置用20重量％hGH、20重量％蔗糖涂敷溶液針尖涂敷一些微突出物陣列(S250 Ti，微突出物長度250μm，321個微突出物/cm2，2cm2圓盤)。分析表明，每個微突出物陣列涂敷了9.5±0.9μg的hGH。SEM研究表明，涂層從一個微突出物到另一個微突出物具有良好的涂層均勻性，涂層深度約100μm。但是，在微突出物本身上發(fā)現(xiàn)涂層不均勻分布。大多數(shù)固體涂層似乎位于帽中，中心在微突出物涂敷區(qū)域的面的幾何中心上。在真空室中儲存2天后，固體涂層產(chǎn)生沒有開裂的非常光滑的表面，并且證明它非常牢固地附著到微突出物上。涂層的最大測定厚度約4μm，而在整個涂敷區(qū)域上的平均計算厚度僅為約1.7μm。
在無毛豚鼠中進行研究來評價來自hGH針尖涂敷微突出物陣列系統(tǒng)通過皮膚的藥物吸收的動力學。用壓緊涂藥器以小于10毫秒的時間施加0.26J的能量，在所述動物的肋腹進行系統(tǒng)施用。所施用的系統(tǒng)包含涂敷的微突出物陣列裝置，其用粘合劑粘附到LDPE背襯中心(7cm2圓盤)。系統(tǒng)在皮膚上保持5秒(n＝3)或5分鐘(n＝5)。一組動物(n＝5)接受10μg hGH的皮下注射。按一些時間間隔收集血液樣品用于通過ELISA的血漿hGH測定。所遞送的hGH劑量基于在曲線(AUC)計算下的面積外推，與hGH的靜脈給藥比較。結果表明，用5秒(空心三角)和5分鐘(實心圓)的施用時間(圖9)，用微突出物陣列的hGH遞送相同。在每只動物中平均遞送5μg的hGH，占所涂敷劑量的大約50％。這與hGH皮下給藥后65％的生物利用度進行比較，其結果表示為“X”(圖9)。
實施例5評價用蛋清蛋白涂敷微突出物裝置的可行性。制備包含200mg/ml熒光素標記的蛋清蛋白在水中的溶液。把實施例1中所用類型的微突出物元件短暫浸漬在涂敷溶液中，吹干，并在室溫下整夜干燥。隨后的分析表明，該涂敷過程產(chǎn)生涂敷了200-250μg/cm2微突出物元件的微突出物元件。
用無毛豚鼠(HGPs)進行研究，評價來自涂敷的微突出物裝置到皮膚中的蛋清蛋白吸收的動力學。所施用的系統(tǒng)包含涂敷的微突出物裝置，其用粘合劑粘附到LDPE背襯中心，裝在3.8cm2圓盤上。在施用系統(tǒng)時，把一個HGP肋腹的皮膚用手工雙向拉伸(和 )。使用彈簧加載涂藥器進行微突出物施用，所述涂藥器把系統(tǒng)對著動物皮膚壓緊。在施用后，釋放拉伸張力，用VetwrapTM繃帶包扎HGPs，并各自裝在代謝籠中30分鐘或1小時。在每個時間點，把4只HGPs去掉系統(tǒng)并從皮膚上徹底清洗殘余藥物，使該動物返回到它的籠子中。在一組HGPs中，微突出物裝置在施用后5秒鐘去掉(0小時時間點)。通過在施用位置取8mm皮膚活組織切片，確定在這些時間間隔期間遞送到皮膚中的蛋清蛋白的平均總量(Mavg)。皮膚活組織切片樣品然后溶解在季銨氫氧化物(二異丁基甲苯氧基乙氧基乙基)二甲基)芐基氫氧化銨在乙醇中的1M溶液中，其由H.T.Baker(NJ，USA)銷售，用熒光測定法確定所存在的蛋清蛋白量。結果表明，在1小時施用期間，皮內(nèi)遞送了最多80μg的蛋清蛋白。5秒刺穿產(chǎn)生約25μg的皮內(nèi)遞送蛋清蛋白。這些結果表示在圖5中。雖然蛋清蛋白不是用于治療的藥劑，但是它對于諸如促卵泡成熟激素和紅細胞生成素的大效力藥物活性劑是良好的模型。
實施例6A使用涂敷了蛋清蛋白濃度為200、50和10mg/ml蛋清蛋白的相同微突出物系統(tǒng)在HGPs中進行與實施例1中所述類似的實驗。在所有的組中，微突出物裝置在施用后立即去掉。與實施例1所述相同地進行施用和分析。結果表明，通過控制涂敷在微突出物上的量可以控制蛋清蛋白的遞送。對于三種溶液濃度([C])的每一種遞送的蛋清蛋白的平均量(Mavg)表示在圖6中。
實施例6B評價用藥物蛋清蛋白涂敷微突出物陣列的可行性。在這些研究中，涂層限于微突出物的尖端。使用在美國臨時專利申請(系列號60/276,762，2001年3月16日提交)中所述的裝置用20重量％用熒光素異硫氰酸鹽標記的蛋清蛋白針尖涂敷一些微突出物陣列(S250 Ti，微突出物長度250μm，321個微突出物/cm2，2cm2圓盤)。分析表明，每個微突出物陣列涂敷了4.6±0.5μg的蛋清蛋白。SEM研究表明，涂層以玻璃狀無定形基質形式存在，從一個微突出物到另一個微突出物具有良好的涂層均勻性。該涂層限于微突出物的最初150μm。
在無毛豚鼠中進行研究來評價來自蛋清蛋白針尖涂敷微突出物陣列系統(tǒng)通過皮膚的藥物吸收動力學。用壓緊涂藥器以小于10毫秒的時間施加0.26J的能量，在所述動物的側面進行系統(tǒng)施用。所施用的系統(tǒng)包含涂敷的微突出物陣列裝置，其用粘合劑粘附到LDPE背襯中心(7cm2圓盤)。系統(tǒng)在皮膚上保持5秒或1小時。對于這兩個時間點，使用每組三只動物的組。在穿用時間結束時，去掉系統(tǒng)并從皮膚上清洗掉任何殘余藥物。通過把8mm皮膚活體組織溶解在季銨氫氧化物中(10％的甲醇溶液)，確定在這些時間間隔期間在皮膚中遞送的蛋清蛋白總量。通過熒光測定法進行定量。在圖10中給出的結果表明，在5秒的施用時間(空心條)后遞送了蛋清蛋白劑量的大于80％。在1小時施用時間后(實心條)，已經(jīng)遞送了接近100％的劑量。
雖然已經(jīng)參考具體實施例描述了本發(fā)明，但是應當理解，本領域技術人員可以容易地進行各種改進和變化而不脫離本發(fā)明的實質和范圍。因此，前面的公開內(nèi)容應該解釋為只是舉例說明，并且不應當解釋為有限制性意義。本發(fā)明僅由以下權利要求的范圍限定。
權利要求
1.一種經(jīng)皮膚遞送藥物活性劑的裝置，該裝置包括一種具有許多角質層刺穿性微突出物的元件；和一種在該元件上的干燥涂層，該涂層在干燥前包含一定量藥物活性劑的水溶液。其中，所述藥物活性劑當以小于約1mg的量給藥時具有足夠的效力，從而是藥物有效的，所述藥劑具有大于約50mg/ml的水溶解度并且所述水溶液具有小于約500厘泊的粘度。
2.權利要求1的裝置，其中，該涂層僅在所述微突出物上。
3.權利要求1的裝置，其中，所述微突出物用來刺穿角質層到達小于約500微米的深度。
4.權利要求1的裝置，其中，所述涂層的厚度等于或小于微突出物的厚度。
5.權利要求1的裝置，其中，所述微突出物具有小于500微米的長度和小于25微米的厚度。
6.權利要求1的裝置，其中，通過從薄板中腐蝕許多微突出物并把微突出物從板的平面中折出形成所述角質層刺穿微突出物。
7.權利要求1的裝置，其中，藥物活性劑選自ACTH(1-24)、降鈣素、去氨加壓素、LHRH、性瑞林、亮丙瑞林、buserelin、triptorelin、其它LHRH同類物、PTH、加壓素、脫氨[Val4，D-Arg8]精氨酸加壓素、α-干擾素、β-干擾素、γ-干擾素、FSH、EPO、GM-CSF、G-CSF、IL-10、高血糖素、GRF、其同類物及其可藥用鹽。
8.權利要求1的裝置，其中，所述藥物活性劑是去氨加壓素。
9.權利要求1的裝置，其中，所述涂層通過浸涂涂敷。
10.權利要求1的裝置，其中，所述涂層通過噴涂涂敷。
11.權利要求1的裝置，其中，所述涂層通過用體積為約10皮升-約200皮升的液滴噴涂涂敷。
12.權利要求1的裝置，其中，所述涂層是不鄰接的。
13.權利要求1的裝置，其中，所述藥物活性劑足夠有效，當以小于約0.25毫克的量給藥時是藥物有效的。
14.權利要求1的裝置，其中，所述水溶液的粘度小于約50厘泊。
15.權利要求1的裝置，其中，在所述元件表面上的所述涂層厚度小于約50μm。
16.權利要求1的裝置，其中，在所述元件表面上的所述涂層厚度小于約25μm。
17.權利要求1的裝置，其中，所述涂層還包含助劑。
18.一種制備經(jīng)皮膚遞送藥物活性劑的裝置的方法，該方法包括提供一種有許多角質層刺穿性微突出物的元件；向該元件上施加藥物活性劑水溶液；和干燥所述水溶液，以便在該元件上形成含干燥藥劑的涂層；其中，該藥劑是足夠有效的，當用小于約1mg的量給藥時是藥物有效的，所述藥劑具有大于約50mg/ml的水溶解度并且所述水溶液的粘度小于約500厘泊。
19.權利要求18的方法，其中，所述水溶液僅涂敷到所述微突出物的一個或多個上。
20.權利要求18的方法，其中，所述微突出物用來刺穿角質層到達小于約500微米的深度。
21.權利要求18的方法，其中，所述涂層的厚度小于微突出物的厚度。
22.權利要求18的方法，其中，所述微突出物具有小于500微米的長度和小于25微米的厚度。
23.權利要求18的方法，其中，藥物活性劑選自ACTH(124)、降鈣素、去氨加壓素、LHRH、性瑞林、亮丙瑞林、buserelin、triptorelin、其它LHRH同類物、PTH、加壓素、脫氨[Val4，D-Arg8]精氨酸后葉加壓素、α-干擾素、β-干擾素、γ-干擾素、FSH、EPO、GM-CSF、G-CSF、IL-10、高血糖素、GRF、其同類物及其可藥用鹽。
24.權利要求18的方法，其中，所述藥物活性劑是去氨加壓素。
25.權利要求18的方法，其中，所述涂層通過浸涂涂敷。
26.權利要求18的方法，其中，所述涂層通過噴涂涂敷。
27.權利要求18的方法，其中，所述涂層通過用體積為約10皮升-約200皮升的液滴噴涂涂敷。
28.權利要求18的方法，其中，所述涂層是不鄰接的。
29.權利要求18的方法，其中，所述藥物活性劑足夠有效，當以小于約0.25毫克的量給藥時是藥物有效的。
30.權利要求18的方法，其中，所述水溶液的粘度小于約50厘泊。
31.權利要求18的方法，其中，在所述元件表面上的所述涂層厚度小于約50微克。
32.權利要求18的方法，其中，在所述元件表面上的所述涂層厚度小于約25微克。
33.權利要求18的方法，其中，所述涂層還包含助劑。
34.權利要求18的方法，其中，所述涂層還包含小于1mg/cm2所述元件的所述藥物活性劑負載量。
35.權利要求18的方法，其中，所述涂層還包含小于500微克/cm2所述元件的所述藥物活性劑負載量。
36.權利要求18的方法，其中，所述涂敷組合物通過微流體沉積技術涂敷到微突出物上。
37.權利要求37的方法，其中，所述微流體沉積技術是噴墨打印。
全文摘要
提供一種裝置(12)和方法，用于高效藥物活性劑的經(jīng)皮膚遞送。該藥劑溶解在水中形成具有合適粘度的涂敷水溶液，用于涂敷微小的皮膚刺穿元件(10)。使用已知的涂敷技術把涂敷溶液涂敷到皮膚刺穿元件(10)上，然后干燥。把該裝置施用到活體動物(例如人)的皮膚，導致微突出物(10)刺穿角質層，并把藥物有效劑量的藥劑遞送到動物中。
文檔編號A61K45/00GK1501826SQ01821359
公開日2004年6月2日 申請日期2001年10月26日 優(yōu)先權日2000年10月26日
發(fā)明者M·J·N·科爾米爾, W·A·楊, K·奈姆, P·E·達多納, M J N 科爾米爾, 楊, 達多納 申請人:阿爾扎公司