炎癥性呼吸道疾病的預防/治療劑的制作方法

專利名稱：炎癥性呼吸道疾病的預防/治療劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于諸如支氣管性氣喘和鼻過敏癥的炎癥性呼吸道疾病的預防和/或治療劑。
背景技術：
根據最近研究，包括支氣管性氣喘和鼻過敏癥(例如，變應性鼻炎和血管舒縮性鼻炎)的呼吸道疾病應被認為是炎癥性疾病，該炎癥性疾病的特點在于呼吸道粘膜的慢性炎癥(諸如肥大細胞、噬酸細胞和淋巴細胞的多種噬細胞參與該炎性過程)和由炎癥引發的呼吸道過敏亢進。因此，呼吸道疾病的治療劑逐漸由那些含支氣管擴張劑、抗變態反應劑或抗組胺劑的藥劑轉變為那些含抗炎劑的藥劑，所述治療劑降低了呼吸道粘膜上皮中存在的噬堿細胞和噬酸細胞以及淋巴細胞，并抑制淋巴細胞釋放細胞素、噬堿細胞釋放介質、抑制腺細胞的分泌和血管滲透性等。在所述抗炎劑中，人們考慮將能發揮巨大治療效果且副作用較小的甾族化合物用于局部治療，因此，現已開發了一些可通過吸入法對呼吸道給藥的甾類藥物。
但是，當使用通常被認為發揮局部抗炎活性的甾類化合物對呼吸道給藥時，未必總能產生理想的部位選擇性。目前仍采用的甾類化合物的部位選擇性并不理想，而且不能完全確保這些藥物的安全性(例如，由于長期給藥帶來了巨大副作用)。
因此，需要開發一種可用作炎癥性呼吸道疾病治療劑的甾族化合物，該化合物能發揮優良抗炎效果，當該化合物經吸入法直接對鼻腔或呼吸道給藥時，其部位選擇性高，并且，由于其生物利用率低，因而不具有全身性作用。
發明概述本發明的目的是提供一種用于炎癥性呼吸道疾病的預防和/或治療劑，該預防和/或治療劑能發揮優良的抗變態反應和抗炎作用，對呼吸道部位選擇性高，并且，全身性副作用低。
在上述情況下，本發明人針對目前的甾類化合物進行了廣泛研究，并發現，下式(1)所示的甾族衍生物具有優良的抗變態反應和抗炎作用，而且，當直接用于對呼吸道給藥時，其部位選擇性高，并能預防和/或治療炎癥性呼吸道疾病，同時基本上不具有全身性副作用。基于上述發現完成了本發明。
因此，本發明提供了一種炎癥性呼吸道疾病的預防和/或治療劑，其含有下式(1)所示的甾族衍生物作為活性組分， (其中R表示氫原子、鹵原子、羥基或-OCOR1(其中R1表示可以被鹵原子或環烷基取代的直鏈或支鏈烷基、環烷基或芳基))。
本發明還提供了甾族衍生物用于制備炎癥性呼吸道疾病預防和/或治療劑的用途。
本發明還提供了治療炎癥性呼吸道疾病的方法，其特征在于使用甾族衍生物經口吸入給藥或對鼻腔給藥。
附圖簡述

圖1表示施用化合物2后，遲發期氣道阻力曲線下的面積。
圖2表示施用化合物2后，遲發期鼻腔阻力曲線下的面積。
圖3表示施用化合物1后，噬酸細胞的數目。
圖4(A)和4(B)表示施用化合物2后，噬酸細胞的數目。
(A)在激發前24小時，施用化合物2(2％、4％或8％)。
(B)在激發前12、24和48小時，施用化合物2(8％)。
本發明最佳實施方案在本發明用于炎癥性呼吸道疾病的預防和/或治療劑中，式(1)中R表示的鹵原子優選為氟、氯、溴或碘。其中，特別優選氯和溴。
R1表示的直鏈或支鏈烷基優選為C1-C23烷基。其中，特別優選C1-C15烷基。可以取代烷基的鹵原子優選為氟、氯、溴或碘，特別優選氯或溴。可以取代烷基的環烷基優選為C3-C6環烷基。
R1表示的優選直鏈烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正壬基、正十一烷基、正十三烷基和正十五烷基。優選支鏈烷基的實例包括異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、新戊基、叔戊基和異己基。優選的鹵代烷基的實例包括3-氯丙基、3-溴丙基、3-氟丙基、4-氯丁基、4-溴丁基、4-氟丁基、5-氯戊基、5-溴戊基、5-氟戊基、6-氯己基、6-溴己基和6-氟己基。優選的環烷基烷基的實例包括2-環己基乙基、2-環丙基乙基、2-環戊基乙基、3-環丙基丙基、3-環戊基丙基、3-環己基丙基、4-環丙基丁基、4-環戊基丁基、4-環己基丁基、5-環丙基戊基、5-環戊基戊基、5-環己基戊基和6-環戊基己基。優選的環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基。優選的芳基實例包括苯基、萘基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、4-乙基苯基、2-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、4-乙氧基苯基、2-氨基苯基、4-氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、2-羥基苯基、4-羥基苯基、2-硝基苯基、4-硝基苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、4-溴苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2，6-二氯苯基、2，6-二溴苯基和聯苯基。
考慮到效力，特別優選其中R為羥基或-OCOR1(R1是環己基)的甾族衍生物。
式(1)所示的甾族衍生物是已知化合物，其具有優良的抗炎作用，可用于治療慢性類風濕病或類似疾病。采用任何已知方法(日本公告專利7-116215)，可制得任一甾族衍生物。
已知上述甾族衍生物的經皮吸收率和部位選擇性高，因而可以作為外用甾族化合物。但是，至于該衍生物是否可以直接施用于呼吸道粘膜，一直是未知的。實際上，在完成本發明之前，從未料到上述甾族化合物具有優良特性，即，當上述衍生物施用于呼吸道時，其表現出高部位選擇性并且基本上不產生全身性作用。
本發明治療劑的目標炎癥性呼吸道疾病包括上呼吸道炎癥性疾病和下呼吸道炎癥性疾病以及咽變態反應、慢性阻塞性肺部疾病、間質肺炎和類似疾病。上呼吸道炎癥性疾病的實例包括諸如變應性鼻炎或血管舒縮性(特發)鼻炎的鼻過敏癥和竇炎，下呼吸道炎癥性疾病的實例包括支氣管炎、支氣管性氣喘和嬰兒哮喘。
尤其是，在本發明中，術語“變應性鼻炎”是指鼻粘膜的任何變應性反應，包括花粉病(季節性變應性鼻炎)和常年性變應性鼻炎，其特征在于噴嚏、粘液、阻塞、發癢、眼癢、充血或流淚。
根據呼吸道的病理學反應，支氣管性氣喘按時間順序分為速發哮喘反應、遲發哮喘反應或后遲發哮喘反應(變應性哮喘)。本發明的預防和/或治療劑可用于上述任何哮喘反應，并且對遲發哮喘反應尤為有效，遲發哮喘反應是在暴露于抗原數小時后發作，并且，其在呼吸道中的主要病理學癥狀為炎性反應。
本發明用于炎癥性呼吸道疾病的預防和/或治療劑直接對呼吸道粘膜給藥，例如，給藥于鼻腔或經口吸入給藥。
施用于鼻腔的本發明預防和/或治療劑的藥物制劑可以以液體或粉末組合物的形式制備，并可以使用加壓劑量噴霧器、干粉噴霧器、滴注器或類似器械給藥。
經口吸入的本發明預防和/或治療劑的藥物制劑可以以液體或粉末組合物的形式制備，并可以使用加壓劑量吸入器、干粉吸入器、噴射式噴霧器(jet-nebulizer)、超聲波噴霧器或類似器械給藥。
上述含有預防和/或治療劑的液體或粉末組合物的制備如下根據需要，將化合物(1)(活性組分)與賦予液體或粉末組合物形狀的賦形劑(如溶劑、基質、稀釋劑、填料或膨脹劑)、有助于保持液體或粉末組合物形狀的輔劑(如輔溶劑、增溶劑、緩沖劑、等滲劑、乳化劑、表面活性劑、穩定劑、懸浮劑、分散劑、增稠劑、潤滑劑、粘合劑、抗粘合劑或噴霧劑)和改善組合物使用性能的添加劑(如防腐劑、殺菌劑、抗菌劑、甜味劑、調味劑、芳香物、著色劑和抗氧劑)混合。用常規方法加工該混合物，制得鼻內給藥或經口吸入給藥的藥物制劑。
本發明活性組分預防和/或治療的有效劑量根據給藥途徑以及患者的年齡、性別和疾病嚴重程度而定。活性組分的日劑量一般為大約50-2000μg，優選為大約100-800μg。通常每天服用該劑量一次或以分開的方式服用數次。因此，優選使配制的藥物適宜上述規則。
正如下文實施例所述，按上文制得的本發明的炎癥性呼吸道疾病預防和/或治療劑對氣道阻力和鼻腔阻力增加具有顯著抑制作用，并且基本上沒有全身性作用。具體地講，在天竺鼠和大鼠變應性哮喘(呼吸道攣縮)模型中，這些藥劑經吸入給藥，此外，在天竺鼠變應性鼻炎模型中，這些藥劑經吸入給藥或經鼻滴入。因此，由于本發明的炎癥性呼吸道疾病預防和/或治療劑基本上不具有副作用并且非常安全，所以可以臨床應用。
實施例制備實施例根據日本公告專利7-116215中描述的方法，合成9-氟-11β，17，21-三羥基-16α-甲基-1，4-孕二烯-3，20-二酮17-環丙烷甲酸酯(化合物1)和9-氟-11β，17，21-三羥基-16α-甲基-1，4-孕二烯-3，20-二酮21-環己烷甲酸酯17-環丙烷甲酸酯(化合物2)。
具體地講，在酸存在下，將地塞米松與原環丙烷甲酸三烷基酯反應，得到分子內原酸酯。隨后，將原酸酯進行酸解，得到化合物1。接著，化合物1與環己烷甲酸的反應性衍生物反應，得到化合物2。
實施例1對天竺鼠變應性哮喘模型的作用使雄性天竺鼠(每組8只動物)每天吸入服用1％卵清蛋白溶液10分鐘，持續8天。在最后致敏一周后，使每只天竺鼠吸入服用2％卵清蛋白溶液5分鐘(激發)。在激發前24小時和1小時，對天竺鼠靜脈內給藥美替拉酮(10mg/kg)，并且，在激發前30分鐘，腹膜內給藥吡拉明(10mg/kg)。使用呼吸機能綜合分析系統(Pulmos-I，M.I.P.S.)，測定天竺鼠氣道阻力(sRaw)。測定激發后4-8小時sRaw增加速率曲線下的面積，得到的數值用作遲發性哮喘反應指數。在激發前24小時和1小時，使天竺鼠吸入服用懸浮于0.2％HCO-60生理鹽水中的本發明化合物2或丙酸氟提卡松(FP)30分鐘。結果如圖1所示。
由圖1可以明顯地看出，與FP相比較，本發明預防和/或治療劑對遲發哮喘反應(LAR，一種天竺鼠變應性哮喘反應)具有增強的抑制作用。
實施例2對天竺鼠變應性鼻炎模型的作用將20μg/mL卵清蛋白溶液與等量的20mg/mL氫氧化鋁凝膠溶液混合，按每只動物1mL的量，用混合物對雄性天竺鼠(每組9只動物)進行腹膜內給藥。給藥一周后，重復相同操作。在最后致敏一周后，再次重復誘發鼻炎一周。在第5次誘發前2天、1天和1小時(總計3次)，以20μL的體積(每只動物共40μL)，將懸浮于0.2％HCO-60生理鹽水中的本發明化合物2施用于天竺鼠各側鼻腔。使用呼吸機能綜合分析系統(Pulmos-I，M.I.P.S.)，測定鼻腔阻力(sRaw)。測定激發后3-7小時sRaw增加速率曲線下的面積，得到的數值用作遲發性哮喘反應指數。結果如圖2所示。
由圖2可以明顯地看出，本發明的預防和/或治療劑對遲發哮喘反應(LAR，一種天竺鼠變應性哮喘反應)具有抑制作用。
實施例3對大鼠變應性哮喘模型的作用為了致敏，按每只動物1mL的量，用20μg/mL卵清蛋白溶液與5mg/mL氫氧化鋁凝膠溶液的等體積混合物對大鼠(每組7只動物)進行腹膜內給藥。給藥后1天和2天，重復相同操作，以再次致敏。致敏后第13天，使每只大鼠吸入服用抗原(2％卵清蛋白溶液)25分鐘(激發)。激發后24小時，用生理鹽水洗滌呼吸道，計數洗滌鹽水中浮動的炎性細胞(噬酸細胞)數目，并用作哮喘反應指數。
(1)用乳糖(8％)稀釋本發明化合物1。激發前24小時和12小時，按每只大鼠10mg的量，用粉狀藥物制劑對大鼠進行氣管內給藥，結果見圖3。
(2)1)用乳糖(2％、4％和8％)稀釋本發明化合物2。激發前24小時，按每只大鼠10mg的量，用各粉狀藥物制劑對大鼠進行氣管內給藥，結果見圖4(A)。
2)激發前48、24和12小時，按每只大鼠10mg的量，用含8％本發明化合物2的粉狀藥物制劑對大鼠進行氣管內給藥，結果見圖4(B)。
試驗結果表明，當以粉劑形式給藥時，本發明預防和/或治療劑的抗哮喘作用持續24小時或更長時間。
實施例4單次劑量毒性研究給大鼠施用一次本發明化合物1或2，測定其至死劑量。結果見表1。結果證明，本發明化合物1和2的毒性低。表1

實施例5制劑實施例(1)吸入劑根據下列配制，采用常規方法制備吸入粉劑。化合物1或2 0.8mg乳糖19.2mg總計20.0mg(2)滴鼻劑根據下列配制，采用常規方法制備滴鼻溶液。化合物1或2 0.01％重量/重量羧甲基纖維素鈉 1.0％重量/重量氯化鈉 0.9％重量/重量用凈化水補差 總計100％工業實用性式(1)所示的本發明甾族衍生物能夠持續抑制呼吸道炎癥和呼吸道反應過度，并且，當直接用于對呼吸道給藥時，其部位選擇性高，且幾乎不具有全身性作用。因此，作為可以長期服用的高度安全的炎癥性呼吸道疾病預防和/或治療劑，本發明甾族衍生物在臨床醫學中非常有用。
權利要求
1.一種炎癥性呼吸道疾病預防和/或治療劑，其含有下式(1)所示的甾族衍生物作為活性組分， (其中R表示氫原子、鹵原子、羥基或-OCOR1(其中R1表示可以被鹵原子或環烷基取代的直鏈或支鏈烷基、環烷基或芳基))。
2.根據權利要求1的炎癥性呼吸道疾病預防和/或治療劑，其中甾族衍生物為9-氟-11β，17，21-三羥基-16α-甲基-1，4-孕二烯-3，20-二酮17-環丙烷甲酸酯或9-氟-11β，17，21-三羥基-16α-甲基-1，4-孕二烯-3，20-二酮21-環己烷甲酸酯17-環丙烷甲酸酯。
3.根據權利要求1或2的炎癥性呼吸道疾病預防和/或治療劑，其中炎癥性呼吸道疾病選自支氣管性氣喘、鼻過敏癥、咽變態反應和竇炎。
4.根據權利要求1-3中任一權利要求的炎癥性呼吸道疾病預防和/或治療劑，其為經口吸入或鼻內給藥制劑。
5.權利要求1或2中描述的甾族衍生物用于制備炎癥性呼吸道疾病預防和/或治療劑的用途。
6.治療炎癥性呼吸道疾病的方法，其特征在于，經口吸入或鼻內施用權利要求1或2中描述的甾族衍生物。
全文摘要
一種炎癥性呼吸道疾病預防和/或治療劑，其含有下式(1)所示的甾族衍生物作為活性組分，(其中R表示氫原子、鹵原子、羥基或－OCOR
文檔編號A61P27/16GK1481246SQ01821042
公開日2004年3月10日 申請日期2001年12月21日 優先權日2000年12月22日
發明者甲本照夫, 水野博之, 高橋美紀, 高橋光一, 佐藤進, 一, 之, 紀 申請人:Ss制藥株式會社