延釋藥物制劑的制作方法

專利名稱：延釋藥物制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及藥物制劑，尤其是延釋藥物制劑。更確切地說，本發明涉及制劑在給藥病人后有一段延遲時間而后再釋放藥物的延釋藥物制劑。優選的制劑在這樣的延遲之后可以迅速釋放該藥物。
背景技術：
時間生物學知識的發展，例如就象Lemmer在Journal of ControlledRelease 16(1991)63-74和European Heart Journal(1998)19(SupplementC)C50-C58中所描述的，已使人們對藥物在人體內與生物節奏同步釋放的時間治療學產生了興趣。特別研究了在人體機能生理節奏中的作用及其治療學上的需要。眾所周知，心血管活動、肺、肝、胃腸和腎功能遵循生理節奏，例如胃動力、胃pH和酶分泌在一天內是變化的。已知肝、腎活動也是變化的，因此預期吸收、代謝和排泄遵循相同的模式。因此在一天中藥物的治療作用和毒性會呈現明顯不同。當研制新藥釋放體系時最好考慮到生物節律。
依照時間治療學設計藥物釋放系統的目的是不讓病人服藥即起作用，而是使其與生物節律同步。那么病人能在便利的時間服藥，而不是在發藥時口授的時間用藥。
針對這樣些需要，觸發、脈沖或程序控制式藥物釋放系統更適合，而不是常規的一般釋放或控釋制劑。該系統可能具有一種或多種下列優勢·產生最大療效而副作用最小；·避免藥物耐受性；·克服經過胃腸道時可飽和的首過損失；·減少了給藥次數、降低了劑量水平，因此提高了病人的依從性；
·在最需要的時間釋放藥物。
一些延釋制劑是已知的。延釋包衣的機械碎裂提供了一種延釋系統機制。參見Ueda等Journal of Drug Targetting，1994，2，35-44文獻，文中建議由含有藥物和膨脹劑的藥核，藥核用水不溶性但是滲透性的聚合物包衣而制備制劑。當口服此制劑后，水滲透進入藥核，水合并膨脹藥核。膨脹產生的壓力使包衣破裂而使藥物釋放。使用各種不同的填充劑，包括填裝進膠囊和用水不溶性聚合物包衣的泡騰劑。
Santus G和Baker R在1995，Journal of Controlled Release 35(1995)1中，回顧了在控釋藥物中使用滲透壓概念的文獻。回顧和分析了單單位制劑如片劑、硬和軟膠囊劑及另一些機械性的滲透泵。作者的結論是，滲透系統能有效地用于確定藥物釋放的時間和速率。由此，在藥核中的膨脹劑用滲透劑取代和藥核用半滲透膜包衣。滲透壓在膜上施加壓力，使膜破裂而使藥物迅速釋放。這技術適合于表面積與體積比率低的制劑，例如像片劑這樣的單一單位劑量制劑。
另一類型的釋放系統依靠水合或侵蝕。值得一提的例子是由用水凝膠藥物栓填充水不溶性膠囊，并蓋上水溶性帽而組成。膠囊口服后，帽溶解和在某一時間后水凝膠栓完全被水合并被排出，由此允許藥物迅速完全釋放。Scherer DDS在1991年公開了這樣的一種制劑，稱為PulsincapTM制劑，參見Pharma.J.，Vol.247，138。在Pharmaceutical Research，1998，15，474中，Krogel和Bodmeier描述了選擇性的脈動藥物釋放系統，使用通過壓縮形成易侵蝕的栓或熔化密封為不可滲透的膠囊體。
然而，Pozzi等在Journal of Controlled Release，1994，31，99-108中描述的另一釋藥系統基于水合和侵蝕。該制劑的固體藥核具有疏水性表面活性劑包衣層，適用作水分散系，其中加入水溶性聚合物改善對藥核的粘附力。包衣在水性環境中再水合并再分散的時間與包衣膜的厚度成正比。由此，設計包衣層使得在預先確定的取決于包衣厚度的滯后時間之后而能完全去除。經由胃腸道的不同生理學和化學環境時，釋放時間有明顯地改變，這是人們無法預測的。
另一延釋系統含有藥物和有機酸如琥珀酸的固體藥核，用Eudragit RS厚衣層包衣，參見Narisawa等，1994，Pharm.Res.Vol.11，111和Narisawa等，International Journal of Pharmaceutics 148(1997)85-91。Eudragit RS是由丙烯酸與甲基丙烯酸酯與低濃度的季銨基合成的共聚物。由該聚合物形成的膜是不溶性的，對水的滲透性差。當完全水合，水逐漸滲透膜進入藥核并溶解有機酸。結果是聚合物/酸相互作用導致包衣膜結構改變，滲透性增加，改善藥物釋放。
Ishibashi等在International Journal of Pharmaceutics，168(1998)31-40中描述了與上述類似的方法。該制劑含有藥物和有機酸的混合物，制成固體藥核而裝進明膠膠囊。膠囊用三種不同聚合物層包衣；其中內層由可溶于酸液的陽離子聚合物組成，其次是水溶性中間層，最外層為可溶于pH值5以上的腸溶性物質。中間層阻止內外兩層直接接觸。該藥物的預期性能為外聚合物層阻止藥物在胃內釋放，胃排空到腸后，外層、中間層迅速溶解，而在腸內內層聚合物保持阻止藥物釋放，然后當膠囊內的pH值隨著有機酸的溶解而逐漸降低，內聚合物層被酸液溶解，藥物快速釋放。
藥物達到延釋一個簡單的方法是獨自依靠一些聚合物在腸內的狀況，因此延遲時間取決于胃內駐留時間。可能包括片、膠囊、球丸和顆粒的這種制劑能用僅溶于pH值5或更高介質中的聚合物包衣。包衣的核將在pH值低的胃內存在，在腸道上部堿性環境下迅速釋放。
經由結腸的治療肽和蛋白質的系統給藥可以從延釋制劑取得突破。近來，生物技術和基因工程的空前迅速發展已導致可以以合理價格獲得許多肽和蛋白質。結腸釋放已引起許多興趣，例如參見Banga和Chien，International Journal of Pharmaceutics，48(1988)15-50；Fix，Pharmaceutical Research，13(1996)1760；Ziv等，Journal ofPharmaceutical Sciences，83(1994)792。由于胰腺酶的低活性、降低的刷狀緣膜肽酶活性和避免肝臟首過效應，所以在幾種途徑中深入研究了結腸釋放。
可利用的延釋藥物制劑技術有許多缺點。不依靠胃腸道的生理狀況、不受病人進食和禁食狀況影響，對研制藥物傳遞體系是非常大的挑戰。
本發明的目的是提供延遲后迅速釋放有效成分的藥物制劑。
發明概述根據本發明，提供延釋藥物制劑。這種制劑在給藥后藥物釋放有一延遲或滯后過程。
該制劑含有一個藥核，其包含藥物和碎裂劑。藥核上具有調節性包衣膜，藥核由形成水溶性凝膠的聚合物和水不溶性成膜聚合物的混合物構成。
水不溶性成膜聚合物與水溶性凝膠形成聚合物一起在核上形成包衣膜，并可調節水的進入。不受理論約束，推測在該制劑于病人給藥后，當胃液和其它液體使調節性膜包衣的水溶性聚合物水合形成凝膠時，有一延遲時間。一定時間后，凝膠逐漸溶散而允許液體接觸到碎裂劑并產生破裂、伸展或使殘留的完整膜碎裂。由于失去完整性而使藥物釋放。此理論解釋了，例如至少延遲釋放一、兩小時，然后在緊接著的預先確定的一些時間內迅速完全釋放是可能的。
優選實施方案該制劑可以是單位劑型，如片劑或錠劑，但是優選含有多顆粒的多單位劑型，如顆粒或球丸。多顆粒可以裝于膠囊如硬膠囊劑或囊袋，或壓制成片劑。
一般認為表面積與體積比率高的多顆粒不適合用于延釋技術。為了延遲水滲入多顆粒藥核，本發明提供了水調節膜。碎裂劑產生的壓力在完全水化后可破裂保留膜。
本發明制劑合適的碎裂劑實例包括在水合時能夠膨脹的聚合物，如低取代羥丙纖維素(LH-11，LH-21和LH-20，Shin-EtsuChemical，Japan)、羥乙酸淀粉鈉(Explotab，Edward Mendell USA)，羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-SolFMC USA)和卡波姆(Carbopol971p和Carbopolp BF Goodrich，US)。
合適碎裂劑的另外實例包括能在膜內產生內在滲透壓的化合物，如氯化鈉、硫酸鎂和其它電解質或蔗糖、甘露醇、另一些糖和多元醇。
當使用高含量水溶性藥物時可以不需要膨脹劑或滲透劑，因為水溶性藥物在水合時可以起滲透劑的作用而產生所需的內在壓力。
除碎裂劑和藥物外，藥核還包括一種或多種常用賦形劑。球丸時，賦形劑可以包括球化助劑如微晶纖維素(Avicel PH 101)和粘合劑如羥丙基甲基纖維素。可供選擇使用的球化助劑包括另一些級別的微晶纖維素、乳糖和另一些糖。另一些釋放調節劑如表面活性劑(例如吐溫80、另一些離子和非離子表面活性劑)。在包衣前藥核直徑可以是0.5-4.0mm，優選0.5-2.0mm，更優選1.0-2.0mm。
優選藥核含有效成分5-80％(重量)和膨脹劑0-50％(重量)(優選10-30％)，或滲透劑0-50％(重量)(優選10-30％)。球丸劑型時，球化劑和粘合劑以常規取得滿意球形的需要量存在，可以是5-90％(重量)，例如球形藥核可以制備成含有5-90％(重量)的球化劑如微晶纖維素和0-1％(重量)的粘合劑。
包衣調節膜的水溶性凝膠形成聚合物優選高粘度級的羥烷基纖維素如羥丙基甲基纖維素(HPMC)或甲基纖維素。
包衣調節膜的水不溶性成膜聚合物優選烷基纖維素如乙基纖維素。優選聚合物提供的釋放不受pH值的影響。
包衣可以含有各種比率的水溶性凝膠形成聚合物與水不溶性成膜聚合物。尤其是改變包衣溶液成分和包衣厚度也能改變滯后時間或延遲時間。包衣溶液成分水—不溶性成膜聚合物(乙基纖維素)與高粘度級別凝膠形成聚合物(HPMC或乙基纖維素)的比率為10∶90-90∶10(優選20∶80-80∶20)時，無論有還是沒有其它成分如潤滑劑和抗粘劑(包括滑石粉、硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯和熔融硅)，都能有效地用于調節釋放分布。
在給藥與釋放之間的滯后時間也能通過改變所用包衣的量來調節。需要包衣重量為低到2.5％或10％到高達100％(優選20-70％)而產生延緩和釋放分布。
包衣可以含有另外的常規包衣賦形劑，例如增塑劑如檸檬酸三乙酯或癸二酸二丁酯，抗粘劑如滑石粉、硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油和熔融硅和非離子、陰離子或陽離子表面活性劑如吐溫80或硫酸月桂基鈉及其它包衣調節劑。
水性介質如體外溶出介質或體內胃液中，認為水溶性聚合物通常水合產生稠厚凝膠。繼續曝露于水性介質可以進一步水合水溶性聚合物，然后逐漸溶解去除，留下水不溶性多孔網狀包衣。
延遲有效成分的釋放時間，能通過改變包衣的量及水溶性聚合物與水不溶性聚合物之比值來調節。增塑劑、抗粘劑和其它包衣調節劑如表面活性劑也可用于調節滯后時間。
藥物迅速地基本完全釋放可通過機械牽拉、優選當藥核水合時引起的膨脹或滲透壓力使包衣破裂而達到目的。
本發明制劑的優選實施方案，在滯后時間達1-6小時內(優選1-4小時，更優選1-2小時)大體上無有效成分釋放(如少于10％，優選少于5％，更優選少于2％，最優選少于1％)。最好在延遲后在釋放時間內充分完全地釋放有效成分(比如說多于50％，優選多于75％，更優選多于90％，最優選多于95％或99％)，釋放時間不大于6小時，優選4小時以內如1-4小時，甚至更優選2小時以內如1-2小時。在一個變化實施方案中，控釋藥物在2-12小時時間內釋放。
在使用膨脹劑的優選實施方案中，當藥核完全水合時藥核的成分優選膨脹增大為它干燥時的體積的20-100％。
在另一實施方案中，本發明也提供制備所述制劑的方法，該方法包括用水溶性凝膠形成聚合物和水不溶性成膜聚合物的混合物包衣藥核，藥核包含藥物和碎裂劑的混合物。
本發明適合于許多種藥物。這些藥物實例包括催眠藥、抗炎藥、類固醇、驅蟲藥、抗真菌藥、抗癌藥、蛋白質和肽。合適的催眠藥包括唑吡旦、佐匹克隆和Zalaplan；合適的抗炎藥包括5-氨基水楊酸、雙氯芬酸和消炎痛；合適類固醇包括例如皮質類固醇，優選氟替卡松、布地奈德和潑尼松龍間磺基苯甲酸鈉；驅蟲藥、抗真菌藥、抗癌藥、蛋白質和肽。
另一類合適化合物包括在WO96/40628要求保護的化合物如4-(4′-氟苯氧基)苯甲醛縮氨基脲。在該WO文本中該化合物用于治療中樞神經系統疾病，但是在WO98/47869中描述的是用作阻斷鈉通道和治療慢性疼痛。
配制本發明產品時，球形藥核包含有效成分0.1-500mg，優選1-100mg。調節釋放成分如滲透劑和/或膨脹劑和球化劑可使得其為球形藥核總重量的5-80％。
延釋系統的一個重要應用是在清早短暫起催眠作用的藥物釋放。幾種精神疾病如焦慮、抑郁、藥物和酒精濫用通常引起睡眠紊亂，引起早醒。短時催眠作用藥物時常用于治療焦慮和抑郁相關性失眠。睡覺時服用常規正常釋放制劑的酒石酸唑吡旦(5-10mg)和佐匹克隆(7.5-15mg)，而且它們可商業性購買獲得。這些和另一些類似的藥物有迅速起效的治療作用，在2小時內達到最高血藥濃度和2小時內的消除半衰期。
認為本發明中延遲兩小時釋放，延遲后在2-3小時內迅速而完全釋放的新穎固體制劑，最適合給予合適短時作用的鎮靜安眠藥。釋放系統能有效地控制制劑釋放的滯后時間，并且既不被胃腸道的生理條件(例如pH、蠕動、駐留時間)、飲食或饑餓所影響，也不受病人醒著或睡眠狀態所影響。由此認為起短時催眠作用的延釋制劑優于常規正常釋放制劑。延釋制劑設計為在就寢睡覺前服用，但在最需要時例如凌晨醒來以前釋放藥物。這類型的制劑可提供下列優于常規普通釋放制劑的優點·需要的劑量更低，即病人在醒來之前接受藥物。
·低劑量意味著低毒性、改善耐受性和減輕早晨的宿醉癥狀。
另一實例是適合胃部生物節律。H2受體阻斷劑如甲氰咪胍、雷尼替丁可釋放以確保它們在下午當酸分泌最高量時取得最大療效。
夜間哮喘對哮喘病人是非常普通的事，因此在正常醒來時間之前的清早釋放哮喘藥如茶堿是合適的。該發明的延釋制劑將能在最需要的時間提供需要量的藥物。
β-受體阻斷劑和鈣通道阻斷劑一般在白天比在夜間更有效地治療高血壓。
另一實例是服用非甾體抗炎藥治療關節炎。關節炎發作期間通常早晨關節僵硬，睡覺時服用延釋制劑僅在醒來前釋放藥物對病人可取得最大療效。
延釋制劑也可研制為在單劑型中以脈沖分布形式釋放兩個劑量，在脈沖分布中期望高有效濃度與低濃度波谷組合。立即釋放藥物制劑既可包衣在緩釋制劑上也可直接用延釋制劑填充成為單一膠囊。藥物的最初立即釋放部分在膠囊服用后不久將可利用。劑量的第二部分要么快速或要么以控制釋放的方式在預先確定的延遲時間后將可利用。鹽酸硫氮酮和鹽酸哌甲酯屬于推薦用于脈沖分布的其它藥物。
該方法也可應用于病人手術后釋放止嘔藥。手術前當病人不嘔吐時延釋制劑能作為預治療給予病人，從而在最需要時釋放藥物。
延釋制劑另一主要應用是傳遞結腸藥物。藥物釋放于結腸有局部療效優勢，如局部治療疾病如過敏性腸綜合癥、潰瘍性結腸炎、節段性回腸炎、結腸腫瘤和許多細菌、寄生蟲感染。通過小腸的3-4小時運轉時間似乎與生理狀況或所存在的食物類型及量無關，參見Davis等International Journal of Pharmaceutics 21(1986)167-177。結腸釋放的主要目的是釋放部位而非釋放時間。為此本發明制劑如多顆粒制劑通常具有附加腸衣。在這方面，多顆粒通過胃的時間會有很大的變化，但通過腸道的時間更具有可預測性。因此腸衣可能在多顆粒離開胃后大約1小時溶解，然后延釋包衣能提供2-3小時的延遲時間。到達回腸結腸部位(本質上是小腸與結腸的匯合處)的時間大約3-4小時，于是包腸衣的多顆粒能確保釋放到結腸。包腸衣的延遲時間能通過應用不同重量腸衣及改變包衣的性質而改變。
幾種皮質類固醇如布地奈德、氟替卡松和潑尼松龍間磺基苯甲酸鈉是急性和復發性炎癥性腸病的一線治療藥物，特別是潰瘍性大腸炎和節段性回腸炎的治療。象其它類固醇一樣，它們不是充分部位特異性的，由于系統吸收而具有種種副作用。小腸是藥物吸收的主要部位。在小腸避免藥物釋放，要么可以完全消除系統吸收，要么很大程度地減少系統吸收。上述所選藥物擁有低的系統吸收，特別在結腸區。這些藥物采用延釋技術將更進一步減少系統吸收，由此減少副作用。
已有布地奈德固體制劑球丸膠囊。人們認為，用非活性內容物組分將該產品配制為持續釋放制劑，并用腸衣包衣。據報道禁食8小時和進食的健康個體，該制劑在回腸和升結腸的布地奈德吸收量分別為68％和69％。推薦用于緩解疾病的日服劑量是一天一次9mg，早晨用藥，持續長達8周。
丙酸氟替卡松是另一類固醇候選藥，目前用于哮喘治療以及口服治療節段性回腸炎和潰瘍性大腸炎。由于生物利用度低，報道氟替卡松能發揮局部的抗炎作用，而沒有任何或極小的副作用。非特異釋放系統氟替卡松的推薦口服劑量是5mg，一日四次。延釋系統推薦用較低劑量或較少次數。
潑尼松龍間磺基苯甲酸鈉(PSMB)是潑尼松龍類似物，用于過敏性腸綜合癥，最近測試了結腸釋放情況。PSMB是強極性化合物，難吸收，生物利用度低。市場上PSMB以液體灌腸劑和泡沫劑直腸應用，用于治療潰瘍性結腸炎和節段性回腸炎。推薦劑量等同于20mg潑尼松龍。潑尼松龍間磺基苯甲酸鈉157mg大約等同100mg潑尼松龍。
上述三種皮質類固醇的低到中劑量規格(布地奈德、氟替卡松和PSMB分別為3、5和32mg)使它們成為本發明延釋技術的主要潛在候選藥。球形藥核藥物量1-50％例如10-20％導致更高量的其它必需添加劑如球化劑和碎裂劑，以改善球丸的質量和加強藥物在確定的時間后迅速完全釋放。
雖然延遲時間型單一單位制劑如片劑和膠囊劑更容易開發，多單位制劑如多顆粒、尤其是顆粒和球丸具有以下明顯藥學優勢·最佳流動性·高效混合·有效包衣·可再包囊和壓片另外它們提供許多治療上的優勢·均勻通過胃腸道，不受病人的生理狀況和進食或禁食狀況的影響；·更低的劑量堆積危險；·減少對胃腸道的刺激；·在吸收部位藥物釋放覆蓋更大的面積。
制劑的胃排空根據生理狀況、進食或禁食狀況和制劑的形狀、大小及物理狀態而有很大變化。
優選的多單位制劑能通過擠出而球化制成，該制法是本領域技術人員熟知的。適合機械性破裂的典型物質不容易成球因為它們在濕法制丸時明顯膨脹增大。這里我們使用聚合物的組合物充當粘合劑和成圓劑如HPMC、PVP。粘合劑可首先溶解在水或在濕法制丸前與其它成分干式混合。
在面積與體積比率較大的多單位中取得足夠的破裂包衣的機械壓力的困難需通過處理以達到最大濕球丸和最小干球丸來克服。典型球丸直徑為0.5-1.5mm，可是對該發明目的來說優選更大直徑范圍1.0-2.0mm，取得更小的表面積與體積比。為了取得較高的大小范圍，特別在存在膨脹劑時，需要更大的擠出物。因此需要更大直徑壓出孔如直徑1.3-2.0mm(最大形狀估計是3mm)。
在濕團塊和擠壓成型處理后，由于聚合物水合/膨脹，球丸以它們的最大形狀而制得。在干燥中，大球丸收縮到更小的固定大小。為了確保濕球丸收縮到最小可能的大小，干燥過程必須慢以避免形成限制自然平滑收縮過程的硬外殼。快速干燥導致更大的在結構內帶有大空間的球丸。在后一狀況下水合膨脹導致空間膨脹而不是總球體體積膨脹。
因為藥核組方內含有粘合劑，擠壓得到更大直徑，并確保球體以最大收縮的干燥方式，使我們特別能夠加工機械碎裂劑和提供必要的通常較大單一單位伴有的破裂力。另外高粘度水溶性聚合物和水不溶性成膜劑組合成新穎的包衣組分而提供足夠的釋放延遲，同時仍然能被藥核的機械力所破碎。
常用的擠出成球技術用于生產多單位球丸核。另一些技術如鼓形/平底鍋造粒或Glatt旋轉造粒/包衣機和在蔗糖顆粒上包裹藥物也可用于球形藥核制造。
球形藥核制備的第一步是在行星式或高切變式拌和機如Gral或Vactron中將成分干法混合。然后逐漸加粘合劑(通常是水)使成團塊。濕團塊再喂進通過擠壓機如Alexanderwerk，但是單和雙螺旋擠出機、Caleva擠出機和Nica(篩型)擠出機同樣可用于制造球形藥核。通過將擠出物放置在球化機如Caleva的旋轉盤上而使擠出物成為圓球形，不過也可以使用其它球化機如Nica。球化時間、球化速度和裝載重量影響球丸的質量和產量。濕球形藥核在流化床干燥器如aeromatic中干燥，也可使用另一些干燥方法如烤箱或微波。在流化床干燥器中噴霧包衣而得到膜衣。
如下是對所制造球形藥核質量和/或包衣質量和均勻性有較大影響的因素干式混合和濕法制成團塊影響內容物的均一性和團塊的可塑性。混合時間、水量和添加方法連同球化時間、速度和載量是影響球形藥核質量的主要因素。
球丸干燥的速率開始應該較低以避免硬殼形成，以及由此形成多孔性低密度藥核；干燥膨脹球丸的理想條件是開始溫度20-60℃(優選30-40℃)，接著60-100℃(優選40-80℃)。快速干燥導致在結構內有大空間的更大球丸，結果由水合而膨脹將是空間膨脹而不是球丸的總體積膨脹。
在包衣過程中，進口、出口和產品溫度影響包衣的質量和均勻性；理想的進口、出口和產品溫度分別為30-80℃(優選40-60℃)，20-50℃(優選25-35℃)和20-40℃。
有效均一包衣的最適宜狀況是霧化空氣0.5-3巴(優選1-2巴)，流化空氣50-300m3(優選70-150m3)和噴霧速度5-100(優選10-70)g/min/kg球丸量。
本發明實施例本發明利用以下列非限制性實例加以闡明。
附圖描述以下實施例參照附圖，其中

圖1i和1ii為一組實例4包衣產品水合后的顯微照片；圖2顯示實例1所制備產品的溶解數據；圖3和4顯示實例2所制備產品的溶解數據；圖5顯示實例3所制備產品的溶解數據；圖6顯示實例4所制備產品的溶解數據；
圖7顯示實例1所制備產品的溶解數據；圖8-11顯示實例7所制備產品的溶解數據。
實施例1a.膨脹球形藥核，批號F667/101(表1)藥核由下列成分干式混合和濕法造粒制得。
純水用作造粒液體(1.69kg/kg固體)在Collette Gral 10高剪切混合機中分別實施5和7分鐘的干式混合和濕法造粒。每kg固體造粒液體用量1.69kg，并在3分鐘內逐步加入。
濕團塊用可提供直徑1.3mm有孔滾筒的Alexanderwerk擠壓機擠壓。擠壓物然后用Caleva Modell 5G球化機球化為平均直徑1.3mm大小的球丸，裝0.4kg的量并以800rpm運行6分鐘。
在Aeromatic Strea 1進行干燥，最初進口溫度40℃干燥30分鐘使硬殼最小化并確保藥核完整收縮，繼續60℃干燥105分鐘到恒重。
b.球形藥核的延釋包衣(表2)。
在包衣溶液中，使用成膜劑(水不溶性聚合物)乙基纖維素(EC)∶凝膠形成劑(水溶性聚合物)羥丙基甲基纖維素(HPMC)為55∶45。按照表2配方使用檸檬酸三乙基酯(增塑劑)和甲醇/二氯甲烷(溶媒)使用Aeromatic Strea 1流化床噴霧包衣機包衣。空氣進口溫度是52-56℃和出口溫度是30-34℃。霧化空氣壓力是1.5-1.6巴和噴霧速度是6-11g/分鐘。產品量是0.350kg。
四個不同濃度的包衣物加到批號為F667/101膨脹藥核中。F669/06、F671/17、F671/47A和F671/47B每1.0kg球丸顆粒分別有3.0、4.6、5.5和6.6kg包衣溶液的包衣料。
溶出速率和分布顯示于圖2。
配制批號F671/98C的過程按批號F67147A重復進行。配制批號F671/98D的過程按批號F671/47B重復進行。這些比較批號的溶出速率和分布在圖7中顯示。
實例2a.膨脹球形藥核，批號F666/57(表3)
每kg固體用0.75kg純水作制粒液體按照上表3配制一批800g。全部制備過程同實施例1。
直徑1.00mm的擠出物制備的球形藥核，在干燥之前處于最大的膨脹階段。在干燥收縮產生平均大小小于1.00mm的球形藥核。干燥球形藥核按照它們顆粒大小分成兩批。選擇大的球形藥核＜1.8-＞0.9mm繼續包衣。批號F666/57的＜0.9mm細小球形藥核與0.5％硬脂鎂和滑石粉混合。然后將混合球形藥核壓成5.0mm標準凹面片。
b.壓縮球形藥核延釋包衣(表4)
批號F666/57＜0.9mm細小球形藥核與0.5％硬脂鎂和滑石粉混合。然后將混合球形藥核壓成5.0mm標準凹面片(F666/74)。包衣溶液乙基纖維素∶HPMC(60∶40)以三個不同濃度1.0、2.0和3.0kg/1.0kg片，分別用于包衣批號為F666/77A、F666/77B和F666/77C的壓縮球形藥核。
c.球形藥核延釋包衣(表5)
F666/57更大的球形藥核用相同的包衣料如60∶40(EC∶HPMC)包衣。兩個包衣濃度的4.0kg和6.0kg包衣溶液/1.0kg球形藥核分別應用于F666/98和F666/106。
溶解結果(圖3和4)清楚地指明表面積/體積的比率對包衣水平和由此產生的釋放率和分布有明顯影響。
實施例3實施例3為含有鹽酸硫氮酮作為藥物的立即釋放滲透球形藥核并有調節釋放包衣。
a.滲透球形藥核F666118(表6)
純水0.68kg/kg固體用于制粒用15％滲透劑氯化鈉、20％藥物量和65％球化劑微晶纖維素制備一批球形藥核(F666/18)800g。工藝同實施例1。
在Collette Grall 10高剪切混合機中分別干式混合和濕法制粒5和6分鐘。使用帶有1.0mm直徑有孔圓筒的Alexanderwerk擠壓機模制(擠壓)。然后將擠壓物球化成平均1.0mm大小的球丸。
在Aeromatic Strea 1中在進口溫度為60℃干燥105分鐘到恒重。
b.延釋包衣(表7)
在包衣溶液中，使用60∶40的水不溶性成膜聚合物乙基纖維素(EC)∶水溶性凝膠形成聚合物羥丙基甲基纖維素(HPMC)。按照上表7中的配方使用檸檬酸三乙基酯(增塑劑)和甲醇/二氯甲烷。
1.4和4.2kg包衣溶液/1.0kg球形藥核分別應用于F666/46和F666/65。
在低包衣量批號(F666/46)中，幾乎所有藥物在最初一小時釋放，按本發明，高包衣量批號(F666/65)(圖5)為本發明所需要的延遲兩小時后接著迅速釋放。
實施例4a.膨脹球丸(表8)F667/43
由30％w/w低取代羥丙基纖維素(LH-20)、10％w/w鹽酸硫氮酮、0.5％高粘度級HPMC和59.5％Avicel PH101制成的一批(F667/43)球形藥核800g。制備批號分成同等量的兩批，用兩不同的包衣溶液包衣。各亞批分別在相同條件下應用兩不同包衣溶液進行包衣。
b.球形藥核的延釋包衣(60∶40)(表9)。
第一批(F667/50)用以上所示包衣溶液包衣。包衣溶液由水不溶性成膜聚合物(乙基纖維素)∶凝膠形成聚合物(高粘度級別HPMC)為60∶40制備。加4.0kg包衣溶液/1.0kg球形藥核。
c.球形藥核的延釋包衣(50∶50)(表10)。
在同樣條件下第二批用低比率成膜聚合物包衣，即水不溶性成膜聚合物(乙基纖維素)∶凝膠形成聚合物(高粘度級別)的比率為50∶50。應用相同的包衣濃度4.0kg包衣溶液/1.0kg球形藥核。
此兩批的釋放率和分布明顯不同。就相同包衣量觀測到，成膜聚合物(乙基纖維素)比率越高，延遲時間越長(圖6)。產品F667/76的膨脹和機械破裂見圖1i和1ii顯微照片，F667/76是F667/50另加額外的1.5kg包衣溶液。在室溫在50ml純水中慢慢攪拌水合多單位時拍攝顯微照片，其中A是干球丸；B是水洗滌后的干球丸；C是在水中15分鐘；D是在水中45分鐘；E是在水中75分鐘；F是在水中90分鐘；G是在水中180分鐘；H是在水中/干燥180分鐘；I是在水中240分鐘；J是在水中330分鐘；K是在水中/干燥24小時。
實施例55-氨基水楊酸球丸包衣制備為結腸釋放制劑。
球丸成分如下％w/w5-氨基水楊酸 50.0微晶纖維素歐洲藥典Avicel PH10124.75HPC LH20 24.75HPMC K100M0.5純水歐洲藥典 適量球丸由這些成分以類似于前述實例的方式制成。球丸用下列成分包衣而達到延釋。
％w/w乙基纖維素N10 USNF4.03甲基纖維素K100M 3.30檸檬酸三乙基酯0.22二氯甲烷 37.07甲醇英國藥典1973 55.38包延釋衣的球丸然后使用下列成分包腸溶衣。
重量Eudragit L30D-55USNF(30％固體) 24.1檸檬酸三乙基酯USNF 1.40滑石粉歐洲藥典 2.40純水歐洲藥典 20.7水被放置在合適的容器內，滑石粉和檸檬酸三乙基酯用合適高速混合器/乳化器慢慢加入得到無塊分散體。Eudragit混懸液用0.25mm的篩網過篩和用高速漿式攪拌混合機混合。混合物然后慢慢加到無塊分散體中，并在包衣過程中繼續混合。
實施例6用類似實施例1-4的方法用5-10mg酒石酸唑吡旦和7.5-15mg佐匹克隆制備有催眠藥效的制劑，延遲2-3小時后發生釋放。
實施例7對5-氨基水楊酸(5ASA)進一步加工成為結腸釋放制劑。
50-60％5ASA與球化劑微晶纖維素(Avicel PH102)、碎裂劑低取代羥丙纖維素(LH102)和粘合劑高粘度級別羥丙基甲基纖維素(HPMC)一起制成藥核。改善球丸質量需要低濃度粘合劑(小于1.0％)。制造幾批藥核，并用不同的包衣溶液分別包衣。研究HPMC K100M和HPMC K4M兩者及此兩者的混合物。試驗乙基纖維素(EC)∶HPMC的比率為40∶60、50∶50和60∶40的包衣溶液。另外一批藥核按它們的顆粒大小分成三個亞批。選擇的三批是＞1.4-＜1.6mm＜2.0mm和＞2.0mm。
幾個實例的藥核配方和包衣溶液配方和最終球丸產品的藥物釋放如下。
A-球形藥核，50％藥物，不同包衣濃度。
藥核配方(F676/30)材料 重量5 ASA 50.0Avicel PH101 25.75HPC LH20 24.75HPMC K100M 0.5
包衣配方(F676/49A，B，C，F676/59)材料 ％w/w乙基纖維素 4.03HPMC K100M 3.30檸檬酸三乙基酯 0.22二氯甲烷 37.07F676/49A，B，C和F676/59分別獲得理論重量為5.7，11.3，13.7，17.6％w/w。
B-球形藥核，60％藥物，不同HPMC級別藥核組方(F676/66)材料 ％w/w5 ASA 60.0Avicel PH10119.75HPC LH2019.75HPMC K100M 0.5甲醇62.34包衣組方(F676/72B，F676/95B，F676/105B)材料 ％w/w乙基纖維素 4.0 4.0 4.0HPMC K100M 4.0 2.0 -HPMC K4M -2.0 4.0檸檬酸三乙基酯 0.24 0.240.24二氯甲烷 30.0 30.030.0甲醇 61.8 61.861.8包衣為相同理論重量27％w/w。
C-不同顆粒大小分類藥核組方(F676/58)
包衣組方(F687/59(＞1.6-＜2.0mm)，F687/66(＞2.0mm)，F687/73(＞1.4-＜1.6mm))材料 ％w/w乙基纖維素3.51HPMC K100M3.51檸檬酸三乙基酯0.21二氯甲烷 30.26甲醇 55.38D-球形藥核，60％藥物量，延釋(DR)和腸衣(EC)包衣。
藥核組方(F687/58A)材料 ％w/w5ASA 60.0Avicel PH101 9.75HPC LH20 29.5HPMC K100M 0.75
DR組方(F687/83)材料 ％w/w乙基纖維素 3.51HPMC K100M 3.51檸檬酸三乙基酯 0.21二氯甲烷 30.26甲醇 62.34EC組方(F676/81A)Eudragit L30D-55 49.6檸檬酸三乙基酯 2.3滑石粉 4.9水 43.1測定了隨著時間各種產品5ASA的釋放百分比w/w，并繪出圖8-10。圖11表示在pH 1.2和pH 6.8時的溶出分布。
實施例8類固醇如布地奈德、氟替卡松和潑尼松龍間磺基苯甲酸鈉的代表性組方如下球形藥核％w/w類固醇(有效成分) 1-50Avicel PH101(球化劑) 30-70HPC LH-20(碎裂劑) 30-70HPMC高粘性級別(粘合劑) 0-1
包衣溶液％w/w水不溶性成膜聚合物∶水溶性凝膠形成聚合物40∶60 50∶50 60∶40乙基纖維素3.2 4.04.8HPMC高粘度級別4.8 4.03.2K100M/K4M檸檬酸三乙基酯0.240.24 0.24二氯甲烷 30.030.0 30.0甲醇 61.861.8 61.8
權利要求
1.一種延釋藥物制劑，其包括含藥物和碎裂劑的藥核，藥核上進一步含有調節性膜包衣，該膜包衣由水溶性凝膠形成聚合物和水不溶性成膜聚合物的混合物形成。
2.按照權利要求1的制劑，其中所述碎裂劑選自水合時能夠膨脹的聚合物和可在膜內產生內部滲透壓力的化合物。
3.按照權利要求2的制劑，其中所述碎裂劑是一種或多種低取代羥丙纖維素、羥乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉或卡波姆。
4.按照權利要求2的制劑，其中所述碎裂劑是一種或多種電解質、糖或多元醇。
5.按照任一前述權利要求的制劑，其中所述藥核包括一種或多種賦形劑。
6.按照權利要求5的制劑，其中所述藥核是球丸并且包含球化劑。
7.按照權利要求6的制劑，其中所述球化劑是微晶纖維素。
8.按照權利要求6或7的制劑，其中所述球丸還包含粘合劑。
9.按照權利要求8的制劑，其中所述粘合劑是羥丙基甲基纖維素。
10.按照任一前述權利要求的制劑，其中藥物含量是0.1-500mg。
11.按照任一前述權利要求的制劑，其中所述調節性膜包衣的水溶性凝膠形成聚合物是高粘度級的羥烷基纖維素或甲基纖維素。
12.按照權利要求11的制劑，其中所述羥烷基纖維素是羥丙基甲基纖維素。
13.按照任一前述權利要求的制劑，其中所述調節性膜包衣的水不溶性成膜聚合物是烷基纖維素。
14.按照權利要求13的制劑，其中所述烷基纖維素是乙基纖維素。
15.按照任一前述權利要求的制劑，其中在1-6小時的延遲期間基本上沒有藥物釋放。
16.按照權利要求15的制劑，其中所述延遲期是1-2小時。
17.按照任一前述權利要求的制劑，其中延遲期后在不多于6小時的釋放期內基本上釋放全部藥物。
18.按照權利要求1-16任一項的制劑，其中延遲期后通過控制釋放在1-12小時內基本上釋放全部藥物。
19.按照任一前述權利要求的制劑，其中所述藥物選自催眠藥、抗炎藥、類固醇、驅蟲藥、抗真菌藥、抗癌藥、蛋白質和肽、縮氨基脲、H2受體阻斷劑、哮喘藥、β受體阻斷劑、鈣通道阻斷劑、非甾體抗炎藥和抗嘔吐藥物。
20.按照任一前述權利要求的制劑，其為單位劑型。
21.按照權利要求1-19任一項的制劑，其為多單位劑型。
22.一種制備任一前述權利要求的制劑的方法，該方法包括用包衣混合物對藥核進行包衣，所述藥核包含藥物和碎裂劑的混合物，所述包衣混合物為水溶性凝膠形成聚合物和水不溶性成膜聚合物的混合物。
23.一種控制藥物釋放使得給藥后延遲一定時間后再釋放藥物的方法，該方法包括用碎裂劑配制所述藥物獲得藥核，然后用調節性膜對藥核進行包衣，所述調節膜包含水溶性凝膠形成聚合物和水不溶性成膜聚合物。
全文摘要
控制藥物釋放使得用藥后延遲一定時間后再釋放藥物，控制藥物釋放的方法是用碎裂劑配制藥物獲得藥核，然后用調節性膜對藥核進行包衣，所述調節性膜包含形成凝膠的水溶性聚合物和水不溶性成膜聚合物。
文檔編號A61K47/36GK1489455SQ0182027
公開日2004年4月14日 申請日期2001年10月4日 優先權日2000年10月13日
發明者D·A·普雷特, M·哈桑, C·R·布蘭德, D A 普雷特, 布蘭德 申請人:歐洲凱爾特公司