專利名稱：含有曲馬朵鹽和雙氯芬酸鹽的懸浮液的胃腸外給藥劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有活性成分曲馬朵和雙氯芬酸的鹽的懸浮液的胃腸外給藥劑型。
活性藥物成分曲馬朵常常以鹽酸鹽形式-(1RS，2RS)-2-[(二甲基氨基)甲基]-1-(3-甲氧基-苯基)環(huán)己醇鹽酸鹽應(yīng)用，作為止痛劑用于控制中等程度至重度疼痛。
對于某些患者來說，止痛劑只能以胃腸外方式服用才能獲得令人滿意的止痛效果，例如如果患者由于生理機能缺陷不能夠口服藥物或者不太能夠口服藥物，這就屬于上面的情況。
胃腸外服用鹽酸曲馬朵的一個缺點是該活性成分的已知劑型的代謝過程相對較快，從而給藥后如果不增加劑量就不能獲得持久的止痛效果。但是，由于增加劑量會使不需要的副作用也可能增加，因此，增加劑量的做法也是不可取的。
因此，本發(fā)明的目的在于提供一種活性成分曲馬朵的胃腸外給藥劑型，其中該劑型能夠延緩活性成分的代謝。
本發(fā)明的目的是這樣達到的提供一種能夠胃腸外給藥的劑型，其含有活性成分曲馬朵和雙氯芬酸的鹽的懸浮液。
制備活性成分曲馬朵和雙氯芬酸的鹽的方法優(yōu)選如下讓曲馬朵的一種水溶性非常好的鹽與雙氯芬酸的一種水溶性非常好的鹽反應(yīng)。該曲馬朵的鹽優(yōu)選應(yīng)用鹽酸曲馬朵，雙氯芬酸鹽優(yōu)選應(yīng)用雙氯芬酸鈉?？梢酝ㄟ^各種本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法分離和(需要時)純化以這種方式獲得的活性成分曲馬朵和雙氯芬酸的鹽。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選方案中，胃腸外給藥新劑型的懸浮鹽顆粒至少有95％的顆粒的粒徑≤50μm、優(yōu)選≤30μm、特別優(yōu)選≤5μm。
用裝有HFM和MVM組件的CoulterLS 230激光粒子分析儀(Beckman-Coulter Electronic GmbH，Krefeld，德國)通過散射光測定法確定懸浮鹽顆粒的粒徑。
胃腸外給藥新劑型的懸浮介質(zhì)可以是疏水性介質(zhì)或親水性介質(zhì)。
因此，本發(fā)明的一個方案包括把活性成分曲馬朵和雙氯芬酸的鹽懸浮于疏水性可藥用懸浮介質(zhì)中。優(yōu)選地，所述疏水性懸浮介質(zhì)可以是可藥用合成油、半合成油、天然油或者含有至少兩種這些油的混合物。
優(yōu)選地，可以應(yīng)用的合成油、半合成油或天然油是C8-C10脂肪酸的中鏈甘油三酯、大豆油、芝麻油、花生油、橄欖油、椰子油、蓖麻油、向日葵籽油、紅花油或相應(yīng)的氫化油或者含有至少兩種上述油的混合物。特別優(yōu)選應(yīng)用蓖麻油。需要時，還可以往這些油中添加生理上可接受的抗氧化劑，優(yōu)選維生素E和/或其酯、丁基化羥基苯甲醚或丁基化羥基甲苯，其添加量優(yōu)選為懸浮介質(zhì)的0.001-0.1％重量。
還可以應(yīng)用該活性成分鹽和生理上可接受的親水性懸浮介質(zhì)的胃腸外給藥新劑型。優(yōu)選的親水性介質(zhì)為水基介質(zhì)。
除水之外，生理上可接受的親水性懸浮介質(zhì)還可以含有其它生理上可接受的賦形劑。這些賦形劑優(yōu)選為pH調(diào)節(jié)劑、等滲劑、表面活性劑、粘度調(diào)節(jié)劑、膠溶劑、緩沖劑或防腐劑。
除了一種或多種等滲劑外，該新劑型還可以含有一種或多種代表一種至所有其它類型上述賦形劑的試劑。
如果本發(fā)明的胃腸外給藥新劑型含有生理上可接受的表面活性劑，那么優(yōu)選應(yīng)用聚亞烷基二醇類化合物(例如聚乙二醇、聚丙二醇或氧化乙烯、氧化丙烯嵌段共聚物)、磷脂、飽和或不飽和脂肪醇或脂肪酸與聚亞烷基二醇(例如聚乙二醇或聚丙二醇)的醚或酯、聚山梨糖醇酯例如飽和或不飽和脂肪酸(特別優(yōu)選油酸、月桂酸、棕櫚酸或硬脂酸)與山梨糖醇和/或其脫水物的單酯、二酯或三酯，其中每摩爾山梨糖醇或其脫水物各自可以含有高達20摩爾氧化乙烯單位，其中優(yōu)選具有20個氧化乙烯單位的聚乙氧基脫水山梨糖醇單月桂酸酯、具有4個氧化乙烯單位的聚乙氧基脫水山梨糖醇單月桂酸酯、具有20個氧化乙烯單位的聚乙氧基脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯、具有20個氧化乙烯單位的聚乙氧基脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、具有4個氧化乙烯單位的聚乙氧基脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、具有20個氧化乙烯單位的聚乙氧基脫水山梨糖醇三硬脂酸酯、具有20個氧化乙烯單位的聚乙氧基脫水山梨糖醇單油酸酯、具有5個氧化乙烯單位的聚乙氧基脫水山梨糖醇單油酸酯或具有20個氧化乙烯單位的聚乙氧基脫水山梨糖醇三油酸酯，或者含有至少兩種上述表面活性劑的混合物。
大量相應(yīng)的聚山梨糖醇酯被UNIQEMA/ICI集團公司以專用名稱吐溫(TWEEN)出售。
為了最大地降低或者完全消除細胞和組織損害的危險性，優(yōu)選調(diào)節(jié)至相等重量克分子滲透濃度，即優(yōu)選調(diào)節(jié)本發(fā)明胃腸外給藥劑型的滲透壓從而使其與生理滲透壓達到等滲水平或者至少大約接近。因此，優(yōu)選調(diào)節(jié)本發(fā)明胃腸外給藥劑型的重量克分子滲透濃度從而使其為250-400mOsm/kg、特別優(yōu)選260-320mOsm/kg、更特別優(yōu)選280-300mOsm/kg。
優(yōu)選的等滲劑為水溶性的，生理上可接受的化合物例如無機鹽(例如堿金屬鹽，優(yōu)選氯化鈉)、糖(例如蔗糖或葡萄糖)、糖醇(例如甘露糖醇)或聚亞烷基二醇(例如聚乙二醇)，其中聚亞烷基二醇的優(yōu)選分子量為1000-8000g/mol。還可以應(yīng)用含有至少兩種代表性的上述不同類型等滲劑的混合物或者含有至少兩種代表性的一類等滲劑的混合物。
需要時，還可以應(yīng)用一種調(diào)節(jié)劑用于調(diào)節(jié)本發(fā)明劑型的不同特性。例如，表面活性劑也可以用作等滲劑。
為了避免組織和細胞損害的其它危險性，本發(fā)明劑型的pH優(yōu)選為pH5-8。
經(jīng)胃腸外給藥的本發(fā)明劑型還可以含有生理上可接受的防腐劑。合適的防腐劑的例子為1，1，1-三氯-2-甲基-2-丙醇、苯乙醇、山梨酸、芐醇、C8-C18烷基部分的烷基芐基二甲基銨氯化物、間-甲酚或4-羥基苯甲酸烷基酯、優(yōu)選4-羥基苯甲酸甲酯或4-羥基苯甲酸丙酯。還可以應(yīng)用上述兩種或兩種以上防腐劑的混合物。
在特別優(yōu)選的本發(fā)明方案中，本發(fā)明劑型的懸浮介質(zhì)是水，其還含有下列物質(zhì)作為另外的賦形劑(a)、0.001-1％重量、優(yōu)選0.0015-0.1％重量、特別優(yōu)選0.005-0.015％重量的生理學(xué)上可接受的表面活性劑，優(yōu)選聚山梨糖醇酯、特別優(yōu)選山梨糖醇和/或其脫水物，其中所述山梨糖醇和/或其脫水物被油酸、月桂酸、棕櫚酸或硬脂酸單酯化，并且被聚乙二醇、優(yōu)選分子量為1000-8000g/mol的聚乙二醇酯化；(b1)、3-10％重量的至少一種等滲劑，選自單糖、低聚糖和糖醇，優(yōu)選蔗糖和/或甘露糖醇，或(b2)、含有至少一種上述(b1)中提到的等滲劑和聚乙二醇的混合物，其中(b1)中提到的等滲劑的含量為0.5-5％重量，聚乙二醇的分子量優(yōu)選1000-8000g/mol，含量為10-20％重量。
在各個情況下，含量是基于含有成分(a)和(b1)或者(a)和(b2)的整個懸浮介質(zhì)而言的。
本發(fā)明的胃腸外給藥劑型的體積優(yōu)選≤5ml、特別優(yōu)選≤4ml，更特別優(yōu)選≤2ml。
本發(fā)明的胃腸外給藥劑型優(yōu)選適合于肌肉內(nèi)給藥或皮下給藥。
在本發(fā)明的劑型中，給藥至患者的活性成分的含量可以不同，其取決的因素包括例如患者體重、疼痛的特性和嚴(yán)重性。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)止痛效果懂得應(yīng)用多少劑量的活性成分以達到所需要的效果。
可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法制備本發(fā)明的胃腸外給藥劑型。
優(yōu)選通過下述方法在水性基質(zhì)中制備本發(fā)明的劑型。
室溫下把所用的賦形劑溶解于注射用水中，合適時可以加熱進行。如果是液體賦形劑，將其與水混合。然后應(yīng)用留存微生物的濾器過濾滅菌以此方式獲得的溶液或者混合物。其中濾器的孔徑通常為0.2μm。需要時，也可以在加入賦形劑之前進行過濾，但隨后的制備步驟應(yīng)該在無菌條件下進行。
然后，在攪拌和無菌條件下，把無菌的活性成分曲馬朵和雙氯芬酸的鹽懸浮于上述方式得到的親水性懸浮介質(zhì)中，優(yōu)選均勻地懸浮；然后將以此方式獲得的懸浮液裝入合適容器中，優(yōu)選裝入小管中。
本發(fā)明的疏水性基質(zhì)劑型制備如下首先把加熱滅菌疏水性基質(zhì)，合適時可以加入另外的賦形劑。
然后，在無菌條件和攪拌下，把活性成分曲馬朵和雙氯芬酸的鹽懸浮于(優(yōu)選均相進行)上述疏水性基質(zhì)中，然后把上述懸浮液裝入合適容器中，優(yōu)選裝入小管中。
如果本發(fā)明的胃腸外給藥劑型沒有在無菌條件下制備，那么在合適時可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法進行最終滅菌操作，例如用高壓釜滅菌。優(yōu)選地，本發(fā)明的胃腸外給藥懸浮液在無菌條件下制備。
另外，本發(fā)明的胃腸外給藥劑型還非常穩(wěn)定，即儲存較長時間后還適合于給藥。即使儲存數(shù)月后，本發(fā)明的劑型也不會出現(xiàn)不可逆的聚合。關(guān)于這一點，優(yōu)選把惰性固體(例如玻璃珠)加入到懸浮物容器中，從而可以在振蕩儲存的懸浮液后更迅速地又達到均勻的再懸浮狀態(tài)。
本發(fā)明的胃腸外給藥劑型還有一個優(yōu)點在于與鹽酸曲馬朵的胃腸外給藥劑型相比，止痛活性成分曲馬朵的止痛效果能夠維持更長的作用時間。對于那些不適合用這些活性成分進行口服治療的患者，上述優(yōu)點也能夠有效地控制疼痛，而不需要對所述患者給藥曲馬朵超過例如每天兩次。另外，代謝作用的延遲可以使活性成分曲馬朵在血漿中達到穩(wěn)定的血漿濃度。這種方式完全避免或者至少顯著降低了活性成分濃度太高的情況(例如應(yīng)用活性成分迅速釋放的常規(guī)劑型常常出現(xiàn)此情況)，因此，可以完全避免或者至少顯著降低與此有關(guān)的藥物副作用。
圖1表示經(jīng)胃腸外給藥后，本發(fā)明劑型的(+)曲馬朵對映異構(gòu)體在犬中的血漿濃度對時間的曲線圖；和相應(yīng)的鹽酸曲馬朵劑型在犬中的血漿濃度對時間的曲線圖。
圖2表示經(jīng)胃腸外給藥后，本發(fā)明劑型的(-)曲馬朵對映異構(gòu)體在犬中的血漿濃度對時間的曲線圖；和相應(yīng)的鹽酸曲馬朵劑型在犬中的血漿濃度對時間的曲線圖。
藥理學(xué)研究使5只犬(品種長耳短腿小獵犬(beagle))，飼養(yǎng)者Harlan-Winkelmann，Borchen，德國)各自經(jīng)胃腸外服用含有曲馬朵/雙氯芬酸鹽的本發(fā)明劑型和相應(yīng)的鹽酸曲馬朵劑型。在各個具體劑型給藥0、0.5、1、2、4和7小時后以及本發(fā)明的劑型還在給藥24小時后對各個動物采取血樣品。在給藥本發(fā)明劑型之間和在給藥各個鹽酸曲馬朵劑型之間維持至少14天的非處理期。
采取血樣后，將其離心，棄去固體殘余物，將以此方式獲得的血漿在-20℃以下儲存直至分析。
每一系列測定包括在各個情況下濃度不同的8個校準(zhǔn)的樣品、在各個情況下兩個樣品，在三種不同濃度下的質(zhì)量對照樣品和待分析的未知濃度的樣品。相應(yīng)的校準(zhǔn)樣品和質(zhì)量檢查樣品在血漿中制成，與未知含量血漿樣品一起進行處理。
把每次測定時間血漿樣品中的曲馬朵對映異構(gòu)體含量和需要時，代謝物含量用重氮乙烷作為衍生化試劑進行濃縮，然后將以此方式獲得的樣品用裝有氮選擇性檢測器的立體選擇性氣相色譜分析。
按照Pharm.Eur.97.第2.2.35節(jié)記載的方法，通過冰點降低法測定本發(fā)明劑型的等滲重量摩爾濃度。該文獻記載的內(nèi)容在此引入作為參考，并將其作為本發(fā)明說明書公開的一部分。應(yīng)用M型測定儀進行測定(Dr.H.Knauer KG，Berlin，德國)。
進行校正用的物質(zhì)為0mOsmol/kg的蒸餾水和校正溶液(Dr.H.Knauer KG，Berlin，德國)或者把12.687g氯化鈉溶解于1kg蒸餾水所得到的溶液400mOsmol/kg。
下列以實施例方式解釋本發(fā)明。這些解釋僅僅是舉例性的，不能用于限定本發(fā)明的通常構(gòu)思。
實施例實施例1第1步活性成分鹽的制備為了制備活性成分曲馬朵和雙氯芬酸的鹽，把等摩爾量的鹽酸曲馬朵和雙氯芬酸鈉在無菌條件下各自完全溶解于最少量的水中。然后在攪拌下把這兩種溶液混合在一起。冷卻短暫的時間后，活性成分鹽從該水溶液中結(jié)晶出來，經(jīng)常規(guī)方法用乙醇分離和純化。
第2步懸浮介質(zhì)的制備在高壓玻璃燒杯中，在室溫(20-25℃)和攪拌下把0.03g多乙氧基醚Ph.Eur.(0.01％重量)、3.00g蔗糖Ph.Eur.(1.00％重量)和45.00g聚乙二醇4000(macrogol 4000)Ph.Eur.(15.00％重量)溶解于251.97g注射用水Ph.Eur(83.99％重量)中。當(dāng)所有固體起始物質(zhì)完全溶解于水中后，過濾以此獲得的溶液除去雜質(zhì)(例如纖維或看不見的顆粒)，通過孔徑為5μm(Millipore SVLP)的過濾器過濾。然后在121℃的溫度和2巴壓力下將過濾后的溶液在密閉容器中高壓滅菌30分鐘。
第3步劑型的制備在無菌條件下，在研缽中將第1步獲得的活性成分鹽磨碎，使98％的鹽顆粒的粒徑≤30μm。然后，在各個情況下，把293.5mg鹽懸浮于5ml由第2步獲得的懸浮介質(zhì)中，再將其填充至小管中。為了在合適時需要重新懸浮，在各個情況下還加入3-5顆無菌玻璃珠，然后用無菌溴丁橡膠塞子卷縮加蓋(crimp-capped)密封小管。
按照前面記載的方法研究上述劑型，測定(+)-曲馬朵和(-)-曲馬朵各自的血漿濃度。(+)-曲馬朵的研究結(jié)果和鹽酸曲馬朵劑型的相應(yīng)數(shù)值如圖1所示。(-)-曲馬朵的研究結(jié)果和鹽酸曲馬朵劑型的相應(yīng)數(shù)值如圖2所示。
實施例2第1步懸浮介質(zhì)的制備為了除去雜質(zhì)，例如除去纖維或看不見的顆粒，用孔徑為5μm的過濾器(Millipore SVLP)過濾蓖麻油。然后把過濾后的蓖麻油在密閉的容器中在1501℃下滅菌1小時。
第2步劑型的制備按照實施例1第1步所述的方法制備活性成分鹽，在無菌條件下用研缽磨碎，從而使98％的鹽顆粒的粒徑≤30μm。然后，在各種情況下，把293.5mg鹽懸浮于5ml由第1步獲得的疏水性懸浮介質(zhì)中，并將其裝入到小管中。為了在合適時需要重新懸浮，在各個情況下還添加3-5顆無菌玻璃珠，然后用無菌溴丁橡膠塞子卷縮加蓋密封小管。
按照前面記載的方法研究上述劑型，測定(+)-曲馬朵和(-)-曲馬朵各自的血漿濃度。(+)-曲馬朵的研究結(jié)果和相應(yīng)鹽酸曲馬朵劑型的數(shù)值如圖1所示。(-)-曲馬朵的研究結(jié)果和鹽酸曲馬朵劑型的相應(yīng)數(shù)值如圖2所示。
權(quán)利要求
1.經(jīng)胃腸外給藥的劑型，含有活性成分曲馬朵和雙氯芬酸的鹽的懸浮液。
2.權(quán)利要求1的胃腸外給藥劑型，其特征在于至少95％的懸浮鹽顆粒的粒徑≤50μm，優(yōu)選≤30μm，特別優(yōu)選≤5μm。
3.權(quán)利要求1或2的胃腸外給藥劑型，其特征在于給藥劑型的體積≤5ml，優(yōu)選≤4ml，特別優(yōu)選≤2ml。
4.權(quán)利要求1-3任意一項的胃腸外給藥劑型，其特征在于懸浮介質(zhì)為生理上可接受的疏水性懸浮介質(zhì)。
5.權(quán)利要求4的胃腸外給藥劑型，其特征在于疏水性介質(zhì)中含有合成油、半合成油或天然油或者至少兩種上述油的混合物。
6.權(quán)利要求5的劑型，其特征在于所述油含有C8-C10脂肪酸的中鏈甘油三酯、大豆油、芝麻油、花生油、橄欖油、椰子油、蓖麻油、向日葵籽油、紅花油或相應(yīng)的氫化油或者至少兩種上述油的混合物，其中優(yōu)選蓖麻油；需要時還含有生理學(xué)上可接受的抗氧化劑，優(yōu)選維生素E類和/或其酯、叔丁基化的羥基苯甲醚和/或丁基化羥基甲苯。
7.權(quán)利要求1-3任意一項的胃腸外給藥劑型，其特征在于懸浮介質(zhì)為生理上可接受的親水性懸浮介質(zhì)。
8.權(quán)利要求7的胃腸外給藥劑型，其特征在于親水性懸浮介質(zhì)為水基質(zhì)。
9.權(quán)利要求1-8任意一項的胃腸外給藥劑型，其特征在于該劑型還含有pH調(diào)節(jié)劑、等滲劑、表面活性劑、粘度調(diào)節(jié)劑、膠溶劑、緩沖劑、防腐劑或至少兩種代表性的上述不同類型調(diào)節(jié)劑的混合物或者至少兩種代表性的上述同一類調(diào)節(jié)劑的混合物。
10.權(quán)利要求9的胃腸外給藥劑型，其特征在于表面活性劑化合物為聚亞烷基二醇類化合物、磷脂、飽和或不飽和脂肪醇或脂肪酸與聚亞烷基二醇的醚或酯、聚山梨糖醇酯或至少兩種代表性的上述不同類型化合物的混合物或者至少兩種代表性的上述同一類調(diào)節(jié)劑的混合物。
11.權(quán)利要求10的胃腸外給藥劑型，其特征在于聚亞烷基二醇為聚乙二醇、聚丙二醇、氧化乙烯、氧化丙烯嵌段共聚物或者至少兩種這些聚亞烷基二醇的混合物。
12.權(quán)利要求10或11的胃腸外給藥劑型，其特征在于存在飽和或不飽和脂肪醇或脂肪酸與聚乙二醇和/或聚丙二醇的醚或酯。
13.權(quán)利要求10-12任意一項的胃腸外給藥劑型，其特征在于聚山梨糖醇酯為飽和或不飽和脂肪酸與山梨糖醇和/或其脫水物的單酯、二酯或三酯或者至少兩種這些聚山梨糖醇酯的混合物，其中每摩爾山梨糖醇或脫水物含有高達20摩爾的氧化乙烯單位。
14.權(quán)利要求13的胃腸外給藥劑型，其特征在于脂肪酸為油酸、月桂酸、棕櫚酸或硬脂酸。
15.權(quán)利要求13或14的胃腸外給藥劑型，其特征在于聚山梨糖醇酯為具有20個氧化乙烯單位的聚乙氧基脫水山梨糖醇單月桂酸酯、具有4個氧化乙烯單位的聚乙氧基脫水山梨糖醇單月桂酸酯、具有20個氧化乙烯單位的聚乙氧基脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯、具有20個氧化乙烯單位的聚乙氧基脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、具有4個氧化乙烯單位的聚乙氧基脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、具有20個氧化乙烯單位的聚乙氧基脫水山梨糖醇三硬脂酸酯、具有20個氧化乙烯單位的聚乙氧基脫水山梨糖醇單油酸酯、具有5個氧化乙烯單位的聚乙氧基脫水山梨糖醇單油酸酯或具有20個氧化乙烯單位的聚乙氧基脫水山梨糖醇三油酸酯，或者至少兩種上述化合物的混合物。
16.權(quán)利要求9-15的胃腸外給藥劑型，其特征在于調(diào)節(jié)劑為生理上可接受的水溶性無機鹽、糖、糖醇或聚亞烷基二醇或者至少兩種上述不同類型調(diào)節(jié)劑的混合物或者至少兩種上述同一類型調(diào)節(jié)劑的混合物。
17.權(quán)利要求16的胃腸外給藥劑型，其特征在于所述無機鹽為堿金屬鹽，優(yōu)選氯化鈉。
18.權(quán)利要求16或17的胃腸外給藥劑型，其特征在于糖為蔗糖和/或葡萄糖。
19.權(quán)利要求16-18任意一項的胃腸外給藥劑型，其特征在于糖醇為甘露糖醇。
20.權(quán)利要求16-19任意一項的胃腸外給藥劑型，其特征在于聚烷基二醇為聚乙二醇，優(yōu)選分子量為1000-8000g/mol的聚乙二醇、特別優(yōu)選分子量為2500-5000g/mol的聚乙二醇。
21.權(quán)利要求9-20任意一項的胃腸外給藥劑型，其特征在于防腐劑為1，1，1-三氯-2-甲基-2-丙醇、苯乙醇、山梨酸、芐醇、具有C8-C18烷基部分的烷基芐基二甲基銨氯化物、間-甲酚和4-羥基苯甲酸烷基酯或兩種或多種上述防腐劑的混合物。
22.權(quán)利要求21的胃腸外給藥劑型，其特征在于4-羥基苯甲酸烷基酯為4-羥基苯甲酸甲酯和/或4-羥基苯甲酸丙酯。
23.權(quán)利要求9-22任意一項的胃腸外給藥劑型，其特征在于懸浮介質(zhì)是水，其包括(a).0.001-1％重量、優(yōu)選0.0015-0.1％重量、特別優(yōu)選0.005-0.015％重量的生理學(xué)上可接受的表面活性劑，優(yōu)選聚山梨糖醇酯；(b1).3-10％重量的至少一種生理上可接受的等滲劑，選自單糖、低聚糖和糖醇，或(b2).含有至少一種上述(b1)中提到的等滲劑和聚乙二醇的混合物，其中(b1)中提到的等滲劑的含量為0.5-5％重量，聚乙二醇的含量為10-20％重量；在各個情況下，含量是基于含有成分(a)和(b1)或者(a)和(b2)的整個懸浮介質(zhì)而言的。
24.權(quán)利要求23的胃腸外給藥劑型，其特征在于成分(a)的聚山梨糖醇酯為被油酸、月桂酸、棕櫚酸或硬脂酸單酯化、和被聚乙二醇醚化的山梨糖醇和/或其脫水物，其中聚乙二醇的分子量為1000-6000g/mol，特別優(yōu)選2500-5000g/mol。
25.權(quán)利要求23或24的胃腸外給藥劑型，其特征在于成分b1)的等滲劑為蔗糖和/或甘露糖醇。
26.權(quán)利要求23-25任意一項的胃腸外給藥劑型，其特征在于成分b2)的聚乙二醇的分子量為1000-6000g/mol，優(yōu)選2500-5000g/mol。
27.權(quán)利要求1-26的胃腸外給藥劑型，其為皮下給藥劑型或者肌肉內(nèi)給藥劑型。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有活性成分曲馬朵和雙氯芬酸的鹽的胃腸外給藥劑型。
文檔編號A61K9/00GK1477955SQ01819682
公開日2004年2月25日 申請日期2001年11月27日 優(yōu)先權(quán)日2000年11月28日
發(fā)明者J·巴托洛梅厄斯, H·庫格爾曼, J 巴托洛梅厄斯, 穸 申請人:格呂倫塔爾有限公司