適用于醫療器件的涂料的制作方法

專利名稱：適用于醫療器件的涂料的制作方法
技術領域：
本發明涉及使用含氟共聚物作為可移植外科醫療器件的涂料。
背景技術：
可移植醫療器件廣泛用于各種醫治方法中。這類器件包括，但不限于，支架、導管、縫線、網眼、血管移植物、分流器和除栓塞用過濾器。
一般為開口管道結構的支架在恢復體腔功能的醫治中變得越來越重要。支架現已普遍用于腔移植法中，例如，為恢復足夠血流量到達心臟或其它器官的血管成形術中。但是安裝支架可能會刺激排異反應而導致血栓形成或再狹窄。
為避免上述復雜性，已提出多種支架涂料和組合物，以減少引起這類復雜性。涂料可以本身能減少支架對受損腔壁的刺激，從而減少血栓形成或再狹窄的傾向。或者，涂料也可以向腔內傳遞能減少平滑肌肉組織增殖或再狹窄的藥劑/治療劑或藥物。已報導的藥劑傳遞機理是，藥劑通過本體聚合物或通過聚合物結構中所產生的或因生物可降解涂料的降解所產生的孔進行擴散。
生物吸收性和生物穩定性組合物都已報導為支架涂料。它們一般都是聚合物涂料，它們或者包封藥劑/治療劑或藥物，如紫杉醇、雷帕霉素等，或者將這類藥劑結合在表面，例如涂布了肝素的支架。這些涂料可以多種方法涂布于支架，包括，但不限于，浸涂、噴涂或旋涂法。
業已報導作為支架涂料的一類生物穩定性材料是含氟均聚物。聚四氟乙烯(PTFE)均聚物已在移植中使用多年。這類均聚物在一般溫度下不溶于任何溶劑，因此很難涂布到微小醫療器件上去同時保持器件的重要特性(例如支架內的狹縫)。
業已提出帶有制自聚偏氟乙烯均聚物并含有待釋放藥劑/治療劑或藥物的涂層的支架。但是，像大多數結晶含氟均聚物一樣，它們很難在不受較高溫度，如高于約125-200℃的前提下，以優質膜涂布于表面，125-200℃對應于聚合物的熔點。
因此最好研發出能減少血栓形成、再狹窄或其它不良反應的可移植醫療器件用涂料，它們可包括，但非必要，使用藥劑或治療劑或藥物來實現這種效果，并具有能有效地用于這類器件的物理與力學性能，甚至當這類帶涂層器件經受較低的最高溫度時。
發明概述本發明包括用于可移植醫療器件的生物相容性涂料與薄膜以及在其擬與哺乳動物體組織接觸的表面涂布有這類涂料與薄膜的醫療器件。生物相容性薄膜在器件移植進哺乳動物時提供一個與哺乳動物體組織接觸的惰性表面。這種涂料與薄膜包含一種成膜含氟共聚物，共聚物包含一種選自偏氟乙烯(VDF)和四氟乙烯(TFE)的第一部分的聚合產物和不同于所述第一部分的第二部分的聚合產物，第二部分與所述第一部分共聚而形成含氟共聚物，所述第二部分能使含氟共聚物具有韌性或高彈性，其中所述第一部分的聚合產物和所述第二部分的聚合產物的相對含量能有效地使涂料和由其產生的薄膜具有能有效地用來涂布可移植醫療器件的性能。
附圖簡述

圖1示意從本發明涂層釋放的藥物分數隨時間的變化，涂層上未沉積頂涂層。
圖2示意從本發明涂層釋放的藥物分數隨時間的變化，涂層上沉積有一個頂涂層。
圖3示意從本發明涂層釋放的藥物分數隨時間的變化，涂層上未沉積頂涂層。
圖4示意體內支架中雷帕霉素從聚(VDF/HFP)的釋放動力學。
發明詳述本發明提供包含一種含氟共聚物的聚合物涂料和涂有含氟聚合物涂層的可移植醫療器件如支架，涂布量能使這類支架用于，例如，血管成形術時，有效地減少血栓形成和/或再狹窄。如本文所用，含氟聚合物是指包含一種選自偏氟乙烯和四氟乙烯的第一部分的聚合產物和一種不同于第一部分的第二部分的聚合產物，第二部分與第一部分共聚而形成含氟共聚物，所述第二部分能使含氟共聚物具有韌性或高彈性，其中，第一部分聚合產物與第二部分聚合產物的相對含量能有效地使由該含氟共聚物制成的涂料與薄膜具有能有效地用來涂布可移植醫療器件的性能。
在一些實施方案中，本發明為擬移植進哺乳動物體內并隨后可再取出的醫療器件提供一個惰性低表面能涂層。該低表面能涂層會使器件表面難以浸潤和沉積蛋白質，從而能延長包封在體內的時間，之后，該器件很易取出。
在本發明的某些實施方案中，雖非必要，但涂料可包含其量能有效地達到所需目的，例如減少血栓形成或再狹窄的藥劑或治療劑，以及涂有這類涂料的支架可持續地釋放這些試劑。由本發明的某些含氟共聚物涂料制成的薄膜具有傳統帶涂層醫療器件所需的物理與力學性能，甚至在器件、涂層和薄膜暴露的最高溫度限于較低溫度時，例如低于約100℃，優選在約室溫。這一點在用涂層/薄膜傳遞熱敏藥劑/治療劑或藥物時，或在將涂料涂布到熱敏器件如，但不限于，導管上時特別重要。當最高暴露溫度不成為問題時，例如，當涂料中加入了熱穩定劑如伊曲康唑時，可以用熔點較高的熱塑性含氟共聚物，而且，如果要求很高的伸長率與粘結性時，可以用彈性體。如果希望或要求，則含氟彈性體可用如J.Shires主編，John Wiley & Sons，New Youk，1997年出版的Modern Fluoropolymers中第77-87頁中所述的標準方法進行交聯。
本發明包含為醫療器件提供生物相容性更好的涂層的含氟共聚物。這類涂料提供一個擬與哺乳動物如人的體組織相接觸的惰性表面，它足以減少血栓形成或再狹窄或其它不希望的反應。雖然已報導的大多數制自含氟均聚物的涂料是不溶性的和/或需要高溫，例如高于約125℃，才能獲得具有適用于可移植器件如支架的物理與力學性能，或者并不特別韌性或高彈性的薄膜，而制自本發明的含氟共聚物涂料的薄膜，在本文所述的醫療器件上形成時，具有足夠的粘結性、韌性或彈性且抗開裂。在某些實施方案中，即使帶涂層器件經受較低的最高溫度，如低于約100℃，優選低于約65℃，更優選約60℃或更低時，也是這樣。在這種情況下，優選的含氟共聚物可包含約65-約55重量％VDF之類第一部分的聚合產物和約35-約45重量％六氟丙烯之類第二部分的聚合產物。在某些實施方案中，這類含氟共聚物會結晶，但也可以用類似組成的無定形共聚物。
用于本發明涂料的含氟共聚物必須是成膜聚合物，其分子量應高到足以呈蠟狀或粘著狀。由它們形成的聚合物和薄膜沉積在支架上后，必須粘結在支架上，且不易變形，從而能靠血液動態應力移動。聚合物的分子量必須高到足以提供足夠的韌性，使包含這類聚合物的薄膜不會在支架處理或安裝過程中被蹭掉。在某些實施方案中，當支架或其它醫療器件如腔靜脈過濾器發生膨脹時，涂層不會出現開裂。本發明中所用聚合物的流動溫度應高于40℃，優選高于約45℃，更優選高于50℃，非常優選高于55℃。
本發明的涂料包含如本文以上定義的含氟共聚物。為制備含氟共聚物，與第一部分共聚的第二部分可選自滿足下列條件的生物相容性單體能為移植進哺乳動物體內提供合格的生物相容性聚合物，同時保持足夠的高彈性薄膜性能，以適用于本文所述的醫療器件。這類單體包括，但不限于，六氟丙烯(HFP)、四氟乙烯(TFE)、VDF、1-氫五氟丙烯、全氟(甲基乙烯基醚)、三氟氯乙烯(CTFE)、五氟丙烯、三氟乙烯、六氟丙酮和六氟異丁烯。
本發明中所用的含氟共聚物包含偏氟乙烯與HFP的共聚物，重量比為約50-約92重量％偏氟乙烯比約50-約8重量％HFP。優選本發明中所用的含氟共聚物包含約50-約85重量％VDF與約50-約15重量％HFP的共聚物。更優選含氟共聚物包含約55-約70重量％VDF與約45-約30重量％HFP的共聚物。甚至更優選含氟共聚物包含約55-約65重量％VDF與約45-約35重量％HFP的共聚物。這類含氟共聚物在如二甲基乙酰胺(DMAc)、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜和N-甲基吡咯烷酮等溶劑中具有不同程度的可溶性。有些能溶于甲乙酮(MEK)、丙酮、甲醇和涂布傳統可移植醫療器件中常用的其它溶劑。
傳統含氟均聚物是結晶性的，如果涂料不暴露于對應于聚合物熔點(Tm)的較高溫度下，難以將優質薄膜涂布于金屬表面。高溫的作用是使這類由PVDF均聚物制成的薄膜對器件具有足夠的粘結性，同時優選保持足夠的柔韌性，以阻止帶涂層醫療器件膨脹/收縮時薄膜開裂。本發明的有些薄膜與涂料提供這些相同的物理力學性能或基本相同的性能，即使涂料與薄膜暴露的最高溫度低于約100℃，優選低于約65℃時。這一點在涂料/薄膜包含熱敏性藥劑/治療劑或藥物時，例如經受化學或物理降解或其它熱誘導負效應時，或涂布醫療器件的熱敏基體，例如，經受熱誘導組成或結構降解時，尤其重要。
取決于擬涂布本發明的涂料和薄膜的具體器件以及該器件要求的具體用途和結果，用來制備這類器件的含氟共聚物可以是結晶的、半結晶的或無定形的。
每當器件對暴露于如100℃或更高的高溫無限制時，可以使用結晶性含氟共聚物。結晶性含氟共聚物在暴露于它們玻璃化轉變溫度(Tg)以上的溫度下，表現出阻止在所施應力或重力下流動的傾向。與完全無定形對比物相比，結晶性含氟共聚物提供韌性更好的涂料和薄膜。此外，結晶性聚合物的潤滑性更好，且更易通過用來安裝如鎳鈦諾支架之類自膨脹支架的折曲或傳遞工藝進行處理。
當暴露于高溫是一個問題時，例如，涂料與薄膜中加入了熱敏藥劑或治療劑時，或器件設計、結構和/或用途不允許暴露在這類高溫時，則用半結晶性和無定形含氟共聚物更好。與無定形含氟共聚物彈性體相比，包含較高含量，例如約30-約45重量％第二部分，例如HFP，與第一部分，如VDF共聚的半結晶含氟共聚物彈性體具有磨擦系數和自堵性更小的優點。這類特性在加工、包裝和運輸涂有這類含氟共聚物的醫療器件時具有重要意義。此外，這類第二部分含量較高的含氟共聚物彈性體具有控制某些試劑如Sirolimus在聚合物中的溶解度，從而控制該試劑通過基體的滲透性的作用。
本發明中所用的含氟共聚物可以用多種已知的聚合方法制備。例如，可以用高壓自由基半連續乳液聚合技術，如Ajroldi等在Polymer30，2180，1989Fluoroelastomers-dependence of relaxationphenomena on composition中所公開的那些方法，來制備無定形含氟共聚物，其中有些可能是彈性體。此外，也可以用本文中公開的自由基間歇乳液聚合技術來獲得半結晶聚合物，即使第二部分的含量較高，例如高于約19-20mol％(等于約36-37重量％)。
本發明的一個實施方案包含涂有本發明含氟共聚物膜的支架。傳統支架用于腔移植法如血管形成術中，以恢復足夠血流量到達心臟或其它器官。它們一般是圓柱狀且多孔的，帶有狹縫、卵形、圓形或類似形狀的通道。支架也可以由螺旋卷繞或螺旋線構成，其中，線間空間形成通道。支架可以是平整多孔結構，然后卷成管狀或圓柱狀結構，通過編織、包裹、鉆孔、腐蝕或切割而形成通道。優選涂布本發明含氟共聚物的支架的實例包括，但不限于，美國專利4,733,665；4,800,882；4,886,062；5,514,154和6,190,403中所述的支架，各專利的內容均全文包括于此。這些支架能由生物相容性材料制成，包括生物穩定性和生物吸收性材料在內。適用的生物相容性金屬包括，但不限于，不銹鋼、鈦、鈦合金(包括鎳鈦諾)和鈷合金(包括鈷-鉻-鎳合金)。適用的非金屬生物相容性材料包括，但不限于，聚酰胺、聚烯烴(即聚丙烯、聚乙烯等)、非吸收性聚酯(即聚對苯二甲酸乙二酯)和生物吸收性脂族聚酯(即乳酸、乙醇酸、丙交酯、乙交酯、對二噁酮、碳酸丙酯、ε-己內酰胺的均聚物與共聚物，以及它們的共混物)。
在支架上涂布成膜生物相容性聚合物涂料的目的，一般是為了減少血液流經支架的局部湍流以及有害的組織反應。在其上形成的涂層和薄膜也可用來將藥學活性材料施用于支架安裝處。一般而言，擬涂布于支架的聚合物涂料量將隨，除其它可能的參數外，制備涂料所用的具體含氟共聚物、支架設計和對涂層所期望的效果而變。一般地說，帶涂層支架將包含約0.1-約15重量％涂料，優選約0.4-約10重量％。含氟共聚物涂料可以一步或多步法涂布，取決于擬涂布含氟聚合物的量。不同的含氟共聚物可用于支架涂層內的不同層上。事實上，在某些實施方案中，非常優選用一個包含氟共聚物的稀釋第一涂料溶液為底漆，以提高可能含藥學活性材料的后續含氟共聚物涂層的粘結性。各涂層可以由不同的含氟共聚物制成。
此外，還可以涂布一個頂層以延緩藥劑的釋放，或可用來作為傳遞不同藥學活性材料的基體。涂層的疊合可用于藥物的分步釋放或控制不同層內所含不同藥劑的釋放。
也可以用含氟共聚物的共混物來控制不同藥劑的釋放速率或提供所需的綜合涂層性能，即彈性、韌性等以及藥物傳遞特性如釋放曲線。在溶劑中溶解度不同的含氟共聚物可用來構成不同的聚合物層，它們可用來傳遞不同藥物或控制藥物的釋放曲線。例如，包含85.5/14.5(重量/重量)聚(VDF/HFP)和60.6/39.4(重量/重量)聚(VDF/HFP)的含氟共聚物都溶于DMAc。但是，只有60.6/39.4(VDF/HFP)含氟共聚物溶于甲醇。所以，一層含藥物的85.5/14.5(重量/重量)(VDF/HFP)含氟共聚物的第一層上可涂布一層制自60.6/39.4(重量/重量)(VDF/HFP)含氟共聚物/甲醇溶液的頂層。頂層可用來延緩第一層所含藥物的傳遞。或者，第二層可含一種不同的藥物，以利于后續藥物的傳遞。不同藥物的多層可以由一層含氟共聚物然后另一層交替疊層而成。正如本領域內技術人員很易理解，多層法可用來提供所希望的藥物傳遞。
涂料可用來傳遞治療劑和藥劑，例如，但不限于抗增生/抗有絲分裂劑，包括天然產物如長春花生物堿(即長春堿、長春新堿和長春瑞濱)、帕尼特西、epidipodophyllotoxins(即依托泊苷、替尼泊苷)、抗生素(放線菌素D、柔紅霉素、多柔比星和伊達比星)、蒽環類抗生素、米托蒽醌、博來霉素、普卡霉素和絲裂霉素、酶(系統地引起L-天冬酰胺代謝并剝奪不能合成它們自身天冬酰胺的細胞的L-天冬酰胺酶)；抗增生/抗有絲分裂烷化劑如氮芥(氮芥、環磷酰胺和類似物、美法侖、苯丁酸氮芥)、氮丙啶和甲基密胺(六甲基密胺和噻替派)、烷基磺酸酯-白消安、亞硝基脲(卡莫司汀(卡氮芥)和類似物、鏈佐星)、trazenes-達卡巴嗪(DTIC)；抗增生/抗有絲分裂抗代謝物如葉酸類似物(甲氨喋呤)、嘧啶類似物(5-氟尿嘧啶、5-氟脫氧尿苷和阿糖胞苷)、嘌呤類似物和相關的抑制劑(巰嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁和2-氯化脫氧腺嘌呤(克拉屈濱))；鉑配位復合物(順鉑、卡鉑)、丙卡巴肼、羥基脲、米托坦、氨魯米特；激素(即雌激素)；抗凝劑(肝素、合成肝素鹽和其它凝血酶的抑制劑)；纖維蛋白溶解劑(如組織纖溶酶原活化劑、鏈激酶和尿激酶)、阿司匹林、雙嘧達莫、替克拉酮、氯吡格雷、可昔單抗；抗遷移劑、抗分泌劑(breveldin)；消炎劑如腎上腺皮質類固醇(氫化可的松、可的松、氟氫可的松、潑尼松、潑尼松龍、6α-甲潑尼龍、曲安西龍、倍他米松和地塞米松)、非-類固醇劑(水楊酸衍生物，即阿司匹林；對氨基苯酚衍生物即乙酰氨基酚；吲哚和茚醋酸(吲哚美辛、舒林酸和依托度酸)、雜芳乙酸(托美丁、雙氯芬酸和酮咯酸)、芳基丙酸(布洛芬和衍生物)、鄰氨基苯甲酸(甲芬那酸和甲氯芬那酸)、烯醇酸(吡羅昔康、替諾昔康、保泰松和oxyphenthatrazone)、萘丁美酮、金化合物(金諾芬、金硫葡糖、金硫丁二鈉)；免疫抑制劑(環孢霉素、他克莫司(FK-506)、西羅莫司(雷帕霉素)、硫唑嘌呤、麥考酚酸)；血管源劑血管內皮生長因子(VEGF)、成纖細胞生長因子(FGF)；含氮氧化物給體；細胞環抑制劑；mTOR抑制劑；生長因子信號轉導酶抑制劑；反義低(聚)核苷酸；藥物前體分子；和它們的組合。
涂料可通過將一種或多種治療劑與涂料含氟共聚物混合成涂料混合物而配成。治療劑可以液態、細磨固體或任何其它適當的物理形式存在。任選地，涂料混合物可包括一種或多種添加劑，例如無毒助劑如稀釋劑、載體、賦形劑、穩定劑等等。適用的其它添加劑可與聚合物和藥物活性劑或化合物配合。例如，可以將一種疏水聚合物加進一種生物相容性親水涂料以改進釋放曲線，或將一種親水聚合物加進一種疏水涂料以改進釋放曲線。一個實例要將一種選自下列一組的親水聚合物加入含氟共聚物涂料以改進釋放曲線聚環氧乙烷、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、羧甲基纖維素和羥甲基纖維素。適當的相對含量可通過監控治療劑的體外和/或體內釋放曲線來確定。
涂料施涂的最佳條件是含氟共聚物和藥劑有共溶劑時。由此提供一種屬真溶液的濕涂料。雖不大理想但仍可使用的是含固體藥劑分散在聚合物/溶劑溶液中的涂料。在分散條件下，務須慎審以確保分散藥粉的顆粒尺寸，不論初級粉末尺寸及其聚集體都要小到不至于造成一個不規則涂層表面或堵塞要求保持基本無涂層的支架狹縫。在將分散體涂布到支架并要求改進涂膜表面光潔度的情況下，或在要保證藥物的所有顆粒都完全包封在聚合物內的情況下，或在要降低藥物釋放速率的情況下，都可以涂布同種含氟共聚物的透明(僅有含氟共聚物)頂層來保證藥物的持久釋放，或涂布另一種含氟共聚物以進一步限制藥物從涂層中擴散出來。頂層可用芯軸浸涂法涂布以清理狹縫，本文稱之為浸擦法。該方法公開在美國專利6,153,252中，其內容全文包括于此。涂布頂層的其它方法包括旋涂和噴涂。如果藥物在涂料溶劑中的溶解性極好，則頂層的浸涂會成問題，因為溶劑會溶脹含氟共聚物，以及透明涂料溶液會起零濃度井的作用并重新溶解先已沉積的藥物。在浸浴中度過的時間需加以限制，以使藥物不會被萃取進入無藥浴內。干燥過程應進行得非常迅速，使先已沉積的藥物不會完全擴散進頂層。
治療劑的用量將依賴于所用的具體藥物和正在處理的醫療條件。一般而言，典型的藥物用量約為0.001％-約70％，更典型的值為約0.001％-約60％。
在含藥劑涂膜中所用的含氟共聚物的量和類型將隨所需的釋放曲線和所用的藥量而變。產物可含分子量不同的同種或不同種含氟共聚物以提供所需的釋放曲線或與給定配方的一致性。
含氟共聚物可通過擴散釋放分散的藥劑。這會延長藥物有效量(例如，0.001μg/cm2-min-100μg/cm2-min)的傳遞(例如，1-2000小時以上，優選2-800小時)。劑量可按正在處理的目的、痛苦的嚴重性、處方病人的診斷等設計。藥物與含氟共聚物的各種配方可以體外和體內模式適當試驗，以達到所需的藥物釋放曲線。例如，一種藥物可以與一種含氟共聚物或多種含氟共聚物的共混物配合，涂布到支架上并置于攪拌或循環流體系統中，例如25％乙醇/水中。可對循環流體采樣以確定釋放曲線(例如由HPLC、UV分析或用放射性示蹤分子)。藥劑化合物從支架涂層向腔內壁的釋放可以適當的動物體系模擬，然后可以適當的手段，例如，在特定時刻采樣并評估樣品的藥物濃度(用HPLC檢測藥物濃度)來監控藥物釋放曲線。血栓形成可以用Hanson和Harker在Proc.Natl.Acad.Sci.USA 853184-3188(1988)中所述的111血小板內成象法在動物模型中模擬。按照該方法或類似的方法，本領域內的技術人員能配制許多支架涂料配方。
雖然并非本發明的要求，但涂層和薄膜一旦涂布到醫療器件上就可進行交聯。交聯可用任何一種交聯機理進行，例如化學、熱或光交聯機理。此外，在適用和適當的地方，可以用交聯引發劑和促進劑。在用包含藥劑的交聯薄膜的實施方案中，固化會影響藥物從涂層中擴散出來的速率。本發明的交聯含氟共聚物薄膜與涂層也可以在不帶藥物時使用，以改進可移植醫療器件的表面。
實施例實施例1檢驗作為潛在支架涂料的一種(VDF)均聚物(Solef 1008，購自Solvay Advanced Polymers，Houston，TX，Tm約175℃)和由F19NMR確定VDF/HFP的重量百分數分別為92/8和91/9的含氟共聚物聚(VDF/HFP)(例如，Solef 11010和11008，Solvay Advanced Polymers，Houston，TX，Tm分別約159℃和160℃)。這些聚合物溶于如，但不限于，DMAc、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、四氫呋喃(THF)和丙酮等的溶劑中。聚合物涂料的制備方法如下將聚合物溶于丙酮，以5重量％為底漆，或將聚合物溶于50/50DMAc/丙酮中，以30重量％作頂層。將涂料涂布在支架上的方法如下浸涂并在60℃空氣中干燥數小時，然后在＜100mm汞真空中于60℃烘3小時，得到白色泡沫狀薄膜。涂布時，這類膜與支架的粘結力不良且掉箔，說明它們太脆。當將如此涂布的支架加熱到175℃以上，即在聚合物熔點以上時，就形成一層透明粘結膜。這類涂層需要高溫，例如在聚合物熔點以上才能得到優質薄膜。
實施例2評價一種由F19NMR確定包含85.5重量％VDF與14.5重量％HFP的含氟共聚物(Solef 21508)。該共聚物較實施例1中所述的含氟均聚物和共聚物的結晶度低。它也有一個較低的熔點，據報告為約133℃。又一次，從50/50DMAc/MEK的聚合物溶液涂布成包含約20重量％含氟共聚物的涂層。在60℃干燥(空氣中)數小時后，再在60℃和＜100毫乇Hg真空中干燥3小時，得到透明的粘結膜。這樣無需高溫熱處理就能獲得優質膜。涂層比實施例1的那些更光滑，粘結性更好。一些經歷膨脹的帶涂層支架表現出某種程度的粘結性損失并象薄膜拉離金屬那樣呈“帳蓬狀”。必要時，可以對含這類共聚物的涂層進行改性，例如，在涂料組合物中加入增塑劑或類似物。由這類涂料制成薄膜可用來涂布支架或其它醫療器件，尤其是易膨脹性不如支架的那些器件。
重復上述涂布過程，這一次用包含85.5/14.6(重量/重量)(VDF/HFP)和占涂料固體總重量約30重量％的雷帕霉素(Wyeth-AyerstLaboratories，Philadelphia，PA)的涂料。得到的透明薄膜在帶涂層支架膨脹時會偶然開裂或剝離。相信在涂料組合物中包含增塑劑或類似物將得到適用于不易開裂和剝離的支架和其它醫療器件的涂層和薄膜。
實施例3然后檢查HFP含量更高的含氟共聚物。該聚合物系列不是半結晶的，而是作為彈性體出售。一種這樣的共聚物是Fluorel FC-2261Q(購自Dyneon，a 3M-Hoechst Enterprise，Oakdale，MN)，它是一種VDF/HFP為60.6/39.4(重量/重量)的共聚物。雖然這種共聚物的Tg遠低于室溫(Tg約為-20℃)，但在室溫下甚至在60℃也不發粘。這種聚合物，當用差示掃描量熱法(DSC)或廣角X射線衍射法測量時，檢測不到結晶度。按上述方法在支架上形成的薄膜是不發粘、透明、支架膨脹時會膨脹但是安全的。
重復上述涂布過程，這一次用包含60.6/39.4(重量/重量)(VDF/HFP)和占涂料固體總重量分別約9、30和50重量％雷帕霉素(Wyeth-Ayerst Laboratories，Philadelphia，PA)的涂料。包含約9和30重量％雷帕霉素的涂層得到白色粘著的韌性薄膜，在支架上會膨脹但是安全的。以相同的方式包含50重量％藥物，導致在膨脹時有一些粘性損失。
改變含氟共聚物的共聚單體組成也會影響干燥后固體涂層的性質。例如，含85.5％VDF、與14.5重量％HFP共聚的半結晶性共聚物Solef 21508，與約30％雷帕霉素(藥物重量除以總固體重量，例如藥物加共聚物)在DMAc和50/50DMAc/MEK中形成均勻溶液。該薄膜烘干(60℃/16小時，然后在100mmHg真空中60℃/3小時)時，得到一個透明涂層，說明是藥物在聚合物中的固體溶液。相反，當一種60.6/39.5(重量/重量)的聚(VDF/HFP)無定形共聚物Fluorel FC-2261Q形成類似的雷帕霉素在DMAc/MEK中的30％溶液，并經類似的干燥后，得到一種白色薄膜，說明藥物與聚合物發生了相分離。這第二種含藥物薄膜向25％乙醇/水的體外試驗溶液中釋放藥物的速率比前述結晶性Solef 21508的透明薄膜慢得多。兩種薄膜的X-射線分析表明，藥物以非結晶形式存在。藥物在高含量HFP共聚物中的不良溶解性或極低的溶解度，導致藥物通過薄膜的緩慢滲透。滲透率是擴散組分(在該情況下是藥物)通過薄膜的擴散率與藥物在薄膜中溶解度的乘積。
實施例4雷帕霉素從涂料的體外釋放結果圖1是85.5/14.5VDF/HFP含氟共聚物的數據圖，說明無頂涂層時釋放藥物分數隨時間的變化。圖2是同一含氟共聚物但其上沉積有頂層的數據圖，說明用透明頂涂層對釋放速率的影響很大。如圖所示，TC150是一個包含150mg頂涂層的器件，TC235是指一個包含235mg頂涂層的器件，等。在涂布頂涂層之前，支架上具有平均750mg含30％雷帕霉素(以藥物/[藥物+聚合物]計算)的涂層。圖3是60.6/39.4VDF/HFP含氟共聚物的曲線，示意釋放藥物分數隨時間的變化，說明不用頂涂層就能很好控制藥物從涂層的釋放速率。釋放是靠薄膜中的藥物含量控制的。
實施例5雷帕霉素從聚(VDF/HFP)的體內支架釋放動力學在手術前24小時，再在手術之前，讓9只正常進食的新西蘭白兔(2.5-3kg)服用阿司匹林以作隨后研究。在手術時，分別用乙酰丙嗪(0.1-0.2mg/kg)為麻醉前用藥和氯胺酮/賽拉嗪混合物(分別為40mg/kg和5mg/kg)進行麻醉。讓這些動物服用單份手術內劑量的肝素(150IU/kg，靜脈注射)。
作右頸總動脈切開術，并在血管中放置5F導管插入器(Cordis公司)，用結扎線緊緊固定住。注射碘造影劑以觀察右頸總動脈、頭臂干和主動脈弓。用預制的血管造影圖，通過引導器插進一根可操縱導絲(0.014英寸/180cm，Cordis公司)并逐步導入每根髂動脈，直到直徑非常接近于2mm的動脈。在每只動物的可行部位安放2個帶有制自聚(VDF/HFP)(60.6/39.4)、含約30％雷帕霉素(以藥物/[藥物+聚合物]計算)膜的支架，在每個髂動脈內放一個，用3.0mm氣囊充氣到8-10個大氣壓，維持30秒鐘，然后隔1分鐘再第二次充氣到8-10個大氣壓，維持30秒種。隨訪血管造影術使2根髂動脈都可見，以證實支架安放位置正確。
在手術結束時，結扎頸總動脈，并采用單層間隔閉合，以3/0偉克縫線縫合皮膚。用布托啡諾(0.4mg/kg，s.c)和慶大霉素(4mg/kg，i.m.)喂動物。恢復后，讓動物回到籠內并允許自由進食與水。
由于早夭和手術困難，在該分析中沒有使用2只動物。在下列時刻，從其余7只動物中取出帶支架血管在植入后10分鐘，1根血管(1只動物)；在植入后45分鐘-2小時之間(平均1.2小時)，6根血管(3只動物)；在植入后3天，2根血管(2只動物)；以及在植入后7天，2根血管(1只動物)。在1只動物植入2小時后，從主動脈中而不是髂動脈中取出支架時在支架的近端與遠端整理動脈。然后仔細解剖無支架血管，沖洗掉任何殘留的血跡，立即冷凍支架和血管，分別包裹在箔中，貼上標簽并在-80℃保持冷凍。當采得所有樣品時，冷凍、運輸并分析血管與支架組織中的雷帕霉素。結果示于圖4。
實施例6純化聚合物將Fluorel FC-2261Q共聚物按約10重量％溶于MEK中并在50/50乙醇/水混合物中洗滌。(乙醇/水)∶MEK溶液＝約14∶1。用離心法將沉淀出來的聚合物從溶劑相中分離出來。然后將該聚合物再溶于MEK并重復洗滌步驟。聚合物經每一洗滌步驟后，都要在60℃真空烘箱(＜200毫乇)中烘過夜。
實施例7帶涂層支架在豬的冠狀動脈中的體內試驗用購得的Flurel FC-2261Q PVDF共聚物來料和實施例6中的純化含氟共聚物，采用浸擦法涂布CrossFlex支架(購自Cordis，一家Johnson & Johnson公司)。用環氧乙烷和標準循環消毒該帶涂層支架。將帶涂層支架和裸金屬支架(對照)植入豬的冠狀動脈，留在其中28天。
在植入時和植入28天后，在豬上作血管造影術。血管造影表明，未涂布對照支架的再狹窄率為約21％。“所得到的”含氟共聚物的再狹窄率為約26％(等于對照)，而純化共聚物的再狹窄率為約12.5％。
組織學結果報告，對于裸金屬對照、未純化共聚物和純化共聚物，28天的新生內膜面積分別為2.89±0.2，3.57±0.4和2.75±0.3。
實施例8用以下高壓自由基間歇乳液聚合技術，制備一系列半結晶(VDF/HFP)共聚物彈性體。
在壓力容器內于壓力下預混VDF和HFP單體。在一個2升Zipperclave反應器(Autoclave Engineers，Erie，PA)外混合HPLC-級水、表面活性劑和引發劑，然后裝進該反應器，然后密封之。然后在氮壓下將預混單體轉移進反應器。邊攪拌邊將反應器升溫到所需溫度并維持一段預定周期。然后冷卻該反應器，清出殘余單體。從反應器中取出所得聚合物膠乳并通過先加入稀鹽酸后加入氯化鈉水溶液使之凝聚或粉碎。用水徹底清洗所得聚合物并干燥之。
然后用下述方法比較由該含氟共聚物制成薄膜的磨擦動力學系數和由商品無定形含氟共聚物制成薄膜的磨擦動力學系數，商品無定形含氟共聚物包含59.5重量％VDF與40.5重量％HFP的共聚物。
在一塊101.6mm寬、203.2mm長的鋁板(Q板，陽極化表面處理，A-48)上澆鑄一層57.2mm寬、140mm長的聚合物膜。在鋁板上放一塊硅橡膠墊片并用夾頭夾住。用一個氣泡水平儀，將該模具水平地放置在通風櫥內。在該模內慢慢倒入5.0g 10％聚合物/甲乙酮溶液。在室溫下干燥該薄膜3天，接著在23℃和50％相對濕度下放置3小時，然后進行試驗。
聚合物薄膜的磨擦動力學系數按ASTM D 1894-00“塑料薄膜與片材的靜力學與磨擦動力學系數”方法C所述的方法測量。用一塊寬25.4mm、長41.3mm、厚19.1mm，重46.5g，一端固定有吊環螺栓的Teflon塊作滑板。用500目砂紙打磨滑板上與薄膜接觸的表面。將Teflon滑板連接在一個軟珠鏈上，并在23℃和50％相對濕度下，用Instron拉伸試驗機以150mm/min的速率拉伸之。每個薄膜樣品測量5次。用數字厚度量規測量薄膜厚度。動力學系數試驗結果示于表1。將每個樣品5次測量中的最大動力學磨擦系數取平均值并報告之。
用真空干燥薄膜在TA Instruments Model 2920調制DSC上以標準(非調制)DSC模式獲得下列聚合物的差示掃描量熱(DSC)數據。將樣品淬火到-80℃并在氮氣氛中以10℃/min加熱到275℃。數據以玻璃化轉變溫度(Tg)以上的熔化吸熱ΔH(J/g)報告。
表1聚合物薄膜的動力學系數

權利要求
1.一種可移植醫療器件，它包含一層生物相容膜，在所述器件移植進哺乳動物體內時，它能有效地提供一個與所述哺乳動物體組織接觸的惰性表面，所述膜包含一種含氟共聚物，它包含一種選自偏氟乙烯和四氟乙烯的第一部分的聚合產物和一種不同于第一部分的第二部分的聚合產物，第二部分與所述第一部分共聚而形成所述含氟共聚物，其中所述第一部分的聚合產物與所述第二部分的聚合產物的相對含量能有效地使所述膜具有能有效地用于涂布所述可移植醫療器件的性能。
2.權利要求1的器件，其中所述含氟共聚物包含約50-約92重量％所述第一部分的聚合產物與約50-約8重量％所述第二部分的聚合產物的共聚物。
3.權利要求1的器件，其中所述含氟共聚物包含約50-約85重量％偏氟乙烯的聚合產物與約50-約15重量％所述第二部分的聚合產物的共聚物。
4.權利要求1的器件，其中所述共聚物包含約55-約65重量％所述偏氟乙烯的聚合產物與約45-約35重量％所述第二部分的聚合產物的共聚物。
5權利要求1的器件，其中所述第二部分選自下列一組六氟丙烯、四氟乙烯、偏氟乙烯、1-氫五氟丙烯、全氟(甲基乙烯基醚)、三氟氯乙烯、五氟丙烯、三氟乙烯、六氟丙酮和六氟異丁烯。
6.權利要求4的器件，其中所述第二部分是六氟丙烯。
7.權利要求1的可移植醫療器件，其中所述膜還包含有效量的一種治療劑和/或藥劑。
8.權利要求1的可移植器件，其中當所述已涂布器件所經受的最高溫度低于約100℃時，所述含氟共聚物能有效地使所述膜具有能有效地用于涂布所述可移植醫療器件的性能。
9.一種適用于可移植醫療器件的生物相容性涂料，所述涂料包含一種含氟共聚物，它包含一種選自偏氟乙烯和四氟乙烯的第一部分的聚合產物和一種不同于所述第一部分的第二部分的聚合產物，第二部分與所述第一部分共聚而形成所述含氟共聚物，其中，所述第一部分的所述聚合產物與所述第二部分的所述聚合產物的相對含量能有效地使所述涂料具有能有效地用于涂布可移植醫療器件的性能；和一種所述含氟共聚物基本可溶于其中的溶劑。
10.權利要求9的涂料，其中所述含氟共聚物包含約50-約92重量％所述第一部分的聚合產物與約50-約8重量％所述第二部分的聚合產物的共聚物。
11.權利要求9的涂料，其中所述含氟共聚物包含約50-約85重量％偏氟乙烯的聚合產物與約50-約15重量％所述第二部分的聚合產物的共聚物。
12.權利要求9的涂料，其中所述共聚物包含約55-約65重量％所述偏氟乙烯的聚合產物與約45-約35重量％所述第二部分的聚合產物的共聚物。
13.權利要求9的涂料，其中所述第二部分選自下列一組六氟丙烯、四氟乙烯、偏氟乙烯、1-氫五氟丙烯、全氟(甲基乙烯基醚)、三氟氯乙烯、五氟丙烯、三氟乙烯、六氟丙酮和六氟異丁烯。
14.權利要求12的涂料，其中所述第二部分是六氟丙烯。
15.權利要求9的涂料，它還包含有效量的一種治療劑和/或藥劑。
16.權利要求9的涂料，其中當所述已涂布器件要經受的最高溫度低于約100℃時，所述含氟共聚物能有效地使所述膜具有能有效地用于涂布所述可移植醫療器件的性能。
17.權利要求9的涂料，其中所述溶劑選自下列一組二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮、四氫呋喃、甲乙酮、甲醇和丙酮。
18.由權利要求9的涂料制成的膜。
19.由權利要求15的涂料制成的膜。
20.按照權利要求18的膜，其中含氟共聚物是交聯的。
21.按照權利要求19的膜，其中含氟共聚物是交聯的。
全文摘要
本發明包括適用于可移植醫療器件的生物相容性涂料與薄膜以及表面涂布有這種涂料與薄膜的醫療器件，這類涂料/薄膜在器件上的存在量能在器件移植進哺乳動物時有效地提供一個與哺乳動物體組織接觸的惰性表面，并含有一種成膜含氟共聚物，共聚物包含一種選自偏氟乙烯和四氟乙烯的第一部分的聚合產物與一種不同于第一部分的第二部分的共聚物，其中第一部分與第二部分聚合產物的相對含量能有效地使涂料與薄膜具有能有效地用于涂布可移植醫療器件的性能。
文檔編號A61B17/064GK1477980SQ01819649
公開日2004年2月25日 申請日期2001年9月28日 優先權日2000年9月29日
發明者G·H·拉諾斯, G H 拉諾斯, P·納拉亞南, 悄 , M·B·羅勒, 羅勒, A·斯科佩利爾諾斯, 婆謇 鄧 申請人:伊西康公司