作為五羥色胺5－h(huán)t的制作方法

專利名稱：作為五羥色胺5－h(huán)t的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的化合物，包含該化合物的藥物組合物，它們的制備方法，以及該化合物用于制備特別作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物的用途。
背景技術(shù)：
許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病受腎上腺素能、多巴胺能和五羥色胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的影響。例如，五羥色胺涉及多種來自中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病和病癥。許多涉及五羥色胺受體的藥理學(xué)和遺傳實(shí)驗(yàn)強(qiáng)烈地提示在食物攝取調(diào)節(jié)中存在5-HT2C受體亞型(Obes.Res.1995，3，Suppl.4，449S-462S)。5-HT2C受體亞型在與食欲調(diào)節(jié)有關(guān)的下丘腦結(jié)構(gòu)中被轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。已證明對(duì)5-HT2C受體具有一定的優(yōu)先性的5-HT2C受體激動(dòng)劑間氯苯基哌嗪(mCPP)降低表達(dá)普通5-HT2C受體的小鼠的食物攝取，同時(shí)該化合物在表達(dá)突變失活形式的5HT2C受體的小鼠上缺乏活性(Nature1995，374，542-546)。在最近的臨床研究中，用mCPP治療肥胖受試者兩周之后輕微但持續(xù)地減輕體重(Psychopharmacology1997，133，309-312)。最近，一系列吡咯并[3，2，1-ij]喹啉衍生物被鑒定為具有高于對(duì)5-HT2A受體選擇性的5-HT2C受體激動(dòng)劑(IsaacM.，et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，919-921)。據(jù)說該化合物提供一種新的治療肥胖和癲癇癥的方法。
其它“五羥色胺能”試劑的臨床研究報(bào)道也報(bào)道了體重減輕(例如參見IDrugs1998，1，456-470)。例如，5-HT再攝入抑制劑氟西汀和5-HT釋放劑/再攝入抑制劑右芬氟拉明已在對(duì)照研究中表現(xiàn)出體重減輕。但是，目前可獲得的增加五羥色胺能傳遞的藥物在某些情況下似乎只有中度而短暫的體重效果。
還已提出5-HT2C受體亞型涉及CNS病癥，如抑郁和焦慮(Exp.Opin.Invest.Drugs1998，7，1587-1599；IDrugs1999，2，109-120)。
還已提出5-HT2C受體亞型涉及泌尿疾病，如尿失禁(IDrugs1999，2，109-120)。
因此，選擇性作用于5-HT2C受體的化合物可能具有治療諸如上述疾病的治療潛能。當(dāng)然，選擇性也降低由其它五羥色胺受體介導(dǎo)的副作用的可能性。
信息公開US-A-3,253,989公開mCPP作為一種厭食藥的用途。
EP-A1-863 136公開氮雜環(huán)丁烷和吡咯烷衍生物，它們是具有抗抑郁活性的選擇性5-HT2C受體激動(dòng)劑，且可以用于治療或預(yù)防與五羥色胺有關(guān)的疾病，包括進(jìn)食失調(diào)和焦慮。
EP-A-657 426公開對(duì)5-HT2C受體具有活性并可以用于治療進(jìn)食失調(diào)的三環(huán)吡咯衍生物。
EP-A-655 440公開具有對(duì)5-HT2C受體具有活性并可以用于治療進(jìn)食失調(diào)的1-氨基乙基吲哚。
EP-A-572 863公開具有對(duì)5-HT2C受體具有活性并可以用于治療進(jìn)食失調(diào)的吡嗪并吲哚。
J.Med.Chem.1978，21，536-542和US-A-4,081,542公開一系列具有擬中樞五羥色胺活性的哌嗪基吡嗪。
J.Med.Chem.1981，24，93-101公開一系列具有擬中樞五羥色胺活性的哌嗪基喹喔啉。
WO 00/12475公開作為5-HT2b和/或5-HT2C受體配體、特別用于治療肥胖的二氫吲哚衍生物。
WO 00/12510公開作為5-HT2C受體激動(dòng)劑、特別用于治療肥胖的吡咯并吲哚、吡啶并吲哚和氮雜并(azepino)吲哚。
WO 00/12482公開了作為選擇性直接活性5-HT2C受體配體、優(yōu)選5-HT2C受體激動(dòng)劑、特別用作抗肥胖藥的吲唑衍生物。
WO 00/12502公開作為5-HT2C受體激動(dòng)劑、特別用作抗肥胖藥的吡咯并喹啉。
WO 00/35922公開作為5HT2C激動(dòng)劑、可以用于治療肥胖的2，3，4，4a-四氫-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)酮。
WO 00/44737公開作為5-HT2C激動(dòng)劑、可以用于治療肥胖的氨基烷基苯并呋喃。
例如，進(jìn)一步報(bào)道為5HT2C受體激動(dòng)劑的化合物是在WO 00/12481所述類型的吲唑基丙胺；在WO 00/17170中所述類型的吲唑；在WO00/76984中所述類型的哌嗪基吡嗪；在WO 00/77001、WO 00/77002和WO 00/77010中所述類型雜環(huán)稠合的γ-咔啉；在WO 01/09111和WO 01/09123中所述類型的苯并呋喃基哌嗪；在WO 01/09122中所述類型的苯并呋喃；在01/09126中所述類型的苯并噻吩；在WO 98/30548中所述類型的氨基烷基吲唑；在WO 01/12603中所述類型的吲哚；在WO 01/12602中所述類型的二氫吲哚；在WO 00/44753中所述類型的吡嗪并(氮雜)吲哚和在WO 98/56768中所述類型的三環(huán)吡咯或吡唑。
GB-B-1,457,005公開表現(xiàn)出抗炎活性的1-哌嗪基-2-[2-(苯基)乙烯基]-喹喔啉衍生物。
Chem.Pharm.Bull.1993，41(10)1832-1841公開5-HT3拮抗劑，包括2-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-苯氧基喹喔啉。
GB-B-1,440,722公開具有抗抑郁活性的2-(1’-哌嗪基)-喹喔啉化合物。
WO 96/11920公開CNS活性吡啶基脲衍生物。
WO 95/01976公開用作5-HT2C拮抗劑并可能用于治療CNS病癥的二氫吲哚衍生物。
WO 97/14689公開作為選擇性5-HT1d受體拮抗劑的芳基哌嗪環(huán)胺衍生物。
WO 98/42692公開作為人5-HT1a、5-HT1d和5-HT1b受體的選擇性拮抗劑的由環(huán)胺衍生的哌嗪。
GB-B-1,465,946公開用作β-受體阻滯劑的取代的噠嗪基、嘧啶基和吡啶基化合物。
EP-A-711757公開作為α-腎上腺素受體拮抗劑的[3-(4-苯基-哌嗪-1-基)丙基氨基]-吡啶、嘧啶和苯衍生物。
WO 99/03833公開芳基哌嗪衍生物，它們是5-HT2拮抗劑和5-HT1a受體激動(dòng)劑，因而用作治療精神神經(jīng)病的藥物或預(yù)防劑。
WO 96/02525公開具有5-HT受體拮抗活性的芳基哌嗪衍生的哌嗪(piperazide)衍生物。
WO 99/58490公開可以完成部分或全部阻斷生物體內(nèi)的五羥色胺能5-HT2C受體的芳基-二氫萘(hydronaphthalene)-烷烴胺。
發(fā)明目的本發(fā)明的一個(gè)目的是提供新的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是一種包含用于治療的作為活性成分的化合物的藥物組合物。
最后，本發(fā)明的一個(gè)目的是一種治療或預(yù)防與五羥色胺有關(guān)的疾病，特別是與5-HT2C受體有關(guān)的疾病的方法。
發(fā)明概述本發(fā)明提供通式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體、N-氧化物和前藥形式
其中R1為氫、C1-4烷基、C3-4-鏈烯基、C1-4-?；1-4-烷氧基羰基、2-羥基乙基、2-氰基乙基、四氫吡喃-2-基或氮保護(hù)基；R2為氫、C1-4烷基、羥基甲基、C1-4-烷氧基甲基或氟甲基；R3和R4彼此獨(dú)立地為氫、甲基、C1-4烷基、芳基、雜芳基，其中芳基和雜芳基殘基可以依次在一個(gè)或多個(gè)位置彼此獨(dú)立地被以下基團(tuán)取代鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4-烷硫基、C1-4-烷基磺?；⒓谆酋０被⒁阴；?、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或乙酰氨基；或者R3和R4與它們結(jié)合的碳原子一起形成5或6元芳環(huán)或雜芳環(huán)，所述的環(huán)任選在一個(gè)或多個(gè)位置被以下基團(tuán)取代鹵素、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基磺酰基、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲硫基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或乙酰氨基；R5和R6彼此獨(dú)立地為氫、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基、羥基-C2-C4-烷基、C1-C6-烷基、C2-C6-?；?、芳基、雜芳基、芳基-C1-C2-烷基、雜芳基-C1-C2-烷基、芳基-C1-C2-酰基、雜芳基-C1-C2-?；?，且其中任何芳基或雜芳基，單獨(dú)或作為另一基團(tuán)的部分，可以獨(dú)立地在一個(gè)或多個(gè)位置被以下基團(tuán)取代C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、C2-4-?；?、C1-4-烷基磺?；?、氰基、硝基、羥基、C2-3-鏈烯基、C2-3-炔基、氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、二甲基氨基或甲基氨基；或者R5和R6與它們結(jié)合的氮原子一起形成具有4-7個(gè)環(huán)成員的飽和雜環(huán)，所述的環(huán)可以包含額外的雜原子并可以被甲基、氧或羥基取代；R7為氫或選自鹵素、甲基、甲氧基和乙氧基的取代基；和n＝1-3。
如果式(I)的化合物包含可以互變異構(gòu)體形式存在的基團(tuán)，則本發(fā)明包括該化合物的互變異構(gòu)體形式和它們的混合物。
如果式(I)的化合物可以是幾何異構(gòu)體形式，則本發(fā)明包括這些幾何異構(gòu)體和它們的混合物。
另一方面，本發(fā)明提供一種用于制備本發(fā)明化合物的方法。所述方法包括將式(II)的化合物轉(zhuǎn)化為剛剛提到的化合物 在式(II)中，R3和R4彼此獨(dú)立地為氫、甲基、C1-4-烷基、芳基、雜芳基，其中芳基和雜芳基殘基可以依次在一個(gè)或多個(gè)位置彼此獨(dú)立地被以下基團(tuán)取代鹵素、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺?；?、甲磺酰氨基、乙酰基、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或乙酰氨基；或者R3和R4與它們結(jié)合的碳原子一起形成5或6元芳環(huán)或雜芳環(huán)，所述的環(huán)可以在一個(gè)或多個(gè)位置被以下基團(tuán)取代鹵素、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基磺?；⑾趸?、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲硫基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或乙酰氨基；和每一個(gè)Hal1和Hal2獨(dú)立地為鹵素。
在進(jìn)一步的另一方面，本發(fā)明提供用于治療的上述式(I)化合物。
本發(fā)明的另一方面還提供一種包含以上式(I)化合物作為活性成分，優(yōu)選同時(shí)包含藥學(xué)上可接受的載體和可能需要的其它藥理學(xué)活性試劑的藥物組合物。
在另一方面，本發(fā)明提供一種用于治療患有與五羥色胺有關(guān)的疾病、特別是與5HT2C受體有關(guān)的疾病，尤其是進(jìn)食失調(diào)特別是肥胖、記憶疾病、精神分裂癥、情緒病癥、焦慮癥、疼痛、物質(zhì)濫用、性功能障礙、癲癇癥和泌尿疾病的人或動(dòng)物受試者的方法。
本發(fā)明的另一方面提供以上根據(jù)式(I)化合物用于制備治療與五羥色胺有關(guān)的疾病、特別是與5-HT2C受體有關(guān)的疾病，尤其是進(jìn)食失調(diào)特別是肥胖、記憶疾病、精神分裂癥、情緒病癥、焦慮癥、疼痛、物質(zhì)濫用、性功能障礙、癲癇癥和泌尿疾病的藥物的用途。
最后用于調(diào)節(jié)5HT2C受體功能的方法是本發(fā)明的一個(gè)方面。
發(fā)明詳述根據(jù)本發(fā)明，已研制出一類與5-HT2C受體(激動(dòng)劑和拮抗劑)結(jié)合并因而可以用于治療與五羥色胺有關(guān)病癥的新化合物。
第一，解釋在以上關(guān)于具有通式(I)化合物的定義中單獨(dú)或組合使用的多種術(shù)語(yǔ)。
“雜原子”意指氮、氧、硫，且在雜芳環(huán)上還意指硒。
術(shù)語(yǔ)“芳基”包括苯基、1-萘基和2-萘基。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”包括五和六元雜芳環(huán)，如吡咯、咪唑、噻吩、呋喃、硒吩、噻唑、異噻唑、噻二唑、噁唑、異噁唑、噁二唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吡唑、三唑和四唑。
C1-6-烷基，可以是直鏈或支鏈，優(yōu)選為C1-4烷基。例舉性的烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基和異己基。
C1-4烷氧基可以是直鏈或支鏈。
例舉性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
C2-4-鏈烯基可以是直鏈或支鏈。例舉性的鏈烯基包括乙烯基、2-丙烯基和1-甲基-2-丙烯基。
C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基可以是直鏈或支鏈。例舉性的基團(tuán)包括2-(甲氧基)乙基、3-甲氧基-1-丙基、4-乙氧基-1-丁基等等。
例舉性的芳基-C1-C2-?；ū郊柞；捅交阴；＠e性的雜芳基-C1-C2-酰基包括煙?；?-吡啶基乙酰基等等。
C2-4-?；墒秋柡突虿伙柡偷?。例舉性的?；ㄒ阴；⒈；⒍□；惗□；投∠；?如3-丁烯酰基)。
鹵素包括氟、氯和溴。
如果以上指出芳基和雜芳基殘基可以被取代，則它適用于芳基和雜芳基本身以及任何含有芳基或雜芳基殘基的組合基團(tuán)，如雜芳基-C1-C2-烷基和芳基-C1-C2-?；?。
術(shù)語(yǔ)“N-氧化物”意指當(dāng)化合物中存在一個(gè)或多個(gè)氮原子時(shí)，該氮原子為N-氧化物形式(N→O)。
術(shù)語(yǔ)“前藥形式”意指藥理學(xué)上可接受的衍生物，如酯或酰胺，該衍生物在體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化形成活性藥物。參考Goodman and Gilman’s，The Pharmacological basis of Therapeutics(治療的藥理學(xué)基礎(chǔ))，8th ed.，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，“Biotransformation ofDrugs(藥物的生物轉(zhuǎn)化)，p.13-15。
“藥學(xué)上可接受的”意指在通常安全、無(wú)毒和無(wú)生物學(xué)和其它不良作用的藥物組合物的制備中是有用的，包括在獸醫(yī)應(yīng)用和人藥應(yīng)用中是有用的。
“藥學(xué)上可接受的鹽”意指如上述定義的具有所需藥理學(xué)活性的藥學(xué)上可接受的鹽。這些鹽包括與如以下的有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸形成的酸加成鹽氯化氫、溴化氫、碘化氫、硫酸、磷酸、乙酸、乙醇酸、馬來酸、丙二酸、草酸、甲苯磺酸、甲磺酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、抗壞血酸等等。
R1優(yōu)選為氫或甲基。最優(yōu)選R1為氫。
R2還可以用作氮保護(hù)基，而R1為叔丁氧基羰基(t-BOC)、芐基或三苯甲基。
R2優(yōu)選為氫或甲基(特別是在哌嗪環(huán)的2位)。
R3和R4優(yōu)選為(獨(dú)立地)氫、鹵素或甲基。當(dāng)R3和R4與它們結(jié)合的環(huán)碳一起形成環(huán)時(shí)，這種環(huán)優(yōu)選為苯(以得到喹喔啉)或噻吩(以得到噻吩并[3，4b]吡嗪)。當(dāng)被取代時(shí)，該環(huán)優(yōu)選被單或雙取代，優(yōu)選被鹵素或甲基取代。
當(dāng)R7不為氫時(shí)，它可以占據(jù)苯環(huán)的任何可利用的位置。
基團(tuán)-CH2N(R5)(R6)可以結(jié)合到苯環(huán)的相對(duì)于亞烷基二氧側(cè)鏈的鄰、間或?qū)ξ?，?yōu)選結(jié)合到間位。
式(I)中的n為1-3，其中n為亞甲基的數(shù)目。n優(yōu)選為1，其含義是式(I)中的兩個(gè)氧原子被-CH2CH2-基團(tuán)隔開，優(yōu)選的上述通式(I)的化合物為2-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-(4-嗎啉基甲基)苯氧基]乙氧基}吡嗪；2-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-(1-吡咯烷基甲基)苯氧基]乙氧基}吡嗪；
2-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)苯氧基]乙氧基}吡嗪；2-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-{(2-甲氧基乙基)氨基}甲基)苯氧基]乙氧基}吡嗪；2-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-{(異丙基氨基)甲基}苯氧基]乙氧基}吡嗪和它們的藥理學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。
另一方面，本發(fā)明涉及本文的任何結(jié)構(gòu)式的化合物和本文所述的它們的用途，其中R5和R6與它們結(jié)合的氮原子一起形成具有4-7個(gè)環(huán)成員的飽和雜環(huán)，且該環(huán)可以包含一個(gè)額外的雜原子。例舉性的環(huán)為氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌嗪、高哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉或哌啶。飽和的雜環(huán)可以被甲基、氧或羥基取代。
如上所述，本發(fā)明化合物用于治療(包括預(yù)防性治療)人或動(dòng)物(例如包括寵物)與五羥色胺有關(guān)的病癥，特別是與5-HT2C受體有關(guān)的病癥，如進(jìn)食失調(diào)，特別是肥胖；記憶疾病，如阿耳茨海默氏病；精神分裂癥；情緒病癥，包括但不限于嚴(yán)重抑郁和雙極性抑郁，包括輕度和躁狂的雙極性疾病、季節(jié)性情感性精神病(SAD)；焦慮癥，包括處境性焦慮、廣義焦慮癥、原發(fā)性焦慮癥(恐慌癥、恐怖癥、強(qiáng)迫癥和外傷后緊張癥)和繼發(fā)性焦慮癥(例如與物質(zhì)濫用有關(guān)的焦慮)；疼痛；物質(zhì)濫用；性功能障礙；癲癇癥和泌尿疾病，如尿失禁。
放射標(biāo)記形式的本發(fā)明化合物可以用作診斷試劑。
上述通式(I)化合物可以通過本發(fā)明的方法或與常規(guī)方法類似的方法制備。本發(fā)明涉及制備本發(fā)明任何結(jié)構(gòu)式的化合物，所述方法包括使本文所述的任意一個(gè)或多個(gè)化合物或結(jié)構(gòu)式反應(yīng)，包括本文所述的任何方法。
例如，如路線1所示，可以通過以下方法制備式(I)的化合物首先用適宜的式(III)的哌嗪(其中R1和R2具有如在式(I)中相同的含義，且其中R1可以是適宜的氮保護(hù)基，如三苯甲基，芐基或叔丁氧基羰基)處理式(II)的化合物(其中Hal為鹵素，而R3和R4如以上定義)得到式(IV)的化合物。反應(yīng)在溶劑如乙腈、二噁烷、四氫呋喃(THF)、正丁醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，或在溶劑混合物如DMF/二噁烷，任選地在堿如K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、NaOH、三乙基胺、吡啶等存在下，在0-200℃下進(jìn)行1-24小時(shí)。
將式(IV)化合物與式(V)的二醇(其中n具有如在式(I)中相同的含義)反應(yīng)得到中間產(chǎn)物(VI)。反應(yīng)在溶劑如二噁烷、THF、DMF或吡啶等中、在堿如K-t-BuO、Na-t-BuO、NaH等存在下、在0-150℃下進(jìn)行1-24小時(shí)。
將中間產(chǎn)物(VI)與式(VII)的羥基苯甲醛化合物(其中R7具有如在式(I)中相同的含義)反應(yīng)得到醛中間產(chǎn)物(VIII)。反應(yīng)可以在偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或1，1’-偶氮雙(N，N-二甲基甲酰胺)(參考Tetrahedron Lett.1995，36，3789-3792)、優(yōu)選DEAD和三苯基膦(PPh3)存在下，在溶劑如THF或二氯甲烷中進(jìn)行(Mitsunobu反應(yīng)；參見Org.React.1992，42，335-656.)使中間產(chǎn)物(VIII)與適宜的式(IX)的胺(其中R5和R6具有如在式(I)中相同含義)一起經(jīng)歷標(biāo)準(zhǔn)還原烷基化過程(如在J.Org.Chem.1996，61，3849-3862中所述)，生成本發(fā)明化合物(I)。
當(dāng)式(I)中的R1為以下定義的氮保護(hù)基時(shí)，可以隨后在標(biāo)準(zhǔn)條件，如在Protective Groups in Organic Synthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基)，John Wiley & Sons，1991中所述的條件下進(jìn)行N-脫保護(hù)，以得到式(I)的化合物，其中R1為氫。氮保護(hù)基在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的，包括在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基)，2d.Ed.，John Wiley和Sons(1991)及其后續(xù)版本中所述的氮保護(hù)基。
路線1 可以通過本領(lǐng)域中已知的方法將得到的式(I)的化合物轉(zhuǎn)化成另一種式(I)的化合物。
進(jìn)行上述方法以得到游離堿形式或作為酸加成鹽的本發(fā)明化合物。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可以通過以下方法得到將游離堿溶于適宜的有機(jī)溶劑如醚或醚和甲醇的混合物中，根據(jù)由堿化合物制備酸加成鹽的常規(guī)方法用酸處理此溶液。形成酸加成鹽的酸的實(shí)例為馬來酸、富馬酸、琥珀酸、甲磺酸、乙酸、草酸、苯甲酸、鹽酸、硫酸、磷酸等等。
式(I)的化合物可以具有一個(gè)或多個(gè)手性碳原子，因而可以得到它們的光學(xué)異構(gòu)體如純對(duì)映異構(gòu)體的形式，或作為對(duì)映異構(gòu)體的混合物(消旋體)或作為包含非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。用于獲得純對(duì)映異構(gòu)體的光學(xué)異構(gòu)體混合物的分離在本領(lǐng)域中是已知的，例如可以通過用光學(xué)活性(手性)酸分級(jí)結(jié)晶鹽或通過用手性柱進(jìn)行色譜分離而實(shí)現(xiàn)這種分離。
根據(jù)本發(fā)明，可以根據(jù)可接受的藥學(xué)方法將游離堿或與生理學(xué)上可接受的酸形成的鹽形式的式(I)化合物制成適宜的蓋侖制劑，如用于口用、注射、鼻噴霧給藥等的組合物。根據(jù)本發(fā)明的這種藥物組合物同時(shí)包含有效量的式(I)的化合物和相容的藥學(xué)上可接受的載體材料，如本領(lǐng)域中已知的稀釋劑。載體可以是任何有機(jī)或無(wú)機(jī)的，適于腸、經(jīng)皮、皮下或腸胃外給藥的惰性材料，例如水、明膠、阿拉伯膠、乳糖、微晶纖維素、淀粉、羥乙酸淀粉鈉、磷酸氫鈣、硬脂酸鎂、滑石、膠體二氧化硅等等。這些組合物還包含其它藥理學(xué)活性試劑和常規(guī)的添加劑，如穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、調(diào)味劑、緩沖劑等等。
例如，根據(jù)本發(fā)明的組合物可以制成用于口服的固體或液體形式，如片劑、丸劑、膠囊、散劑、糖漿、酏劑、可分散顆粒劑、扁囊劑、栓劑等等；用于腸胃外給藥的無(wú)菌溶液、懸浮液或乳液形式；噴霧劑，如鼻噴霧劑；透皮制劑，如貼劑等等。
如上所述，本發(fā)明化合物可以用于治療人類或動(dòng)物與五羥色胺有關(guān)的病癥，如進(jìn)食失調(diào)，特別是肥胖、記憶疾病、精神分裂癥、情緒病癥、焦慮癥、疼痛、物質(zhì)濫用、性功能障礙、癲癇癥和泌尿疾病。特定化合物的劑量水平和服藥頻率將隨多種因素而變，這些因素包括所用的特定化合物的效力、該化合物代謝穩(wěn)定性和作用時(shí)間長(zhǎng)短、患者的年齡、體重、一般健康、性別、飲食、給藥方式和時(shí)間、排泄率、藥物組合、待治療病癥的嚴(yán)重程度和經(jīng)過治療的患者。例如，日劑量的范圍可以為大約0.001mg至大約100mg每千克體重，以每次大約0.01mg至大約25mg的劑量進(jìn)行單一或多次給藥。一般地，這種劑量以口服提供，但也可以選擇腸胃外給藥。
應(yīng)將以下具體的實(shí)施例理解為僅僅是例示，而不是以任何方式限定說明書的剩余部分。不用進(jìn)一步考慮，可以認(rèn)為本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在本說明書的基礎(chǔ)上最大程度地使用本發(fā)明。因此引入全部本文所引述的出版物的全文作為參考。
實(shí)施例一般實(shí)施例在25℃下用Bruker Advance DPX 400MHz分光計(jì)記錄NMR光譜。以ppm給出相對(duì)于四甲基硅烷的化學(xué)位移。使用與Micromass平臺(tái)LC質(zhì)譜運(yùn)行MassLynx相聯(lián)的HP1100 hplc系統(tǒng)獲得LC/MS數(shù)據(jù)。hplc的細(xì)節(jié)為柱，Phenomenex C18 Luna，30×46mm，在40±1℃下。洗脫劑梯度T＝0，95％(在水中的0.1％甲酸)和5％(在乙腈中的0.1％甲酸，然后線性梯度至T＝2.5分，5％(在水中的0.1％甲酸)和95％(在乙腈中的0.1％甲酸)，然后進(jìn)一步在這些條件下持續(xù)1分鐘。洗脫劑流速為2mL/分。通過在窗口210-400nm下的UV二極管陣列進(jìn)行檢測(cè)。在3.5分鐘內(nèi)在100和650質(zhì)量單位之間掃描而收集交變+ye和-ve離子APCI質(zhì)譜。用Micromass LCT分光計(jì)獲得高清晰度MS。用于硅膠TLC的展開溶劑為二異丙基醚或乙酸乙酯/輕石油醚混合物。
實(shí)施例12-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-(4-嗎啉基甲基)苯氧基]乙氧基}吡嗪。
步驟12-氯-3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)吡嗪。
根據(jù)在WO 00/76984中所述的方法制備標(biāo)題化合物。在100℃下將在乙腈(100mL)中的N-Boc-哌嗪(11.47g，61.5mmol)、K2CO3(8.5g，61mmol)和2，3-二氯吡嗪(9.20g，61.7mmol)的混合物攪拌40小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，將其溶于甲苯，用水洗滌，干燥(MgSO4)，并濃縮。用硅膠色譜法純化殘余物，用甲苯/EtOAc(7∶3)作為洗脫劑得到18.3g(100％)標(biāo)題產(chǎn)物。HRMS m/z C13H19N4O2(M)+計(jì)算值298.1197，實(shí)驗(yàn)值298.1206。
步驟22-[3-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基氧]乙醇。
根據(jù)在WO 00/76984中所述的方法制備標(biāo)題化合物。85℃下將KO-t-Bu(9.92g，103mmol)加到在吡啶(125mL)中的在步驟1中得到的產(chǎn)物(18.14g，60.7mmol)和乙二醇(25mL，448mmol)的混合物。將反應(yīng)混合物攪拌15小時(shí)，然后將其傾入冰-水并用甲苯萃取。干燥有機(jī)相(MgSO4)并濃縮。用硅膠柱色譜法純化殘余物，用甲苯/EtOAc(1∶1)作為洗脫劑得到16.9g(85％)標(biāo)題產(chǎn)物。HRMS m/zC15H24N4O4(M)+計(jì)算值324.1798，實(shí)驗(yàn)值324.1784。
步驟34-{3-[2-(3-甲酰基苯氧基)乙氧基]-2-吡嗪基}-1-哌嗪甲酸叔丁酯。
用3-羥基苯甲醛(0.74g，6.06mmol)和三苯基膦(1.59g，6.06mmol)處理在無(wú)水四氫呋喃(THF；10mL)中的在以上步驟2中得到的化合物(1.5g，4.7mmol)的溶液。室溫下攪拌此溶液，然后用在無(wú)水THF(5mL)中的偶氮二甲酸二乙酯處理。1小時(shí)后，TLC表明剩余一些2-[3-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪基)-2-吡嗪基氧]乙醇。在氮?dú)夥障聦⒎磻?yīng)物加熱5小時(shí)，然后在室溫下冷卻過夜。TLC再次顯示有未反應(yīng)的起始物。進(jìn)一步用三苯基膦(0.80g，3.03mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(0.5mL，3.03mmol)和3-羥基苯甲醛(0.40g，3.03mmol)處理混合物，然后在室溫下再攪拌3小時(shí)(由TLC表明反應(yīng)完全)。真空下除去揮發(fā)物并通過硅膠閃式柱層析純化殘余物，用石油醚/乙酸乙酯(2∶1)洗脫。得到0.33g(16％)標(biāo)題產(chǎn)物，為一種無(wú)色油。1HNMR(CDCl3)δ1.5(s，9H)；3.5(bs，8H)，4.45(m，2H)；4.75(m，2H)；7.2(d，1H)；7.45(s，1H)；7.5(m，2H)；7.6(s，1H)；7.75(s，1H)。
步驟44-(3-{2-[3-(4-嗎啉基甲基)苯氧基]乙氧基}-2-吡嗪基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯用嗎啉(19mg，0.22mmol)、3分子篩和三乙酸基硼氫化鈉(52mg，0.25mmol)處理在1，2-二氯乙烷(5mL)中的來自以上步驟3的醛(71.2mg，0.166mmol)的攪拌溶液。室溫下將混合物攪拌5小時(shí)(TLC監(jiān)測(cè))。將溶液過濾并用過量的飽和碳酸氫鈉水溶液處理濾液。分離醚萃取物并用硫酸鎂干燥。將混合物過濾并在真空下除去溶劑，得到54mg(65％)標(biāo)題產(chǎn)物，為一種黃色油。NMR表明為純品。1H NMR(CDCl3)δ1.4(s，9H)；2.35(m，4H)；3.4(m，10H)；3.65(m，4H)；4.3(m，2H)；4.65(m，2H)；6.75(d，1H)；6.9(m，2H)；7.2(t，1H)；7.5(s，1H)；7.7(s，1H)。
步驟52-(1-哌嗪基)-3-{2-{3-(4-嗎啉基甲基)苯氧基}乙氧基}吡嗪。
將來自以上步驟4的產(chǎn)物(54mg，0.11mmol)溶于無(wú)水醚(20mL)，室溫下攪拌，并用在醚中的氯化氫(～6M；5mL)處理。將所得的白色懸浮液攪拌2小時(shí)，然后快速濾出。將鹽酸鹽(吸濕性)溶于水并用碳酸鈉中和。用二氯甲烷萃取游離堿。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并真空濃縮，得到13mg(29％)標(biāo)題產(chǎn)物，為一種灰黃色油。LS/MS純度為100％。1H NMR(CDCl3)δ1.8(b，1H)；2.45(m，4H)；2.95(m，4H)；3.45(s，2H)；3.55(m，4H)；3.7(m，4H)；4.35(t，2H)；4.7(t，2H)；6.85(d，1H)；6.95(m，2H)；7.25(t，1H)；7.55(s，1H)；7.75(s，1H)。
類似地由4-{3-[2-(3-甲酰基苯氧基)乙氧基]-2-吡嗪基}-1-哌嗪甲酸叔丁酯(在實(shí)施例1，步驟3中得到)和所需的胺制備以下化合物。
實(shí)施例22-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-(1-吡咯烷基甲基)苯氧基]乙氧基}吡嗪。
產(chǎn)率31％。LS/MS純度100％。1H NMR(CDCl3)δ1.7(m，4H)；2.45(m，4H)；2.9(m，4H)；3.4(m，4H)；3.5(s，2H)；4.3(m，2H)；4.6(m，2H)；6.7(d，1H)；6.85(m，2H)；7.15(t，1H)；7.45(s，1H)；7.7(s，1H)。
實(shí)施例3
2-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)苯氧基]乙氧基}吡嗪。
產(chǎn)率56％。LS/MS純度100％。1H NMR(CDCl3)δ2.15(s，3H)；2.35(b，9H)；2.85(m，4H)；3.35(m，6H)；4.2(m，2H)；4.55(m，2H)；6.7(d，1H)；6.8(m，2H)；7.1(t，1H)；7.4(s，1H)；7.6(s，1H)。
實(shí)施例42-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-{(2-甲氧基乙基)氨基}甲基)苯氧基]乙氧基}吡嗪。
產(chǎn)率37％。LS/MS純度100％。1H NMR(CDCl3)δ2.8(t，2H)；3.05(m，6H)；3.35(s，3H)；3.6(m，6H)；3.8(s，2H)；4.35(m，2H)；4.7(m，2H)；6.8(d，1H)；6.95(d，2H)；7.25(t，1H)；7.55(s，1H)；7.8(s，1H)。
實(shí)施例52-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-{(異丙基氨基)甲基}苯氧基]乙氧基}吡嗪。
產(chǎn)率60％。LS/MS純度100％。1H NMR(CDCl3)δ1.1(d，6H)；1.85(b，1H)；2.85(m，1H)；3.0(m，4H)；3.5(m，4H)；3.8(s，2H)；4.35(m，2H)；4.7(m，2H)；6.8(d，1H)；6.9(m，2H)；7.2(t，1H)；7.5(s，1H)；7.75(s，1H)。
實(shí)施例62-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-{(3-甲氧基苯基氨基)甲基}苯氧基]乙氧基}吡嗪。
LC/MS純度100％。
實(shí)施例72-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-{(2-羥基乙基氨基)甲基}苯氧基]乙氧基}吡嗪。
LC/MS純度97％。
藥物組合物的制備實(shí)施例片劑的制備成分mg/片1.活性化合物10.02.纖維素，微晶 57.03.磷酸氫鈣 15.04.羥乙酸淀粉鈉 5.05.二氧化硅，膠體0.256.硬脂酸鎂 0.75將活性成分1與成分2、3、4混合10分鐘。然后加入硬脂酸鎂，將所得的混合物混合大約5分鐘，并壓制成含或不合包衣膜的片劑。
藥理學(xué)試驗(yàn)可以用本領(lǐng)域中已知的體外和體內(nèi)試驗(yàn)測(cè)定本發(fā)明化合物結(jié)合或作用于特定的5-HT受體亞型的能力。用不同的試驗(yàn)測(cè)試在實(shí)施例中制備的化合物的生物活性。
親合力分析在競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)中測(cè)定實(shí)施例化合物的5-HT2C受體親合力，其中通過液閃接近測(cè)定技術(shù)(Scintillation Proximity Assay technology)監(jiān)測(cè)系列稀釋的各個(gè)化合物置換與由穩(wěn)定表達(dá)人5-HT2C受體蛋白的轉(zhuǎn)染的HEK293細(xì)胞系制備的膜結(jié)合的3H-標(biāo)記的5-HT的能力。使用5μM米塞林(mianserin)定義非特異性結(jié)合。例舉性的本發(fā)明化合物的結(jié)果表示在下表1中。一般地，5HT2C受體親合力值(Ki，nM)的范圍為1nM-1500nM，優(yōu)選1nM-100nM。
表1.5-HT2C受體親合力化合物 Ki(nM)實(shí)施例118實(shí)施例53效力分析通過各個(gè)化合物調(diào)動(dòng)穩(wěn)定地表達(dá)人5-HT2C受體蛋白的轉(zhuǎn)染的HEK293細(xì)胞中細(xì)胞內(nèi)鈣的能力，使用鈣螯合熒光染料FLUO-3(Sigma，St.Louis，MO，U.S.A.)測(cè)定實(shí)施例化合物對(duì)5-HT2C受體的激動(dòng)劑效力。
通常，與濃度為1μM的5-HT(五羥色胺)的最大反應(yīng)相比，5-HT2C激動(dòng)劑的最大反應(yīng)范圍為15-100％。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體、N-氧化物或前藥形式 其中R1為氫、C1-4烷基、C3-4-鏈烯基、C1-4-?；1-4-烷氧基羰基、2-羥基乙基、2-氰基乙基、四氫吡喃-2-基或氮保護(hù)基；R2為氫、C1-4烷基、羥基甲基、C1-4-烷氧基甲基或氟甲基；R3和R4彼此獨(dú)立地為氫、甲基、C1-4烷基、芳基、雜芳基，其中芳基和雜芳基殘基可以依次在一個(gè)或多個(gè)位置彼此獨(dú)立地被以下基團(tuán)取代鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4-烷硫基、C1-4-烷基磺酰基、甲磺酰氨基、乙?；?、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或乙酰氨基；或者R3和R4與它們結(jié)合的碳原子一起形成5或6元芳環(huán)或雜芳環(huán)，所述基團(tuán)可以在一個(gè)或多個(gè)位置被以下基團(tuán)取代鹵素、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基磺?；?、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲硫基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或乙酰氨基；R5和R6彼此獨(dú)立地為氫、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基、羥基-C2-C4-烷基、C1-C6-烷基、C2-C6-?；?、芳基、雜芳基、芳基-C1-C2-烷基、雜芳基-C1-C2-烷基、芳基-C1-C2-?；?、雜芳基-C1-C2-?；移渲腥魏畏蓟螂s芳基，單獨(dú)或作為另一基團(tuán)的部分，可以獨(dú)立地在一個(gè)或多個(gè)位置被以下基團(tuán)取代C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、C2-4-?；?、C1-4-烷基磺酰基、氰基、硝基、羥基、C2-3鏈烯基、C2-3-炔基、氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、二甲基氨基或甲基氨基；或者R5和R6與它們結(jié)合的氮原子一起形成具有4-7個(gè)環(huán)成員的飽和雜環(huán)，所述的環(huán)可以包含額外的雜原子并可以被甲基、氧或羥基取代；R7為氫或選自鹵素、甲基、甲氧基和乙氧基的取代基；和n＝1-3。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為氫或甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R1為氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3之任一項(xiàng)的化合物，其中R2為氫或甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4之任一項(xiàng)的化合物，其中R3和R4獨(dú)立地為氫、鹵素或甲基；或者其中R3和R4與它們結(jié)合的環(huán)碳一起形成環(huán)，該環(huán)為用于得到喹喔啉的苯或用于得到噻吩并[3，4-b]吡嗪的噻吩，且當(dāng)該環(huán)被取代時(shí)，它們是單或雙取代的。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R3和R4均為氫。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6之任一項(xiàng)的化合物，其中R7為氫。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中R7為氫，而基團(tuán)-CH2N(R5)(R6)結(jié)合至苯環(huán)的相對(duì)于亞烷基二氧側(cè)鏈的間位。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8之任一項(xiàng)的化合物，其中R5和R6與它們結(jié)合的氮原子一起形成選自以下的環(huán)氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌嗪、高哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉和哌啶。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9之任一項(xiàng)的化合物，其中n＝1。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自2-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-(4-嗎啉基甲基)苯氧基]乙氧基}吡嗪；2-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-(1-吡咯烷基甲基)苯氧基]乙氧基}吡嗪；2-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)苯氧基]乙氧基}吡嗪；2-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-((2-甲氧基乙基)氨基}甲基)苯氧基]乙氧基}吡嗪；和2-(1-哌嗪基)-3-{2-[3-{(異丙基氨基)甲基}苯氧基]乙氧基}吡嗪和它們的藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。
12.包含作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1-11之任一項(xiàng)的化合物和藥理學(xué)與藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
13.一種用于預(yù)防或治療人或動(dòng)物的與五羥色胺有關(guān)的疾病的方法，所述方法包括給需要的受試者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-11之任一項(xiàng)的化合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中該疾病為與5-HT2C受體有關(guān)的疾病。
15.根據(jù)權(quán)利要求13或14的方法，其中該疾病選自進(jìn)食失調(diào)、記憶疾病、精神分裂癥、情緒病癥、焦慮癥、疼痛、物質(zhì)濫用、性功能障礙、癲癇癥和泌尿疾病。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中該進(jìn)食失調(diào)為肥胖。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-11之任一項(xiàng)的化合物在制備預(yù)防或治療與五羥色胺有關(guān)的疾病的藥物中的用途。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的用途，其中該疾病為與5-HT2C受體有關(guān)的疾病。
19.根據(jù)權(quán)利要求17或18的用途，其中該疾病選自進(jìn)食失調(diào)、記憶疾病、精神分裂癥、情緒病癥、焦慮癥、疼痛、物質(zhì)濫用、性功能障礙、癲癇癥和泌尿疾病。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的用途，其中該進(jìn)食失調(diào)為肥胖。
21.一種用于調(diào)節(jié)人類或動(dòng)物的5-HT2C受體功能的方法，所述方法包括給需要的受試者施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-11之任一項(xiàng)的化合物。
22.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的方法，所述方法包括將式(II)的化合物轉(zhuǎn)化為權(quán)利要求1的化合物 其中R3和R4彼此獨(dú)立地為氫、甲基、C1-4-烷基、芳基、雜芳基，其中芳基和雜芳基殘基可以依次在一個(gè)或多個(gè)位置彼此獨(dú)立地被以下基團(tuán)取代鹵素、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺?；?、甲磺酰氨基、乙?；?、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或乙酰氨基；或者R3和R4與它們結(jié)合的碳原子一起形成5或6元芳環(huán)或雜芳環(huán)，所述基團(tuán)可以在一個(gè)或多個(gè)位置被以下基團(tuán)取代鹵素、甲基、甲氧基、甲硫基、甲基磺酰基、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲硫基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或乙酰氨基；和每一個(gè)Hal1和Hal2獨(dú)立地為鹵素。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，所述方法包括將式(II)的化合物與式(III) 接觸以形成第一中間產(chǎn)物(IV)，其中R1氫或C1-4烷基、C3-4-鏈烯基、C1-4-?；1-4-烷氧基羰基、2-羥基乙基、2-氰基乙基或四氫吡喃-2-基或氮保護(hù)基；和R2為氫、C1-4烷基、羥基甲基、C1-4烷氧基甲基或氟甲基；將第一中間產(chǎn)物與式(V)的化合物 接觸以形成第二中間產(chǎn)物(VI)；其中n為1-3；將第二中間產(chǎn)物與式(VII)的化合物 接觸以形成第三中間產(chǎn)物(VIII)，其中R7為氫或選自鹵素、甲基、甲氧基和乙氧基的取代基；將第三中間產(chǎn)物與式(IX)的化合物 接觸以形成權(quán)利要求1的化合物，其中R5和R6彼此獨(dú)立地為氫、C1-C4-烷氧基-C2-C4-烷基、羥基-C2-C4-烷基、C1-C6-烷基、C2-C6-?；⒎蓟?、雜芳基、芳基-C1-C2-烷基、雜芳基-C1-C2-烷基、芳基-C1-C2-?；螂s芳基-C1-C2-?；?，且其中任何芳基或雜芳基，單獨(dú)或作為另一基團(tuán)的部分，可以獨(dú)立地在一個(gè)或多個(gè)位置被以下基團(tuán)取代C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-烷硫基、C2-4?；1-4-烷基磺酰基、氰基、硝基、羥基、C2-3-鏈烯基、C2-3-炔基、氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、鹵素、二甲基氨基或甲基氨基；或者R5和R6與它們結(jié)合的氮原子一起形成具有4-7個(gè)環(huán)成員的飽和雜環(huán)，該環(huán)可以含有一個(gè)額外的雜原子并可以被甲基、氧或羥基取代。
24.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中R1為氫或甲基。
25.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中R2為氫或甲基。
26.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中R3和R4均為氫。
27.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中R5和R6與它們結(jié)合的氮原子一起形成選自以下的環(huán)氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌嗪、高哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉或哌啶。
28.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中該轉(zhuǎn)化包括與式(III)的化合物反應(yīng) 其中R1為氫或C1-4烷基、C3-4-鏈烯基、C1-4?；1-4-烷氧基羰基、2-羥基乙基、2-氰基乙基或四氫吡喃-2-基或氮保護(hù)基；和R2為氫、C1-4-烷基、羥基甲基、C1-4-烷氧基甲基或氟甲基。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R
文檔編號(hào)A61P25/28GK1520404SQ01819241
公開日2004年8月11日 申請(qǐng)日期2001年11月20日 優(yōu)先權(quán)日2000年11月20日
發(fā)明者B·M·尼爾森, M·斯科比, B M 尼爾森, 票 申請(qǐng)人:比奧維特羅姆股份公司