專利名稱：雌激素依賴性疾病的聯合治療的制作方法
技術領域：
本發明涉及易感哺乳動物的雌激素依賴性癌癥的聯合治療，其中所述哺乳動物包括人類，所述聯合治療包括分別抑制睪丸或卵巢的激素產生和給所述哺乳動物使用至少一種芳香化酶抑制劑的步驟。
背景技術：
各研究人員已進行了激素依賴性乳腺癌和子宮內膜癌方面的研究。一種已知的絕經前婦女的內分泌治療方式是卵巢切除術，最常見的是通過手術或輻射來進行的，這兩種方法得到的是不可逆的閹割。利用黃體生成素釋放激素激動劑(“LHRH激動劑”)得到了一種可逆的卵巢切除術治療方式，它是通過抑制腦垂體腺的促黃體生成素(“LH”)分泌，可將血清雌激素降低至閹割的水平上(Nicholson等人，Brit.J.Cancer39，268-273，1979)。
一些研究表明用LHRH激動劑對絕經前乳腺癌患者進行治療所誘發的反應與用其它形式的閹割治療所獲得的反應相當(Klijn等人，J.Steroid Biochem.20，1381，1984；Manni等人，Endocr.Rev.789-94；1986)。
專利號為4,775,660的美國專利涉及女性乳腺癌的聯合治療，其中所述聯合治療包括在通過化學或手術方法阻斷其卵巢的激素產生后，給該患者使用抗雄激素物質和抗雌激素物質。
專利號為4,775,661的美國專利涉及女性乳腺癌的聯合治療，其中所述聯合治療包括在通過化學或手術方法阻斷其卵巢的激素產生后，給該女性使用一種抗雄激素物質和選擇性使用一種性類固醇生物合成抑制劑。
專利號為4,760,053的美國專利描述了對所選擇的性類固醇依賴性癌癥的治療，該治療聯合使用一種LHRH激動劑和/或一種抗雄激素物質和/或一種抗雌激素物質和/或至少一種性類固醇生物合成抑制劑。
專利號為4,472,382的美國專利公開了可以用各種LH-RH激動劑來治療前列腺癌、良性的前列腺肥大和激素依賴性的乳房腫瘤，并且還公開了可以用各種LHRH激動劑和抗雄激素物質來治療前列腺癌和良性肥大。
專利號為5,550,107的美國專利涉及用聯合治療對女性乳腺癌和子宮內膜癌的治療，其中所述的聯合治療包括在阻斷其卵巢的激素產生后，給該患者使用一種抗雌激素藥物、至少一種選自如雄激素和孕激素的化合物、至少一種性類固醇生物合成抑制劑和一種催乳素分泌抑制劑。
C.W.Taylor的“戈舍瑞林(goserelin)用于治療卵巢切除后激素受體陽性的絕經期前乳腺癌患者的多中心臨床試驗”(J.Clin.Onc.1998(16)994-999)，H.A.Harvey等人的“LH-RH類似物用于治療人類乳腺癌”，LHRH及其類似物—一種新型的避孕藥和治療制劑(B.H.Vickery和J.J.Nestor，J.，和E.S.E.Hafez，eds)Lancaster，MTPPress，(1984)以及J.G.M.Klijn等人的“黃體生成素釋放激素類似物(布舍瑞林，Buserelin)用于絕經期前患有轉移性乳腺癌的治療”Lancet1，1213-1216(1982)中都報道了用三種LHRH激動劑—戈舍瑞林(goserelin)、布舍瑞林(Buserelin)和醋酸亮丙瑞林(leuprolide)對絕經期前患有乳腺癌的婦女進行治療后出現的一些臨床改善。
Stein R.C.等人在British Journal of Cancer62，679-683(1990)中描述了4-羥雄甾烯二酮(福美斯坦formestane)單獨地和與戈舍瑞林(goserelin)合用時對絕經期前患有乳腺癌的婦女的臨床作用和對其內分泌的影響。Celio L.等人在European Journal of CancerS155，691(1997年9月17日)和Anticancer Research19，2261-268(1999)中描述了曲普瑞林(triptorelin)和4-羥雄甾烯二酮在治療絕經期前的乳腺癌婦女患者中的研究。Dowsett M.等人在Breast Cancer Researchand Treatment56，2435(1999)中描述了用伏羅唑(vorozole)和戈舍瑞林(goserelin)對絕經期前乳腺癌的女性患者所進行的聯合治療。
Tsuchiya N.等人在International Journal of ClinicalOncology(200)5183-187中描述了法唑(fadrazole)和醋酸亮丙瑞林(leuprorelin acetate)對人乳腺癌細胞系中細胞增殖的作用。
本發明的目在于提供一種治療哺乳動物雌激素依賴性癌癥，特別是性類固醇依賴性癌癥的方法，所述方法沒有手術的侵入。
發明內容
詳述本發明提供了一種性類固醇依賴性癌癥的治療方法，該方法適用于需要進行該類治療的哺乳動物，其中所述哺乳動物包括人類，該方法包括以能達到有益治療效果的用藥量和接近的時間給所述哺乳動物同時、分別或順序地使用一種芳香化酶抑制劑和一種LHRH激動劑或拮抗劑，并且其中，當該癌癥是乳腺癌時，并且a)該LHRH激動劑是曲普瑞林(triptorelin)時，該芳香化酶抑制劑不是福美司坦(formestane)，b)該激動劑是戈舍瑞林(goserelin)時，該芳香化酶抑制劑不是伏羅唑(vorozole)或福美司坦(formestane)，或c)該LHRH激動劑是亮丙瑞林(leuprorelin)時，該芳香化酶抑制劑不是法唑(fadrazole)。
這種人優選為絕經期前的婦女。
本發明還提供了芳香化酶抑制劑在制備治療包括人在內的哺乳動物的性類固醇依賴性癌癥的藥物中的應用，其中所述哺乳動物正在同時、分別或順序地接受一種LHRH激動劑或拮抗劑的治療，并且其中，當該癌癥是乳腺癌時，并且a)該LHRH激動劑是曲普瑞林(triptorelin)時，該芳香化酶抑制劑不是福美司坦(formestane)，b)該激動劑是戈舍瑞林(goserelin)時，該芳香化酶抑制劑不是伏羅唑(vorozole)或福美司坦(formestane)，或c)該LHRH激動劑是亮丙瑞林(leuprorelin)時，該芳香酶抑制劑不是法唑(fadrazole)。
本發明還提供了一種包含一種芳香化酶抑制劑和一種LHRH激動劑或拮抗劑為聯合制劑的產品，該聯合制劑在治療性類固醇依賴性癌癥時，可以同時、分別或順序的使用，并且其中，當該癌癥是乳腺癌時，并且a)該LHRH激動劑是曲普瑞林(triptorelin)時，該芳香化酶抑制劑不是福美司坦(formestane)，b)該激動劑是戈舍瑞林(goserelin)時，該芳香化酶抑制劑不是伏羅唑(vorozole)或福美司坦(formestane)，或c)該LHRH激動劑是亮丙瑞林(leuprorelin)時，該芳香酶抑制劑不是法唑(fadrazole)。
可以用本發明所提供的聯合治療法進行治療的雌激素依賴性癌癥是現有技術中被稱為“性類固醇依賴性癌癥”的癌癥。該類癌癥的實例有睪丸癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌、子宮癌、體腔上皮癌、生殖細胞卵巢癌、輸卵管卵巢癌、乳腺癌和肺癌。
在本發明的一個實施方案中，該類癌癥是前列腺癌、卵巢癌和乳腺癌，特別是絕經期前婦女的乳腺癌。
本發明的芳香化酶抑制劑的實例有依西美坦(exemestane)、福美司坦(formestane)、法唑(fadrozole)、來曲唑(letrozole)、伏羅唑(zorozole)和anastrozole，優選的是依西美坦(exemestane)、anastrozole和來曲唑(letrozole)，特別優選的是依西美坦(exemestane)。
“芳香化酶抑制劑”指的是包括單一的芳香化酶抑制劑或兩種或多種，優選兩種，如上定義的芳香化酶抑制劑的混合物。優選為單一的芳香化酶抑制劑，或該混合物中的組分之一是依西美坦(exemestane)。
本發明的LHRH激動劑的實例是，諸如亮丙瑞林(leuprorelin)、地洛瑞林(deslorelin)、曲普瑞林(triptorelin)、布舍瑞林(buserelin)、那法瑞林(nafarelin)、戈舍瑞林(goserelin)、avorelin、組氨瑞林(histerelin)、化合物PTL 03001(5-氧代-L-丙基-L-組氨酰基-L-色氨酰基-L-絲氨酰基-L-酪氨酰基-D-色氨酰基-L-亮氨酰基-L-精氨酰基-N-乙基-L-脯氨酰胺(Peptech)、化合物AN207(6-[N6-[5-[2-[1，2，3，4，6，11-六氫-2，5，12-三羥基-7-甲氧基-6，11-二氧代-4-[[2，3，6-三脫氧-3-(2，3-二氫-1H-吡咯-1-基)α-L-來蘇糖-己糖吡喃糖基]氧]-2-并四苯基]-1，5-二氧代戊基]-D-賴氨酸]-，(2S-順式)-](ASTA Medica Inc.)、化合物AN 238L-蘇氨酰胺，N-[5-[2-[(2S，4S)-1，2，3，4，6，11-六氫-2，5，12-三羥基-7-甲氧基-6，11-二氧代-4-[[2，3，6-三脫氧-3-(2，3-二氫-1H-吡咯-1-基)α-L-來蘇糖-己糖吡喃糖基]氧]-2-并四苯基]-2-氧代乙氧基]-1，5-二氧代戊基]-D-苯丙氨酰基-L-半胱氨酰基-L-酪氨酰基-D-色氨酰基-L-賴氨酰基-L-纈氨酰基-L-半胱氨酰基-，環(27)-二硫化物(ASTA Medica Inc.)和化合物SPD 424(LHRH-水凝膠植入物)(Shire Pharmaceuticals Group)，或它們可藥用的鹽。
在本發明的一個實施方案中，LHRH激動劑是曲普瑞林(triptorelin)和戈舍瑞林(goserelin)，或它們可藥用的鹽，特別是曲普瑞林(triptorelin)或其可藥用的鹽。
本發明LHRH拮抗劑的實例是，諸如西曲瑞利克斯(cetrorelix)、abarelix、雷莫瑞克(ramorelix)、teverelix、加尼瑞克(ganirelix)、化合物A 75998(乙酰基-D-(2-萘基)丙氨酰基-D-(4-氯苯基)丙氨酰基-D-(3-吡啶基)丙氨酰基-絲氨酰基-(N-甲基)酪氨酰基-N6-(煙酰基)-D-賴氨酰基-亮氨酰基-N6-(異丙基)賴氨酰基-丙基-D-丙氨酰胺)和A84861(四氫呋喃-2-(S)-基-羰基-甘氨酰基-D-(2-萘基)丙氨酰基-D-(4-氯)苯丙氨酰基-D-(3-吡啶基)-丙氨酰基-L-(N-甲基)酪氨酰基-D-[N6-(3-吡啶基羰基)]賴氨酰基-L-亮氨酰基-L-(N6-異丙基)賴氨酰基-L-丙基-D-丙氨酰胺)(Abbot Labs.)、GnRH免疫原(Aphton Co.)、化合物T 98475(異丙基3-(N-芐基-N-甲氨基甲基)-7-(2，6-二氟芐基)-4，7-二氫-2-(4-異丁酰氨基苯基)-4-氧代噻吩并[2，3-b吡啶-5-羧化物鹽酸鹽)(Takeda)和化合物MI1544(乙酰基-D-色氨酰基-D-環丙基-丙氨酰基-D-色氨酰基-L-絲氨酰基-L酪氨酰基-D-賴氨酰基-L-亮氨酰基-L-精氨酰基-L-丙基-D-丙氨酰胺)，或它們可藥用的鹽。典型的LHRH拮抗劑是abarelix或其可藥用的鹽。
本發明的發明人還發現將有效治療量的芳香化酶抑制劑和有效治療量的LHRH激動劑或拮抗劑進行聯合給藥，對上述性類固醇依賴性疾病進行治療，可以產生優于僅僅給予有效治療量的單獨的LHRH激動劑或拮抗劑所取得的治療效果。
更重要的是，他們發現毒性作用并不伴隨著這種新獲得的治療效果而產生，毒性作用而是由單獨使用有效治療量的芳香化酶抑制劑或者LHRH激動劑或拮抗劑所造成的。
正如這里所用，“治療”的涵義尤其是指“控制腫瘤的生長”，即減緩、中斷、阻止、停止或逆轉腫瘤的形成，而并不一定要表現出腫瘤的完全消失。
因此，除減緩、中斷、阻止、停止或逆轉腫瘤的形成之外，“有益的治療效果”還指患有癌癥的個體的估計壽命將會增加、該疾病的一種或多種癥狀被減少和/或生命的質量被提高。
給藥方法在對患者實施本發明的治療方法時，該芳香化酶抑制劑和LHRH激動劑或拮抗劑可以以使得可被生物利用的化合物達到有效治療量的任何形式或方式進行給藥，包括口服和非腸道途徑的給藥。
這里所用的“被給藥”或“給藥”指的是在醫學上可接受的將藥物給予患者的任何可接受的方式，包括非腸道給藥和口服給藥。
“非腸道”指的是靜脈內給藥、皮下給藥、真皮內給藥或肌內給藥。
口服給藥包括將該聯合制劑組分中的一種或全部以適宜口服的形式進行給藥，其中所述適宜口服的形式有，諸如片劑、膠囊、混懸液、溶液、乳液、粉劑、糖漿等等。
本發明實際優選的方法和聯合制劑的給藥次序可根據所用芳香化酶抑制劑的特定藥物制劑、所用LHRH激動劑或拮抗劑的特定藥物制劑、所被治療的特定的性類固醇依賴性癌癥以及被治療的特定患者及其它因素而進行變化。
“接近的時間”指的是在本發明主題的聯合治療方法中，該芳香化酶抑制劑可以與LHRH激動劑或拮抗劑同時進行給藥或以任何一種次序順序地進行給藥。總之，所用的給藥方法能夠同時提供抑制哺乳動物的睪丸或卵巢的激素產生的作用和抑制芳香化酶的作用，從而達到有益的治療效果。
劑量聯合制劑給藥的劑量范圍可以根據患者的年齡及其所患疾病的情況和程度而進行變化，并且可以由本領域技術人員來決定。
因此，劑量方案必須適應患者的情況、反應和相關聯的治療的具體條件，這也是所有治療中的慣用做法，而且所制定的劑量方案能夠根據情況的變化和/或根據其它的臨床情況來進行調整。
芳香化酶抑制劑抑制腫瘤的有效劑量的范圍是每次劑量為約0.5至約500mg，每天用藥1-2次。
例如，法唑(fadrozole)可以以約0.5至約10mg，特別是以約1至約2mg的劑量口服給藥。例如，來曲唑(letrozole)可以以約0.5至約10mg，特別是約1至約2.5mg的劑量口服給藥。例如，福美司坦(formestane)可以以約250mg至約500mg，特別是約250至約300mg的劑量進行非腸道給藥。例如，Anastrozole可以以約0.5至約10mg，特別是以約1至約2mg的劑量口服給藥。例如依西美坦(exemestane)可以每天以約5mg至約600mg，特別是約10至約50，更特別地是以約10至約25mg的劑量口服給藥，或者以每次注射約50至約500mg的劑量進行非腸道給藥。
LHRH激動劑或拮抗劑的有效用量是用該類化合物進行治療時的常用劑量。戈舍瑞林(goserelin)可以采用的給藥方式是將緩慢釋放戈舍瑞林(goserelin)的醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)進行皮下給藥，劑量為約3至約12mg。例如曲普瑞林(triptorelin)可采用的給藥方式是以雙羥萘酸曲普瑞林(triptorelin pamaote)的儲庫制劑形式通過肌內給藥，劑量為約3至約20mg，用該方法進行給藥時，每次給藥有約1、2、3或4個月的間隔。特別地，雙羥萘酸曲普瑞林(triptorelin pamaote)可以如US 5,225,205和US 5,776,885中所描述的，以微粒的形式進行肌內給藥，更特別地以3.75mg的1個月儲庫制劑進行肌內給藥。例如，abarelix可以以每兩個星期或每個月緩慢釋放abarelix 10至200mg的劑量單獨肌內給藥。
本發明提供了一種需要進行該類治療的絕經期前婦女的類固醇依賴性癌癥的治療方法，其中所述性類固醇依賴性癌癥選自卵巢癌和乳腺癌，該方法包括以能達到有益治療效果的用藥量和接近的時間，實質上地同時給所述婦女使用依西美坦(exemestane)和曲普瑞林(triptorelin)或它們可藥用的鹽。
“實質上地同時”指的是依西美坦(exemestane)和曲普瑞林(triptorelin)所采用的給藥方式能夠同時提供抑制患者卵巢的激素產生作用和抑制芳香化酶的作用，從而達到有益治療效果。
作為本發明的另一個實施方案，本發明還提供了依西美坦(exemestane)在制備治療絕經期前婦女的性類固醇依賴性癌癥的藥物中的應用，其中所述性類固醇依賴性癌癥選自卵巢癌和乳腺癌，其中所述婦女正在接受實質上地同時給予曲普瑞林(triptorelin)或其可藥用的鹽的治療。在本發明的一個實施方案中被治療的是乳腺癌。
在本發明的一個實施方案中，依西美坦(exemestane)和曲普瑞林(triptorelin)特別是雙羥萘酸鹽的形式，正如所描述的，以實質上地同時方式進行給藥，從而達到有益的治療效果。
特別地，雙羥萘酸曲普瑞林(triptorelin pamoate)可以以緩釋制劑的形式被給藥，以這種形式給藥時，每次給藥有約1至4個月的間隔，例如以如US 5,225,205和US 5,776,885中所描述的3.75mg的1月儲庫制劑的形式進行給藥。依西美坦(exemestane)可以以每次注射約50至約500mg的劑量進行非腸道給藥，或以每天約10至約25mg的劑量口服給藥。
如上所述，本發明還提供了包含用于上述所選擇的性類固醇依賴性癌癥的聯合治療的藥物組合物的試劑盒或單獨包裝。該試劑盒或單獨包裝還包含使用本發明的藥物組合物的使用說明。
作為一個實施例，本發明的試劑盒可供給依西美坦(exemestane)口服劑25mg或50-500mg的非腸道組合物和曲普瑞林(triptorelin)1個月的儲庫制劑3.75mg。
可以如US 5,225,205和US 5,776,885所述的方法制備用于肌內給藥的包含雙羥萘酸曲普瑞林(triptorelin pamoate)的藥物組合物的儲庫制劑。
再例如，可以根據US 4,808.616來制備包含依西美坦(exemestane)的藥物組合物。
在本公開物中所列舉的所有參考文獻在這里都被引入作為參考。
權利要求
1.一種性類固醇依賴性癌癥的治療方法，該方法適用于需要進行該類治療的哺乳動物，該方法包括以能達到有益治療效果的用藥量給所述哺乳動物同時、分別或順序地使用一種芳香化酶抑制劑和一種LHRH激動劑或拮抗劑，并且其中，當該癌癥是乳腺癌時，并且a)該LHRH激動劑是曲普瑞林時，該芳香化酶抑制劑不是福美司坦，b)該激動劑是戈舍瑞林時，該芳香化酶抑制劑不是伏羅唑或福美司坦，或c)該LHRH激動劑是亮丙瑞林時，該芳香酶抑制劑不是法唑。
2.如權利要求1所述的方法，其中性類固醇依賴性癌癥選自睪丸癌，前列腺癌，卵巢癌，胰腺癌，子宮癌，體腔上皮癌，生殖細胞卵巢癌，輸卵管卵巢癌，乳腺癌和肺癌。
3.如權利要求1所述的方法，其中雌激素依賴性癌癥是絕經期前婦女的乳腺癌。
4.如權利要求1所述的方法，其中所述的哺乳動物是人。
5.如權利要求1所述的方法，其中芳香化酶抑制劑選自依西美坦、福美斯坦、法唑、來曲唑、伏羅唑、anastrozole以及其中兩種或多種的混合物。
6.如權利要求1所述的方法，其中芳香化酶抑制劑是依西美坦。
7.如權利要求5所述的方法，其中，當口服給藥時，芳香化酶抑制劑的用量為依西美坦約5至約600mg，法唑約0.5至約10mg、來曲唑約0.5至約10mg，anastrozole約0.5至約10mg。
8.如權利要求5所述的方法，其中當非腸道給藥時，芳香化酶抑制劑的用量為依西美坦約5至約500mg和福美司坦約250至約500mg。
9.如權利要求1所述的方法，其中，LHRH激動劑選自亮丙瑞林、地洛瑞林、曲普瑞林、布舍瑞林、那法瑞林、戈舍瑞林、avorelin、組氨瑞林、化合物PTL 03001(5-氧代-L-丙基-L-組氨酰基-L-色氨酰基-L-絲氨酰基-L-酪氨酰基-D-色氨酰基-L-亮氨酰基-L-精氨酰基-N-乙基-L-脯氨酰胺、化合物AN 207(6-[N6-[5-[2-[1，2，3，4，6，11-六氫-2，5，12-三羥基-7-甲氧基-6，11-二氧代-4-[[2，3，6-三脫氧-3-(2，3-二氫-1H-吡咯-1-基)α-L-來蘇糖-己糖吡喃糖基]氧]-2-并四苯基]-1，5-二氧代戊基]-D-賴氨酸]-，(2S-順式)-]、化合物AN 238 L-蘇氨酰胺，N-[5-[2-[(2S，4S)-1，2，3，4，6，11-六氫-2，5，12-三羥基-7-甲氧基-6，11-二氧代-4-[[2，3，6-三脫氧-3-(2，3-二氫-1H-吡咯-1-基)α-L-來蘇糖-己糖吡喃糖基]氧]-2-并四苯基]-2-氧代乙氧基]-1，5-二氧代戊基]-D-苯丙氨酰基-L-半胱氨酰基-L-酪氨酰基-D-色氨酰基-L-賴氨酰基-L-纈氨酰基-L-半胱氨酰基-，環(27)-二硫化物和化合物SPD 424(LHRH-水凝膠植入物)以及它們可藥用的鹽。
10.如權利要求1所述的方法，其中LHRH激動劑選自曲普瑞林、戈舍瑞林及它們可藥用的鹽。
11.如權利要求1所述的方法，其中，LHRH激動劑是曲普瑞林或其可藥用的鹽。
12.如權利要求1所述的方法，其中，LHRH激動劑是雙羥萘酸曲普瑞林。
13.如權利要求1所述的方法，其中，LHRH激動劑雙羥萘酸曲普瑞林是儲庫制劑的形式，劑量為約3至約20mg。
14.如權利要求13所述的方法，其中，LHRH激動劑雙羥萘酸曲普瑞林是3.75mg的1個月的儲庫制劑。
15.如權利要求1所述的方法，其中，LHRH拮抗劑選自西曲瑞利克斯、abarelix、雷莫瑞克、teverelix、加尼瑞克、化合物A 75998(乙酰基-D-(2-萘基)丙氨酰基-D-(4-氯苯基)丙氨酰基-D-(3-吡啶基)丙氨酰基-絲氨酰基-(N-甲基)酪氨酰基-N6-(煙酰基)-D-賴氨酰基-亮氨酰基-N6-(異丙基)賴氨酰基-丙基-D-丙氨酰胺)和化合物A 84861(四氫呋喃-2-(S)-基-羰基-甘氨酰基-D-(2-萘基)丙氨酰基-D-(4-氯)苯丙氨酰基-D-(3-吡啶基)-丙氨酰基-L-(N-甲基)酪氨酰基-D-[N6-(3-吡啶基羰基)]賴氨酰基-L-亮氨酰基-L-(N6-異丙基)賴氨酰基-L-丙基-D-丙氨酰胺)、GnRH免疫原、化合物T 98475(異丙基3-(N-芐基-N-甲氨基甲基)-7-(2，6-二氟芐基)-4，7-二氫-2-(4-異丁酰氨基苯基)-4-氧代噻吩并[2，3-b吡啶-5-羧化物鹽酸鹽]和化合物MI 1544(乙酰基-D-色氨酰基-D-環丙基-丙氨酰基-D-色氨酰基-L-絲氨酰基-L酪氨酰基-D-賴氨酰基-L-亮氨酰基-L-精氨酰基-L-丙基-D-丙氨酰胺)，及它們可藥用的鹽。
16.一種性類固醇依賴性癌癥的治療方法，該方法適用于需要進行該類治療的絕經期前婦女，其中所述性類固醇依賴性癌癥選自卵巢癌和乳腺癌，該方法包括以能達到有益治療效果的用藥量給所述婦女使用依西美坦和曲普瑞林或它們可藥用的鹽。
17.如權利要求16所述的方法，其中，該方法能夠同時提供抑制女性患者卵巢的激素產生作用和芳香化酶的抑制/滅活作用，從而達到有益的治療效果。
18.如權利要求16所述的方法，其中，雌激素依賴性癌癥是乳腺癌。
19.如權利要求16所述的方法，其中，曲普瑞林是曲普瑞林雙羥萘酸鹽的形式。
20.如權利要求16所述的方法，其中，雙羥萘酸曲普瑞林是一種儲庫制劑形式。
21.如權利要求16所述的方法，其中，雙羥萘酸曲普瑞林是3.75mg的1個月的儲庫制劑形式。
22.如權利要求16所述的方法，其中，依西美坦口服給藥量為約5至600mg/天。
23.如權利要求16所述的方法，其中，依西美坦口服給藥量為約10至500mg/天。
24.如權利要求16所述的方法，其中，依西美坦口服給藥量為約25mg/天。
25.如權利要求16所述的方法，其中，依西美坦非腸道給藥量為約50至500mg/天。
26.芳香化酶抑制劑在制備治療哺乳動物性類固醇依賴性癌癥的藥物中的應用，其中所述哺乳動物正在接受同時、分別或順序地給予LHRH激動劑或拮抗劑的治療，并且其中，當該癌癥是乳腺癌時，并且a)該LHRH激動劑是曲普瑞林時，該芳香化酶抑制劑不是福美司坦，b)該激動劑是戈舍瑞林時，該芳香化酶抑制劑不是伏羅唑或福美司坦，或c)該LHRH激動劑是亮丙瑞林時，該芳香酶抑制劑不是法唑。
27.如權利要求26所述的應用，其中，所述哺乳動物是人。
28.如權利要求26所述的應用，其中，芳香化酶抑制劑是依西美坦，LHRH激動劑是曲普瑞林，性類固醇依賴性癌癥是卵巢癌和乳腺癌。
29.包含一種芳香化酶抑制劑和一種LHRH激動劑或拮抗劑為聯合制劑的產品，該聯合制劑在治療性類固醇依賴性癌癥時，可以同時、分別或順序的使用，并且其中，當該癌癥是乳腺癌時，并且a)該LHRH激動劑是曲普瑞林時，該芳香化酶抑制劑不是福美司坦，b)該激動劑是戈舍瑞林時，該芳香化酶抑制劑不是伏羅唑或福美司坦，或c)該LHRH激動劑是亮丙瑞林時，該芳香化酶抑制劑不是法唑。
全文摘要
本發明涉及易感哺乳動物的雌激素依賴性癌癥的聯合治療，其中所述哺乳動物包括人類，所述聯合治療包括分別抑制睪丸或卵巢的激素產生和給所述哺乳動物使用至少一種芳香化酶抑制劑的步驟。
文檔編號A61K38/04GK1498112SQ01818938
公開日2004年5月19日 申請日期2001年11月6日 優先權日2000年11月16日
發明者迪內希·普蘭德爾, 迪內希 普蘭德爾 申請人:法瑪西雅厄普約翰公司